CN113214314B - 一种长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物提取分离领域，公开了一种制备长期稳定的蛋黄卵磷脂的方法，包括如下步骤：A、蛋黄粉经过脱油得到脱油蛋黄粉；B、将所述脱油蛋黄粉经过醇提得到其醇提物，醇提物完全溶解后，经过氧化铝柱层析分离，收集分离所得滤液；C所得滤液经过纳滤浓缩，活性炭脱色，过滤得脱油蛋黄粉提取物；D、将所述脱油蛋黄粉提取物完全溶解，装有硅胶层析柱中，采用烷烃‑短链醇作为洗脱剂，进行洗脱，合并洗脱液，减压浓缩干燥得到蛋黄卵磷脂粗品；E、将所述蛋黄卵磷脂粗品用丙酮精制，冷冻干燥最终得到蛋黄卵磷脂产品。
Description
技术领域
本发明涉及天然药物提取分离领域，具体涉及一种长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法。
背景技术
卵磷脂是一含磷的极性脂类物质，其广义是各种磷脂的总称，包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、溶血磷脂酰乙醇胺(LPE)、鞘磷脂(SM)等。目前卵磷脂的来源主要为大豆和蛋黄。研究结果表明，不同来源和制备工艺的差异使得卵磷脂主要成分的含量和种类存在明显差异，这也使得其在药剂学当中的应用不同。大豆卵磷脂由于含有较多的不饱和脂肪酸致使其极易氧化，限制了其在乳剂和脂质体中的应用，因此目前多采用氢化后的大豆磷脂或者合成磷脂来制备脂质体。而蛋黄来源的卵磷脂其不饱和脂肪酸比例相对较少，稳定性优于大豆卵磷脂，目前主要在口服乳、静脉乳中作为乳化剂使用。
发展至今，蛋黄卵磷脂已经成为上市脂肪乳类药品的必不可少的关键辅料，这得益于其独特的安全性以及优良的乳化性能。目前，蛋黄卵磷脂的制备工艺全部源自天然蛋黄提取，经过一系列分离，精制手段最终得到蛋黄卵磷脂产品，不论是德国，日本，韩国还是国内厂家，全部是采用类似的生产工艺。蛋黄卵磷脂由于其理化性质不稳定，需要进行抽真空并在-20℃下进行避光保存。这主要是由于蛋黄卵磷脂在提取分离过程中有一些过氧化物，醛酮类物质，游离脂肪酸，甾醇等以及一些微量成分的存在使得其在储存过程中氧化指标会不断升高，而这些物质不但会使得蛋黄卵磷脂需要极其严苛的保存条件，同时还伴随临床用药的安全性问题，因此蛋黄卵磷脂的各国药典标准也对上述指标进行了严格的控制。
蛋黄卵磷脂的氧化程度是其质量以及有效期的重要评价指标。目前已上市的蛋黄卵磷脂产品有效期通常为24个月，而德国LIPOID公司生产的蛋黄卵磷脂有效期为36个月，这主要是因为其蛋黄卵磷脂产品中添加了抗氧剂生育酚。天然来源蛋黄卵磷脂可能本身含有微量的生育酚，但是通过精制，富集，柱层析，吸附等一系列工艺后，生育酚含量进一步降低。因此，有厂家通过额外添加生育酚来提高蛋黄卵磷脂的抗氧化能力，进而得到有效期更长的蛋黄卵磷脂产品。然而，额外添加的生育酚会增加产品的注册风险和临床安全风险，最新的法规明确指明，脂质类原辅料若额外添加抗氧剂，要对添加的种类，数量进行明确说明。
经过相关检索发现，目前尚无通过工艺而非添加剂的方式来提高蛋黄卵磷脂产品的稳定性的技术报道。可见，如何不通过添加抗氧剂来实现能够长期储存的蛋黄卵磷脂生产工艺是目前国内乃至全球共有的技术难题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术所存在的橙皮素载药量低、口服代谢快等问题，提供一种长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法，包括如下步骤：
