CN104547559B - 一种清热凉血化瘀生肌的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种清热凉血、化瘀生肌的药物组合物致康的制备方法，所述药物组合物的原料药包括：大黄50～70份，黄连40～60份，三七40～60份，白芷20～40份，阿胶40～60份，煅龙骨40～60份，白及40～60份，醋制没药20～40份，海螵蛸40～60份，茜草40～60份，龙血竭5～15份，珍珠4～10份，甘草5～15份，冰片2～6重量份；可制备成胶囊剂、片剂、散剂、滴丸剂、气雾剂。该方法利用真空冷冻干燥技术处理提取液、微波真空干燥技术和超微粉碎技术处理阿胶，避免活性物质在加工过程中的损失，从而有效地保存了药物的有效成分，提高了药品品质和疗效疗效。

Description

一种清热凉血化瘀生肌的药物组合物的制备方法
技术领域
本发明属于中药制药领域，具体涉及一种清热凉血、化瘀生肌的药物组合物的新的制备方法。
背景技术
中国发明专利申请“一种治疗崩漏、呕血及便血的药物”即公开号为CN1785367A专利中公开了一种具有清热凉血、化瘀生肌功效，治疗崩漏、呕血及便血的药物。所述药物包括大黄、黄连、三七、白芷、阿胶、煅龙骨、白及、制没药、海螵蛸、茜草、龙血竭、珍珠、甘草等十三味原料药。临床上，对崩漏、呕血及便血有较好的治疗效果。上述药物胶囊的制备方法为大黄、黄连、白芷、茜草和甘草经过水提和醇提相结合后浓缩(60～80℃)至60℃时测定相对密度为1.35～1.38的稠膏，再常压加热干燥，加入粉碎的阿胶、煅龙骨、制没药等，制粒，装胶囊，即得。
上述制备方法中，浓缩温度较高，浓缩过程易造成药物有效成分的流失。因此有必要开发出使药品质量稳定、疗效更高的新工艺。
阿胶是一种珍贵的中药材，具有补血止血、滋阴润燥，适用于血虚萎黄、心烦不眠、虚风内动、肺燥咳嗽、劳嗽咳血、吐血、尿血、便血等证，在致康胶囊及所述治疗崩漏、呕血及便血的药物中具有重要的作用。但是阿胶主要含胶原类蛋白质，胶体粘滞，易吸潮，不易粉碎。而且性滋腻，易碍胃，服后产生中满腻嗝现象。因此，需要通过适当的加工方法，降低滋腻之性，便于粉碎。传统工艺多用蛤粉或蒲黄炒至胶丁鼓泡成圆珠形。但炮制工艺较难掌握，对主观经验要求较高。在炮制过程中，如果温度偏低，辅料加热不到位，则胶丁发不起来，或留有溏心，易呈千瘪状；温度过高，则易焦糊；蛤粉或蒲黄等辅料粉末太粗，烫制时极易使阿胶珠焦裂、“炒僵”或“烫死”。因此，有必要开发出新的阿胶炮制方法，提高阿胶的利用率；同时有利于降低整个工艺能耗、提高生产效益。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供一种清热凉血、化瘀生肌的药物组合物致康的新制备方法。该方法将真空冷冻干燥技术、微波真空干燥技术和超微粉碎技术有机结合起来，缩短了生产周期，降低能耗，避免长时间高温加热对药物成分的破坏，使阿胶的利用更充分，从而提高了疗效。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下的技术方案：
一种清热凉血、化瘀生肌的药物组合物的制备方法，其特征在于：按重量份计，所述药物组合物的原料药包括：
大黄50～70份，黄连40～60份，三七40～60份，白芷20～40份，阿胶40～60份，煅龙骨40～60份，白及40～60份，醋制没药20～40份，海螵蛸40～60份，茜草40～60份，龙血竭5～15份，珍珠4～10份，甘草5～15份，冰片2～6重量份；
所述制备方法包括如下步骤：
1)取所述重量份的大黄、黄连和白芷，加药材重量3～8倍的70～80％乙醇，加热回流二次，每次1～3小时，过滤，合并醇提取液备用；