A、脱油蛋黄粉进行醇提取，过滤滤渣，合并滤液，浓缩干燥得到脱油蛋黄粉醇提物；
B、将所述脱油蛋黄粉醇提物完全溶解，经过氧化铝柱层析分离，收集分离所得滤液，得到提取物I的滤液；
C、将所述提取物I的滤液经过纳滤浓缩精制，获得纳滤精制液；
D、将所述纳滤精制液经过活性炭脱色，过滤得提取物II；
E、将所述提取物II经过硅胶柱层析分离，合并洗脱液，减压浓缩干燥得到蛋黄卵磷脂粗品；
F、将所述蛋黄卵磷脂粗品用丙酮精制，冷冻干燥最终得到所述长期稳定的蛋黄卵磷脂产品。
研究发现，蛋黄卵磷脂中含有的过氧化物，醛酮类物质，游离脂肪酸等成分，以及一些微量的元素成分会诱导产品的降解，加剧产品的氧化。而蛋黄卵磷脂的降解产物又包含过氧化物，醛酮类物质以及游离脂肪酸等。因此，这就导致其在现有的储存条件下只有24个月的有效期。同时，上述物质由于相对于磷脂而言分子量较小，难以通过可产业化的工艺实现有效去除。
基于现有蛋黄卵磷脂产品的有效期较短的问题，本发明的技术方案采用纳滤浓缩精制的技术，在溶剂减少的浓缩过程中实现一些小分子的物质被除掉的效果，可以有效的去除蛋黄卵磷脂中的氧化诱导物质，实现在不添加额外抗氧剂的情况下，大大延长产品的有效期。
本发明技术方案，不但实现了通过纳滤浓缩提高蛋黄卵磷脂稳定性的难题，同时已经用于产业化生产，通过工艺改进，目前已经能够实现相关产品的产业化连续生产，充分论证了其产业化的可行性。
优选的，步骤C中，所述纳滤浓缩精制采用的是截流量在150～1000Da的纳滤膜。
通过150～1000Da的纳滤膜除去一些小分子类的物质，主要包括游离脂肪酸，过氧化物，醛酮类物质等能够诱导蛋黄卵磷脂降解的物质，此外还可以除去一些无机酸，金属离子等，进一步保证后续产品的质量。
优选的，步骤C中，所述纳滤浓缩精制的具体操作为：将所述提取物I的滤液经过纳滤膜，使截留部分体积浓缩至所述提取物I的滤液体积的5～15％，再用体积为所述提取物I的滤液体积1～15倍量的95％乙醇进行冲洗溶解，获得所述纳滤精制液。
由于提取物I浓缩至后期其随着蛋黄卵磷脂的含量增加，体系开始变粘稠，再加95％乙醇进行冲洗溶解是为了降低纳滤液的粘度，否则后续柱层析上样会因为样品粘度太大而造成大量样品损失，对于洗脱效果也会有一定影响。通过使用1～15倍量醇进行顶料，将残留在纳滤膜元件中的提取物I尽可能冲洗完全，保证最终产品的收率。
优选的，步骤E中，所述硅胶柱层析分离的具体操作为：所述提取物II与硅胶按照质量比1：1～5填料，以烷烃-短链醇体系进行洗脱。
优选的，烷烃-短链醇体系包括：烷烃、短链醇按体积比3：1～2.9混合；所述烷烃包括氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；所述短链醇包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种及其含水量为1～15％的水溶液。
优选的，步骤B中，用95％乙醇将所述脱油蛋黄粉醇提物完全溶解，所述脱油蛋黄粉醇提物与氧化铝按照质量比1：1～5填料，径高比为1：1～1：10，以 95％乙醇进行洗脱。
用吸附除去大量的磷脂酰乙醇胺(PE)，起到蛋黄卵磷脂(PC)的作用，同时保证最终产品的PE含量符合药典标准。步骤B和步骤E通常情况下采用常温和常压下，即可获得满足药典标准的产品。
优选的，步骤D中，所述活性炭脱色的活性炭质量按照所述纳滤精制液的固含量质量0.5～3％进行添加；步骤F中，所述丙酮精制的具体操作为：将所述蛋黄卵磷脂粗品按质量体积比1g：5～15ml加入到丙酮中，循环进行1～5次精制，精制完成后除去丙酮。
优选的，步骤A中，所述醇提取所用的醇包括甲醇、乙醇中的一种或多种及其含水量为1～15％的水溶液；所述脱油蛋黄粉与醇的质量体积比为1kg： 5～15L，提取次数为2～8次，提取时间为1～8h，提取温度为15～45℃。
优选的，步骤A中，脱油蛋黄粉通过蛋黄粉脱油获得，所述脱油包括丙酮脱油法、超临界法中的一种；应用所述丙酮脱油法时，所述蛋黄粉与丙酮的质量比为1：1～10，脱油次数为1～5次，脱油温度为20～45℃，脱油后，合并丙酮不溶物，经过干燥得到所述脱油蛋黄粉；应用所述超临界法时，所述蛋黄粉置于萃取釜中，进行连续萃取，温度保持在25～45℃，CO2流速控制在50～120kg/h，萃取釜压力为10～25Mpa，分离釜1压力为5～20Mpa，分离釜2压力为5～15Mpa，持续4～10h，得到所述脱油蛋黄粉。
一种上述长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法获得的蛋黄卵磷脂产品，蛋黄卵磷脂含量大于70％且有效期达到24～36个月。
与现有技术相比较，实施本发明，具有如下有益效果：
①本发明技术方案采用纳滤浓缩精制的方法，可以有效除去蛋黄卵磷脂中游离脂肪酸，过氧化值，醛酮类物质等诱导产品降解的成分；
②本发明技术方案能够获得有效期36～48个月的蛋黄卵磷脂产品；
③本发明技术方案在大大延长有效期的情况下，并不添加其他任何抗氧剂成分，大大降低了注册风险和临床安全风险。
附图说明：
图1不同浓缩精制技术得到的蛋黄卵磷脂30天加速氧化指标；
图2纳滤浓缩精制与不同比例生育酚的抗氧效果对比。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
取蛋黄粉0.5kg，加入2.5L的丙酮进行脱油，在20℃的条件下，脱油1次，过滤，经过干燥得到脱油蛋黄粉359g。再使用1.74L95％乙醇(约脱油蛋黄粉质量5倍量体积kg：L)进行醇提，提取温度为15℃，提取时间为1h，过滤滤渣，反复提取2次，合并滤液，减压浓缩干燥，得到脱油蛋黄粉醇提物230.2g。填装1150g的氧化铝(脱油蛋黄粉醇提物质量5倍量)进行柱层析，以95％乙醇作为洗脱剂，收集提取物I的滤液3.3L。将提取物I的滤液通过截留量为150Da的纳滤膜，待浓缩液体积为提取物I滤液体积的5％时，用等量的新鲜95％乙醇进行冲洗，合并得提取物I浓缩液。取100mL测定提取物I浓缩液进行固含量测定，加入固含量0.5％的活性碳进行吸附脱色，过滤得111.3g脱油蛋黄粉提取物II。加入111g硅胶(约脱油蛋黄粉提取物II质量1倍量)进行硅胶柱层析，采用氯仿-甲醇(3：1)进行洗脱，其中甲醇为99％的甲醇水溶液，收集洗脱液，进行干燥浓缩得到蛋黄卵磷脂粗品57.44g。将蛋黄卵磷脂粗品加入到287ml的丙酮(约蛋黄卵磷脂粗品质量5倍量体积g：ml)中进行1次精制，精制完成后常温浓缩除去丙酮，加入适量乙醇溶解进行冷冻干燥得到蛋黄卵磷脂产品。
将实施例1制备的蛋黄卵磷脂产品进行甲氧基苯胺值和过氧化值的氧化值指标进行测定，测定结果显示甲氧基苯胺值和过氧化值均为未检出。
实施例2