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量8～12倍量的水，煎煮二次，每次1～3小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的合并的醇提液混合，减压浓缩至60℃时相对密度为1.35～1.38的稠膏，稠膏厚度5～10cm进行预冻；预冻后，料盘温度-25～-35℃，压力10～20pa，加热板41～46℃，升华干燥10～20h；加热板温度升高至55～65℃，解析干燥1～5h，得到干膏，备用；
3)所述重量份的阿胶在微波功率为500～3000w，压力为80～120Pa，温度为60～70℃的条件下微波真空干燥，阿胶单层平铺约5mm厚，干燥时间3～12min；然后与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎，过80～100目筛，得到细粉I，备用；
4)取所述重量份的三七、海螵蛸和白及，60℃干燥6～8小时，然后与所述重量份的煅龙骨、制没药、珍珠和龙血竭混合粉碎，过80～100目筛，得到细粉II，备用；
5)将步骤3制备的所述细粉I和步骤4制备的所述细粉II混合均匀，加入所述重量份的冰片和药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂，即得。
优选的，在所述步骤5中，所述重量份的冰片粉碎过80～100目筛，或者所述重量份的冰片溶解于20～30％乙醇，与β-环糊精混合，在室温下搅拌1～2小时,得到β-环糊精包裹的冰片，其中冰片与β-环糊精的重量比为1:4～1:8。
本发明所述制备方法，优选的，所述步骤2中，预冻时，稠膏中心温度-20～-25℃，更优选为-25℃；料盘温度-25～-35℃，更优选为-30℃；预冻时间为3～6h。
优选的，所述步骤2中，升华干燥时，压力13～18Pa，加热板43～45℃，升华干燥10～15h。
更优选的，所述步骤2中，升华干燥时，压力15Pa，加热板45℃，升华干燥15h。
优选的，所述步骤2中，解析干燥时，加热板65℃，解析干燥3～4h。
优选的，所述步骤3中，微波功率为1000～2000w，压力为90～110Pa，温度为60～70℃，阿胶单层平铺约5mm厚，干燥时间3～12min。
更优选的，所述步骤3中，微波功率为1500w，压力为100Pa，温度为60～70℃，阿胶单层平铺约5mm厚，干燥时间6～9min。
还优选的，所述步骤2中，减压浓缩的条件为真空度为0.08～0.09Mpa，温度为65～70℃。
优选的，本发明所述临床上可以接受的制剂选自胶囊剂、片剂、散剂、滴丸剂或气雾剂。
更优选的，本发明所述临床上可以接受的制剂为胶囊剂。
作为本发明的一个优选实施例，本发明提供一种清热凉血、化瘀生肌的胶囊剂的制备方法，按重量份计，所述胶囊剂的原料药包括：
大黄65重量份，黄连50重量份，三七50重量份，白芷31重量份，阿胶50重量份，煅龙骨44重量份，白及44重量份，制没药31重量份，海螵蛸44重量份，茜草50重量份，龙血竭12重量份，珍珠4重量份，甘草11重量份，冰片4重量份；
所述制备方法包括如下步骤：
1)取所述重量份的大黄、黄连和白芷，加药材重量5～6倍的80％乙醇，加热回流二次，每次2小时，过滤，合并醇提取液，备用；
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量10倍量的水，煎煮二次，每次2小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的醇提液混合；真空度0.08～0.09Mpa，温度65～70℃，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.35～1.38的稠膏；稠膏厚度5～10cm，稠膏中心温度-20～-25℃，料盘温度-25～-35℃，预冻3～6h；预冻结束后，料盘温度-25～-35℃，压力10～20pa，加热板41～46℃，升华干燥10～20h；加热板温度升高至60～65℃，解析干燥3～4h，得到干膏，备用；
3)所述重量份的阿胶在微波功率为1000～2000W，压力为80～120Pa，温度为60～70℃的条件下微波真空干燥，阿胶单层平铺约5mm厚，干燥时间3～12min；然后与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎，过80～100目筛，得到细粉I，备用；
4)取所述重量份的三七、海螵蛸和白及，60℃干燥6～8h，然后与所述重量份的煅龙骨、制没药、珍珠和龙血竭混合粉碎，过80～100目筛，得到细粉II，备用；
5)将步骤3制备的所述细粉I和步骤4制备的所述细粉II混合均匀，加入占混合细粉总重量15～20％的70～80％乙醇，制粒，60～80℃烘干1～2小时，过20目筛整粒，加入粉碎过80～100目筛的所述重量份的冰片，装胶囊，即得。
上述步骤5中，对冰片的处理更优选的是：
所述重量份的冰片溶解于20～30％乙醇，与β-环糊精混合，在室温下搅拌时间为1～2小时,得到β-环糊精包裹的冰片；其中冰片与β-环糊精的重量比为1:4～1:8。
本发明的另一个目的还在于提供上述制备方法制备得到的清热凉血、化瘀生肌的药物组合物。
本发明所述的片剂、散剂、滴丸剂、气雾剂，可以采用常规的药学上可以接受的辅料，按照本领域常规的方法制备。
本发明所述药学上可以接受的辅料，包括(1)稀释剂，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等；(2)粘合剂，例如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等；(3)崩解剂，例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等；(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等。
本发明所述清热凉血、化瘀生肌的药物组合物的制备方法中，所述煅龙骨的炮制按照《中药炮制学》(人民卫生出版社，2002年出版，第1版，叶定江、张世臣主编)第116页记载的方法，即：取净煅龙骨小块，置耐火容器内，用武火加热，煅至红透，取出凉干，碾碎。所述制没药的炮制也按照上述《中药炮制》第654页记载的方法，即：取净制没药大小分开，置锅内用文火加热，炒至冒烟，表面呈油亮光泽时，取出放凉。
微波真空干燥把微波干燥和真空干燥两项技术结合起来，它兼备了微波及真空干燥的一系列优点，克服了常规真空干燥周期长、效率低的缺点，具有能耗经济、自动化程度高、产品品质稳定、低温高效、能量利用率高、投资较少的特点。
本发明采用微波真空干燥结合超微粉碎的方法处理阿胶，使得阿胶的生理活性得到最大程度的保存，缩减了阿胶的加工时间，减少能耗的同时防止阿胶在用传统炮制方法过程中产生的“炒僵”或“烫死”情况的发生。
为避免高温对药物成分的破坏，本发明还以真空冷冻干燥取代了现有技术中的常压加热干燥。
下面详细介绍冷冻干燥和微波真空干燥的工艺参数优选过程：
(一)冷冻干燥参数优化实验
(1)冷冻干燥用物料的制备
1)取大黄6.5kg、黄连5.0kg、白芷3.1kg，加80％乙醇6倍量，加热回流二次，每次2小时，过滤，合并醇提取液，备用。
2)步骤1得到的药渣与茜草5.0kg和甘草1.1kg混合，加药材重量12倍量的水，煎煮二次，每次2小时，合并水提取液，与步骤1得到的醇提取液混合，在真空度为0.08Mpa，温度为65℃的条件下减压浓缩成60℃时相对密度为1.37的稠膏，即得。
(2)预冷冻
将前处理好的物料装进料盘，厚度8cm，置于冻干室内进行预冻，装入物料后，在制冷机制冷约1.5h内速冻到-40℃，使之冻透。利用电阻法测定物料的共晶点温度区域为-14℃～-16℃，共熔点温度区域为-13℃～-15℃。因此，预冻时，控制物料中心温度应在-20～-25℃，优选为-25℃，料盘温度应控制在-30℃左右。