取蛋黄粉1kg，加入1L的丙酮进行脱油，在30℃的条件下，脱油2次，过滤，经过干燥得到脱油蛋黄粉729g。再使用7.29L 95％乙醇(约脱油蛋黄粉质量 10倍量体积kg：L)进行醇提，提取温度为20℃，提取时间为2h，过滤滤渣，反复提取5次，合并滤液，减压浓缩干燥，得到脱油蛋黄粉醇提物473.8g。加入1420g的氧化铝(脱油蛋黄粉醇提物质量3倍量)进行柱层析，以95％乙醇作为洗脱剂，收集提取物I的滤液4.5L。将提取物I的滤液通过截留量为500Da的纳滤膜，待浓缩液体积为提取物I滤液体积的10％时，用5倍量新鲜95％乙醇进行冲洗，合并得提取物I浓缩液。取100mL测定提取物I浓缩液进行固含量测定，加入固含量1.5％的活性碳进行吸附脱色，过滤得218.7g脱油蛋黄粉提取物II。加入436g硅胶(约脱油蛋黄粉提取物II质量2倍量)进行硅胶柱层析，采用二氯甲烷-乙醇(3：1.5)进行洗脱，其中乙醇为95％乙醇，收集洗脱液，进行干燥浓缩得到蛋黄卵磷脂粗品127.5g。将蛋黄卵磷脂粗品加入到1275ml的丙酮(约蛋黄卵磷脂粗品质量10倍量体积g：ml)中，循环进行3次精制，精制完成后常温浓缩除去丙酮，加入适量乙醇溶解进行冷冻干燥得到蛋黄卵磷脂产品。
将实施例2制备的蛋黄卵磷脂产品进行甲氧基苯胺值和过氧化值的氧化值指标进行测定，测定结果显示甲氧基苯胺值为0.04，过氧化值为未检出。
实施例3
取蛋黄粉5kg，加入50L的丙酮进行脱油，在45℃的条件下，脱油5次，过滤，经过干燥得到脱油蛋黄粉3.43kg。再使用51.45L 95％乙醇(约脱油蛋黄粉质量15倍量体积kg：L)进行醇提，提取温度为30℃，提取时间为5h，过滤滤渣，反复提取8次，合并滤液，减压浓缩干燥，得到脱油蛋黄粉醇提物2.24kg。加入2.24kg的氧化铝(脱油蛋黄粉醇提物质量1倍量)进行柱层析，以95％乙醇作为洗脱剂，收集提取物I的滤液8L。将提取物I的滤液通过截留量为750Da 的纳滤膜，待浓缩液体积为提取物I滤液体积的15％时，用10倍量的新鲜95％乙醇进行冲洗，合并得提取物I浓缩液。取100mL测定提取物I浓缩液进行固含量测定，加入固含量2.0％的活性碳进行吸附脱色，过滤得1.1kg脱油蛋黄粉提取物II。加入5.5kg硅胶(约脱油蛋黄粉提取物II质量5倍量)进行硅胶析，采用氯仿-乙醇(3：2)进行洗脱，其中乙醇为90％乙醇溶液，收集洗脱液，进行干燥浓缩得到蛋黄卵磷脂粗品180.4g。将蛋黄卵磷脂粗品加入到2.7L的丙酮(约蛋黄卵磷脂粗品质量15倍量体积g：ml)中，循环进行5次精制，精制完成后常温浓缩除去丙酮，加入适量乙醇溶解进行冷冻干燥得到蛋黄卵磷脂产品。
将实施例3制备的蛋黄卵磷脂产品进行甲氧基苯胺值和过氧化值的氧化值指标进行测定，测定结果显示甲氧基苯胺值为0.12，过氧化值为0.15。
实施例4
取蛋黄粉10kg，加入超临界萃取釜中进行连续萃取，萃取釜温度为25℃， CO2流速为50kg/h，萃取釜压力为10MPa，分离釜1压力为5MPa，分离釜2压力为5MPa，持续4h，干燥得到脱油蛋黄粉7.08kg。再使用84.96L 95％乙醇(约脱油蛋黄粉质量12倍量体积kg：L)进行醇提，提取温度为45℃，提取时间为 2.5h，过滤滤渣，反复提取6次，合并滤液，减压浓缩干燥，得到脱油蛋黄粉醇提物4.61kg。加入9.22kg的氧化铝(脱油蛋黄粉醇提物质量2倍量)进行柱层析，以95％乙醇作为洗脱剂，收集提取物I的滤液36L。