(3)冷冻干燥
冷冻干燥分为升华干燥和解析干燥，分别对这两个过程的相关参数进行了考察。
I.冷冻干燥压力优选
在料盘温度-25℃，物料厚度8cm条件下，对真空度(10～20Pa)对于干燥速率的影响进行优选试验。结果见图1。图1显示，真空度在10～15Pa之间，干燥速率随真空度压力值的增大而加快，真空度达到15Pa时，干燥速率达到最大0.22g/(g·h)；此后，体系达到平衡。
考虑到能耗及实际操作的便利，冷冻干燥的压力可以是10～20Pa，优选13～18Pa，更优选15Pa。
II.冷冻干燥曲线的绘制
在料盘温度-25℃，物料厚度8cm，压力15Pa的条件下，记录加热板温度、物料温度、冷阱温度、干燥室真空度随时间的变化关系，然后绘制冻干曲线。经过多次试验，确定本发明所述稠膏冷冻干燥曲线，见图2。从图2可以看出，稠膏物料的温度在升华干燥过程中，随加热板的温度而变化，因此升华干燥过程中，控制加热板温度即可。
III.加热板温度的优选
升华干燥时，板温太低，不能起到使物料中水分升华的目的，板温太高则容易使物料液化。料盘温度-25℃，压力15Pa，升华干燥20h，物料厚度8cm的条件下，考察加热板温度在40～50℃范围内，温度对干燥速率的影响，结果见图3。
图3显示，在所述加热板温度范围内，干燥速率随温度升高基本呈现先升后降的变化规律；且在45℃时，干燥速率达到最大0.22g/(g.h)。
综合考虑，加热板温度优选为41～46℃，更优选为43～45℃，最优选为45℃。
IV.升华干燥时间优选
料盘温度-25℃，压力15Pa，加热板45℃，物料厚度8cm的条件下，测定冷冻干燥不同时间后，稠膏的水分含量，结果见表1。
表1稠膏水分含量与冷冻干燥时间的关系
由表1可见，如果干燥时间不够，稠膏的水分含量较多，干燥效果不理想。当处理时间达到15h时，稠膏含水率降至11.6％；20h时，水分含量进一步降低到5％以下；之后随着时间的延长，水分含量降低较少。因为升华干燥结束后还要进行解析干燥以进一步去除物料中的水分，因此，在升华干燥阶段，物料水分含量达到12％左右即可。
综合能耗等因素考虑，升华干燥时间优选为10～20h，更优选为10～15h，最优选为15h。
V.解析干燥温度优选
由于解析干燥物料密度比较大，加热板温度太低，不能使物料中的水分充分解吸附；加热板温度太高，容易使物料产生焦糊。因此，保持压力在15Pa,考察加热板温度在50～80℃范围内，温度对干燥速率的影响，结果见图4。
图4显示，加热板温度在50～70℃之间时，干燥速率随温度的升高呈现先升后降的变化，并在65℃时，干燥速率达到最大0.221g/(g.h)；随后干燥速率相对稳定在0.219g/(g.h)左右，基本不随温度的升高再有变化。
根据能耗及实际情况考虑，解析温度优选在55～65℃，更优选为60～65℃，最优为65℃。
VI.解析干燥时间优选
压力15Pa，加热板温度65℃时，对1kg经过预冷冻和升华干燥处理后的物料(厚度8cm)进行解析干燥，考察解析干燥时间与物料含水量的关系，结果见图5。
图5显示，物料的含水量在处理1h后就迅速降到5％以下，此后含水量随干燥时间延长而比较缓慢地下降，至5h后，基本稳定在1％以下。但是，5h后物料有焦糊现象产生。因此，解析干燥的时间优选为1～5h，更优选为3～4h。
综合以上研究结果，真空冷冻干燥的优选工艺条件是：
控制稠膏中心温度为-20～-25℃，料盘温度为-25～-35℃，稠膏厚度5～10cm，对稠膏进行预冷冻3～6h；预冷冻结束后，料盘温度-25～-35℃，压力10～20Pa，加热板41～46℃，升华干燥10～20h；加热板温度升高至55～65℃，解析干燥1～5小时。
更优选的，真空冷冻干燥的工艺条件是：