将提取物I的滤液通过截留量为800Da的纳滤膜，待浓缩液体积为提取物I滤液体积的10％时，用6倍量的新鲜95％乙醇进行冲洗，合并得提取物I浓缩液。取100mL测定提取物I浓缩液进行固含量测定，加入固含量2.5％的活性碳进行吸附脱色，过滤得2.33kg 脱油蛋黄粉提取物II。加入6.99kg的硅胶(约脱油蛋黄粉提取物II质量3倍量) 进行硅胶柱层析，采用二氯甲烷-乙醇(3：2.5)进行洗脱，其中乙醇为85％的乙醇溶液，收集洗脱液，进行干燥浓缩得到蛋黄卵磷脂粗品1.2kg。将蛋黄卵磷脂粗品加入到9.6L的丙酮(约蛋黄卵磷脂粗品质量8倍量体积g：ml)中，循环进行3次精制，精制完成后常温浓缩除去丙酮，加入适量乙醇溶解进行冷冻干燥得到蛋黄卵磷脂产品。
将实施例4制备的蛋黄卵磷脂产品进行甲氧基苯胺值和过氧化值的氧化值指标进行测定，测定结果显示甲氧基苯胺值为0.08，过氧化值为0.10。
实施例5
取蛋黄粉10kg，加入超临界萃取釜中进行连续萃取，萃取釜温度为30℃， CO2流速为70kg/h，萃取釜压力为15MPa，分离釜1压力为15MPa，分离釜2 压力为10MPa，持续7h，干燥得到脱油蛋黄粉6.97kg。再使用55.76L 95％乙醇 (约脱油蛋黄粉质量8倍量体积kg：L)进行醇提，提取温度为35℃，提取时间为 3h，过滤滤渣，反复提取4次，合并滤液，减压浓缩干燥，得到脱油蛋黄粉醇提物4.52kg。加入18kg的氧化铝(脱油蛋黄粉醇提物质量4倍量)进行柱层析，以95％乙醇作为洗脱剂，收集提取物I的滤液72L。将提取物I的滤液通过截留量为700Da的纳滤膜，待浓缩液体积为提取物I滤液体积的10％时，用15倍量的新鲜95％乙醇进行冲洗，合并得提取物I浓缩液。取100mL测定提取物I浓缩液进行固含量测定，加入固含量3.0％的活性碳进行吸附脱色，过滤得2.16kg 脱油蛋黄粉提取物II。加入10.8kg的硅胶(约脱油蛋黄粉提取物II质量5倍量) 进行硅胶柱层析，采用二氯甲烷-乙醇(3：2.9)进行洗脱，其中乙醇为95％的乙醇溶液，收集洗脱液，进行干燥浓缩得到蛋黄卵磷脂粗品1.12kg。将蛋黄卵磷脂粗品加入到112L的丙酮(约蛋黄卵磷脂粗品质量10倍量体积g：ml)中，循环进行5次精制，精制完成后常温浓缩除去丙酮，加入适量乙醇溶解进行冷冻干燥得到蛋黄卵磷脂产品。
将实施例5制备的蛋黄卵磷脂产品进行甲氧基苯胺值和过氧化值的氧化值指标进行测定，测定结果显示甲氧基苯胺值为0.06，过氧化值为0.09。
实施例6
取蛋黄粉50kg，加入超临界萃取釜中进行连续萃取，萃取釜温度为45℃，CO2流速为120kg/h，萃取釜压力为25MPa，分离釜1压力为20MPa，分离釜2 压力为15MPa，持续10h，干燥得到脱油蛋黄粉33kg。再使用330L 95％乙醇(约脱油蛋黄粉质量10倍量体积kg：L)进行醇提，提取温度为25℃，提取时间为 8h，过滤滤渣，反复提取3次，合并滤液，减压浓缩干燥，得到脱油蛋黄粉醇提物21.55kg。加入107kg的氧化铝(脱油蛋黄粉醇提物质量5倍量)进行柱层析，以95％乙醇作为洗脱剂，收集提取物I的滤液428L。将提取物I的滤液通过截留量为1000Da的纳滤膜，待浓缩液体积为提取物I滤液体积的10％时，用6倍量的新鲜95％乙醇进行冲洗，合并得提取物I浓缩液。取100mL测定提取物I 浓缩液进行固含量测定，加入固含量2.0％的活性碳进行吸附脱色，过滤得 10.56kg脱油蛋黄粉提取物II。加入42kg的硅胶(约脱油蛋黄粉提取物II质量4 倍量)进行硅胶柱层析，采用三氯甲烷-乙醇(3：2.5)进行洗脱，其中乙醇为90％的乙醇溶液，收集洗脱液，进行干燥浓缩得到蛋黄卵磷脂粗品5.74kg。将蛋黄卵磷脂粗品加入到28.7L的丙酮(约蛋黄卵磷脂粗品质量5倍量体积g：ml)中，循环进行3次精制，精制完成后常温浓缩除去丙酮，加入适量乙醇溶解进行冷冻干燥得到蛋黄卵磷脂产品。
将实施例6制备的蛋黄卵磷脂产品进行甲氧基苯胺值和过氧化值的氧化值指标进行测定，测定结果显示甲氧基苯胺值为0.14，过氧化值为0.21。
通过上述实施例1～6可以明确发现，采用纳滤浓缩的技术手段，能够有效的控制蛋黄卵磷脂产品的初始氧化指标，这是保障其后续长期稳定的关键因素。为充分说明本发明技术方的效果，设置了如下相关效果例考察。
效果例1
为充分说明本发明技术方案的发明效果，进行了不同浓缩精制方法的对比，其中分别采用纳滤浓缩精制，减压浓缩精制，低温浓缩精制三种方法，进行蛋黄卵磷脂制备过程中的浓缩精制，考察指标分别为初始过氧化值，甲氧基苯胺值，以及加速30天过氧化值和甲氧基苯胺值的变化，研究结果如图1所示。
研究采用的方法除浓缩精制的方法不同外，其他操作如实施例1所示。研究结果表明，采用纳滤浓缩精制的技术手段制备的最终蛋黄卵磷脂产品的过氧化值和甲氧基苯胺值的初始值明显小于采用减压浓缩精制和低温浓缩精制。低温浓缩精制由于是在低温环境下进行，其过氧化值和甲氧基苯值较减压浓缩精制更低。但是低温浓缩精制成本相对纳滤浓缩精制和减压浓缩精制更高，因此其主要用于蛋黄卵磷脂终产品的浓缩干燥。根据图1可以得出，采用纳滤浓缩精制能够更有利于控制蛋黄卵磷脂产品氧化指标的初始值，并且在加速老化过程中，具有更缓慢的增长速度，估计与其能够有效除去游离脂肪酸，过氧化物，醛酮类物质，以及一些促进蛋黄卵磷脂氧化破坏的微量物质成分存在重大相关。
效果例2
为进一步说明本发明技术方案的发明效果，进行了纳滤浓缩和添加抗氧剂对于终产品氧化指标的影响考察，考察指标分别为初始过氧化值，甲氧基苯胺值，以及加速30天过氧化值和甲氧基苯胺值的变化，研究结果如图2所示。
研究采用的方法中，实验组采用纳滤浓缩精制的技术，对照组省略纳滤浓缩精制步骤，在终产品中分别添加0.3％、0.6％、0.9％、0.12％、0.15％的生育酚，其他操作同样如实施例1所示。研究结果表明，采用纳滤浓缩的技术手段制备的最终蛋黄卵磷脂产品的过氧化值和甲氧基苯胺值的初始值能够达到添加至少 1.2％抗氧剂的抗氧化效果。随着近年来药政法规的逐渐完善，在原辅料中如果需要额外添加抗氧剂需进行明确的添加量标示，这对于类似于磷脂，油脂类的原辅料生产工艺提出了更高的要求。本发明技术方案通过使用纳滤浓缩的方法，能够实现添加1.2％抗氧剂的抗氧化效果，大大延长了产品的长期储存期，降低了储存要求，同时解决了传统工艺无法实现不添加抗氧剂的长期稳定储存的技术难题。根据图2的结果可以看出，通过添加0.3％，0.6％，0.9％，1.2％，1.5％的生育酚作为抗氧剂，能够明显抑制蛋黄卵磷脂的氧化程度。然而通过在原辅料或制剂中添加抗氧剂来延长产品的稳定性是本领域技术人员的公知常识，也是蛋黄卵磷脂产品生产过程中确保稳定性的常规技术手段。但是本发明通过改变蛋黄卵磷脂制备过程的浓缩手段，解决了在不添加抗氧剂的情况下可以实现更长的稳定期。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (4)