控制稠膏中心温度为-20℃-25℃，料盘温度为-25～-35℃，稠膏厚度5～10cm，对稠膏进行预冷冻3～6h；预冷冻结束后，料盘温度-25～-35℃，压力13～18Pa，加热板43～45℃，升华干燥10～15h；升高加热板温度至60～65℃，解析干燥3～4h。
最优选的，真空冷冻干燥的工艺条件是：
控制稠膏中心温度为-25℃，料盘温度为-30℃，稠膏厚度5～10cm，对稠膏进行预冷冻3～6h；预冷冻结束后，料盘温度-25℃，压力15Pa，加热板45℃，升华干燥15h；升高加热板温度至65℃，解析干燥3～4h。
(二)阿胶微波真空干燥参数优化实验：
1.微波加热温度的优选
将100g初始含水量约为15％的阿胶单层平铺约5mm厚于微波真空干燥箱内，不同干燥时间，不同温度条件下，测阿胶的干燥转移率及含水量，绘制曲线，结果见表2和表3。干燥转移率采用如下公式计算：
干燥转移率＝[干燥前胶原蛋白总量/干燥后胶原蛋白总量]×100％
表2不同温度和干燥时间下阿胶转移效率
表3不同温度和干燥时间下阿胶含水量
a：阿胶出现焦糊
微波加热温度为80～90℃和70～80℃时，所需加热干燥时间短，但阿胶容易烤焦。且表2表明80～90℃和70～80℃时，干燥相同时间，阿胶的干燥转移率较60～70℃时低；而且随着加热时间的延长，阿胶的干燥转移率下降较迅速。说明阿胶的胶原蛋白对温度敏感，干燥温度过高、时间过长都导致阿胶有效成分的损失。在干燥3min时，各温度组阿胶的含水量均有大幅度下降，6min时在各温度组阿胶的含水量都降至1％以下；但是60～70℃温度范围内阿胶含水量的下降更平稳，阿胶不易焦糊；因此，微波加热温度优选60～70℃，时间优选为3～12min，更优选6～9min。
2.微波功率对阿胶干制品复水性、阿胶干燥速率的影响
65℃时，在500～3500W之间不同的微波功率条件下处理100g单层平铺约5mm的阿胶6min，采用如下方法测定复水值：
取不同微波功率下干燥的阿胶样品20g，500ml烧杯中装水400g(20倍量)，在室温条件下，将阿胶样品浸渍其中30min，然后捞起样品置竹筛上，自然沥水5min，沥干称重，按照下述公式计算复水值。每种阿胶样品平行测定4次，取平均值，复水值与微波功率关系曲线，见图6。
F＝m1/m2
F：复水值；m1：吸水后的样品重量(g)；m2：取样重(g)
由图6可以看出，微波功率1500W是复水值的拐点：在微波功率为500～1500W时，复水值随着微波功率的增大而升高；在微波功率大于1500W后，阿胶的复水值基本随微波功率的增大而减小。微波功率在1000～2000W之间时，干燥后阿胶的复水性较好，复水值都在2以上。
微波功率对干燥速率的影响见图7。由图7可以看出，阿胶的干燥速率随微波功率的增大出现先升后降再升的变化趋势，在微波功率1500W和3000W分别出现两个拐点：微波功率500～1500W，阿胶干燥速率随着微波功率的增加而升高到0.217g/(g.h)，之后干燥速率开始下降，到微波功率为3000W时达到最低，然后又开始呈现上升态势。
可见，微波功率对干燥速率有较大影响，为使干燥速率保持在合理的范围，有必要优选出适宜的微波功率。而且较大的微波功率不仅消耗能量且易产生击穿现象和较大的微波反射，损坏磁控管，缩短其使用寿命。微波功率在1000～2000W之间时，阿胶的干燥速率较大，在0.216～0.217g/(g.h)。
鉴于微波功率本身的性质和对复水性、干燥速率的影响，故优选微波功率500～3000W，更优选为1000～2000W，最优选1500W。
3.真空度对阿胶制品的影响
65℃，微波功率1500W的条件下，不同真空度处理100g单层平铺约5mm的阿胶6min；测定干燥前后阿胶的重量，计算干燥速率，测定复水值。分别绘制真空度与阿胶干燥速率和复水值的关系曲线，见图8和图9。