1.一种长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、脱油蛋黄粉进行醇提取，过滤滤渣，合并滤液，浓缩干燥得到脱油蛋黄粉醇提物；
B、用95%乙醇将所述脱油蛋黄粉醇提物完全溶解，经过氧化铝柱层析分离，收集分离所得滤液，得到提取物I的滤液；所述脱油蛋黄粉醇提物与氧化铝按照质量比1：1~5填料，径高比为1：1~1：10，以95%乙醇进行洗脱；
C、将所述提取物I的滤液经过纳滤浓缩精制，获得纳滤精制液；所述纳滤浓缩精制的操作为：将所述提取物I的滤液经过纳滤膜，使截留部分体积浓缩至所述提取物I的滤液体积的5~15%，再用体积为所述提取物I的滤液体积1~15倍量的95%乙醇进行冲洗溶解，获得所述纳滤精制液；所述纳滤浓缩精制采用的是截流量在150~1000Da的纳滤膜；
D、将所述纳滤精制液经过活性炭脱色，过滤得提取物II；
E、将所述提取物II经过硅胶柱层析分离，合并洗脱液，减压浓缩干燥得到蛋黄卵磷脂粗品；所述硅胶柱层析分离的操作为：所述提取物II与硅胶按照质量比1：1~5填料，以氯代烷烃-短链醇体系进行洗脱；氯代烷烃-短链醇体系为氯代烷烃、短链醇按体积比3：1~2.9混合；所述氯代烷烃为氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；所述短链醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种及其含水量为1~15%的水溶液；
F、将所述蛋黄卵磷脂粗品用丙酮精制，冷冻干燥最终得到所述长期稳定的蛋黄卵磷脂产品；所述蛋黄卵磷脂产品的蛋黄卵磷脂含量大于70%且有效期达到24~36个月。
2.根据权利要求1所述长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于，步骤D中，所述活性炭脱色的活性炭质量按照所述纳滤精制液的固含量质量0.5~3%进行添加；步骤F中，所述丙酮精制的操作为：将所述蛋黄卵磷脂粗品按质量体积比1g：5~15ml加入到丙酮中，循环进行1~5次精制，精制完成后除去丙酮。
3.根据权利要求1所述长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述醇提取所用的醇为甲醇、乙醇中的一种或多种及其含水量为1~15%的水溶液；所述脱油蛋黄粉与醇的质量体积比为1kg：5~15L，提取次数为2~8次，提取时间为1~8h，提取温度为15~45℃。
4.根据权利要求1所述长期稳定的蛋黄卵磷脂的制备方法，其特征在于，其特征在于，步骤A中，脱油蛋黄粉通过蛋黄粉脱油获得，所述脱油包括丙酮脱油法、超临界法中的一种；应用所述丙酮脱油法时，所述蛋黄粉与丙酮的质量比为1：1~10，脱油次数为1~5次，脱油温度为20~45℃，脱油后，合并丙酮不溶物，经过干燥得到所述脱油蛋黄粉；应用所述超临界法时，所述蛋黄粉置于萃取釜中，进行连续萃取，温度保持在25~45℃，CO2流速控制在50~120kg/h，萃取釜压力为10~25Mpa，分离釜1压力为5~20Mpa，分离釜2压力为5~15Mpa，持续4~10h，得到所述脱油蛋黄粉。
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| GR01 | Patent grant | ||
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