由图8和图9可知，阿胶干燥速率和复水值随真空度变化的趋势基本一致，且真空度对两者的影响都较大。两者变化的拐点都出现在真空度70Pa和100Pa：真空度小于70Pa，干燥速率和复水值随真空度增大而迅速减小，在70Pa左右时，干燥速率和复水值降至最小；随后干燥速率和复水值随真空度增大而增大，至真空度100Pa左右达到最大值，然后再次下降，到120Pa之后基本进入平台期。
为了使阿胶干燥速率较快，同时干燥后的阿胶具有良好的复水性，另外考虑能耗，真空度优选80～120Pa，更优选90～110Pa，最优选100Pa。
综合上述优选研究结果阿胶微波真空干燥优选的工艺条件是：
阿胶在微波功率为500～3000W，压力为80～120Pa，温度60～70℃的条件下微波真空干燥，阿胶单层平铺约5mm厚，干燥时间3～12min。
更优选的，阿胶微波真空干燥工艺条件是：
阿胶在微波功率为1000～2000W，压力为90～110Pa，温度60～70℃的条件下微波真空干燥，阿胶单层平铺约5mm厚，干燥时间3～12min。
最优选的，阿胶微波真空干燥工艺条件是：
阿胶在微波功率为1500W，压力为100Pa，温度60～70℃的条件下微波真空干燥，阿胶单层平铺约5mm厚，干燥时间6min。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明，其中：
图1显示了在升华干燥阶段，真空度与物料干燥速率的关系曲线。
图2显示了本发明所述稠膏的冷冻干燥曲线。
图3显示了在升华干燥阶段，加热板温度与物料干燥速率的关系曲线。
图4显示了在解析干燥阶段，加热板温度与物料干燥速率的关系曲线。
图5显示了解析干燥阶段，解析干燥时间与物料含水量的关系曲线。
图6显示了微波加热功率与阿胶复水值的关系曲线。
图7显示了微波加热功率与阿胶干燥效率的关系曲线。
图8显示了真空度与阿胶干燥速率的关系曲线。
图9显示了真空度与阿胶复水值的关系曲线。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1一种清热凉血、化瘀生肌胶囊剂
按下述重量称取原料药(单位：g)
大黄65、黄连50、三七50、白芷31、阿胶50、煅龙骨44、白及44、制没药31、海螵蛸44、茜草50、龙血竭12、甘草11、珍珠4、冰片4。
通过如下制备方法：
1)取大黄、黄连、白芷，加80％乙醇6倍量，加热回流二次，每次2小时，过滤，合并醇提取液，备用。
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量12倍量的水，煎煮二次，每次2小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的醇提取液混合，在真空度为0.08Mpa，温度为65℃的条件下减压浓缩成60℃时测定相对密度为1.37的稠膏。
将稠膏进行预冷冻，稠膏厚度8cm，控制稠膏中心温度-25℃，控制料盘温度-30℃，预冻6h；冻好后的稠膏在料盘温度-25℃，压力15Pa，加热板温度45℃下，升华干燥15h；升高加热板温度至65℃，解析干燥4h，得到干膏，备用。
3)将50g阿胶在微波功率为1500w，压力为100pa，温度为65℃的条件下微波真空干燥6min，与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎后过80目筛，得到细粉I，备用。
4)取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥6小时，与煅龙骨、制没药、珍珠、龙血竭混合粉碎，过80目筛，得到细粉II，备用。
5)将步骤3得到的细粉I和步骤4得到的细粉II混合均匀，并加入占细粉总重量15％的70％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以71℃的温度烘1.5小时，过20目筛整粒，加入粉碎过80目筛的冰片，混和均匀，得到颗粒345g；装胶囊，300mg/粒，即得胶囊1150粒。
实施例2一种清热凉血、化瘀生肌胶囊剂
按下述重量称取原料药(单位：g)
大黄65、黄连50、三七50、白芷31、阿胶50、煅龙骨44、白及44、制没药31、海螵蛸44、茜草50、龙血竭12、甘草11、珍珠4、冰片4。
通过如下制备方法：
1)取大黄、黄连、白芷，加80％乙醇6倍量，加热回流二次，每次2小时，过滤，合并醇提取液，备用。
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量12倍量的水，煎煮二次，每次2小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的醇提取液混合，在真空度为0.08Mpa，温度为65℃的条件下减压浓缩成60℃时测定相对密度为1.37的稠膏。
将稠膏进行预冷冻，稠膏厚度5cm，控制稠膏中心温度-20℃，控制料盘温度-25℃，预冻3h；冻好后的稠膏在料盘温度-25℃，压力10Pa，43℃升华干燥10h；加热板温度升至60℃，解析干燥3h，得到干膏，备用。
3)将50g阿胶在微波功率为1000w，压力为110Pa，温度为60℃的条件下微波真空干燥9min，与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎后过80目筛，得到细粉I，备用。
4)取三七、海螵蛸、白及在80℃干燥6小时，与煅龙骨、制没药、珍珠、龙血竭混合粉碎，过80目筛，得到细粉II，备用。
5)将冰片溶解于适量24％乙醇，与24gβ-环糊精混合，在室温下搅拌时间为1小时，得到β-环糊精包裹的冰片。
6)将步骤3得到的细粉I和步骤4得到的细粉II混合均匀，并加入占细粉总重量15％的70％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以60℃的温度烘1小时，过20目筛整粒，得到颗粒。步骤5制备的β-环糊精包裹的冰片加适量淀粉过80目筛，加入所述颗粒中，混合均匀，得到颗粒340g；装胶囊，300mg/粒，共制得胶囊1213粒。
实施例3一种清热凉血、化瘀生肌片剂
按下述重量称取原料药(单位：g)
大黄50、黄连40、三七40、白芷20、阿胶40、煅龙骨40、白及40、制没药20、海螵蛸40、茜草40、龙血竭5、甘草5、珍珠4、冰片4。
制备方法：
1)取大黄、黄连、白芷，加70％乙醇3倍量，加热回流二次，每次1小时，过滤，合并醇提取液，备用；
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量8倍量的水，煎煮二次，每次1.5小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的醇提取液混合，在真空度为0.75Mpa，温度为70℃的条件下减压浓缩成60℃时相对密度为1.36的稠膏。
将稠膏进行预冷冻，稠膏厚度5cm，控制稠膏中心温度-22℃，控制料盘温度-35℃，预冻6h；冻好后的稠膏在料盘温度-30℃，压力13Pa，加热板温度46℃下，升华干燥18小时；加热板温度升至55℃，解析干燥4h，得到干膏，备用。
3)将40g阿胶在微波功率为2000w，压力80Pa，温度60℃的条件下微波真空干燥3min，与步骤2制备的干膏一起超微粉碎，过80目筛，得到细粉I，备用。
4)取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥7小时，与煅龙骨、制没药、珍珠、龙血竭混合粉碎，过80目筛，得到细粉II，备用。
5)将冰片溶解于适量23％乙醇，与23gβ-环糊精混合，在室温下搅拌时间为1.5小时，得到β-环糊精包裹的冰片，过80目筛。
5)将步骤3得到的细粉I和步骤4得到的细粉II混合均匀，并加入占细粉总重量15％的70％乙醇，制成软材，在制粒机中用20目筛网制粒，在干燥室中以60℃的温度烘1小时，过20目筛整粒，得到颗粒。加入步骤5制备的β-环糊精包裹的冰片，混合均匀，得颗粒264g，压片，300mg/片，共制得880片。
实施例4一种清热凉血、化瘀生肌的散剂
按下述重量称取原料药(单位：g)
大黄70、黄连60、三七60、白芷40、阿胶60、煅龙骨60、白及60、制没药40、海螵蛸60、茜草60、龙血竭15、甘草15、珍珠10、冰片6。
制备方法：
1)取大黄、黄连、白芷，加75％乙醇8倍量，加热回流二次，每次1.5小时，过滤，滤液备用；
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量12倍量的水，煎煮二次，每次3小时，过滤，滤液与步骤1得到的滤液混合，在真空度为0.09Mpa，温度为67℃的条件下减压浓缩成60℃时相对密度为1.36的稠膏。
将稠膏进行预冷冻，稠膏厚度10cm，控制稠膏中心温度-25℃，控制料盘温度-30℃，预冻6h；冻好后的稠膏在料盘温度-35℃，压力14Pa，加热板温度41℃下，升华干燥19小时；加热板温度升至58℃，干燥2h，得到干膏，备用。
3)将60g阿胶在微波功率为1700w，压力为110pa，温度为64℃的条件下微波真空干燥10min，与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎后过80目筛，得到细粉I，备用。
4)取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥8小时，与煅龙骨、制没药、珍珠、龙血竭混合粉碎，过100目筛，得到细粉II，备用；
5)将冰片溶解于适量25％乙醇，与20gβ-环糊精混合，在室温下搅拌时间为2小时，得到β-环糊精包裹的冰片。
6)将步骤3得到的细粉I和步骤4得到的细粉II混合均匀，并加入步骤5制备的β-环糊精包裹的冰片和适量淀粉，混合均匀，过100目筛，即得散剂。
实施例5一种清热凉血、化瘀生肌的滴丸剂
按下述重量称取原料药(单位：g)
大黄60、黄连55、三七55、白芷30、阿胶55、煅龙骨45、白及45、制没药30、海螵蛸45、茜草55、龙血竭15、甘草12、珍珠5、冰片2。
制备方法：
1)取大黄、黄连、白芷，加78％乙醇5倍量，加热回流二次，每次2.5小时，过滤，合并醇提取液，备用；
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量10倍量的水，煎煮二次，每次2小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的醇提取液混合，在真空度为0.076Mpa，温度为66℃的条件下减压浓缩成60℃时相对密度为1.36的稠膏。
将稠膏进行预冷冻，稠膏厚度7cm，控制稠膏中心温度-22℃，控制料盘温度-35℃，预冻6h；保持料盘温度，冻好后的稠膏在压力为17Pa，加热板温度42℃，升华干燥20h；加热板温度升至57℃，干燥2h，得到干膏，备用。
3)将55g阿胶在微波功率为3000w，压力为100pa，温度为70℃的条件下微波真空干燥5min，与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎后过80目筛，得到细粉I，备用。
4)取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥8小时，与煅龙骨、制没药、珍珠、龙血竭混合粉碎，过100目筛，得到细粉II，备用；
5)将冰片溶解于适量23％乙醇，与30gβ-环糊精混合，在室温下搅拌时间为1.5小时，得到β-环糊精包裹的冰片。
6)将步骤3得到的细粉I和步骤4得到的细粉II混合均匀，并加入步骤5制备的β-环糊精包裹的冰片和适量淀粉，过100目筛，加入适量聚乙二醇6000和硬脂酸镁，按照常规方法制成滴丸。
实施例6一种清热凉血、化瘀生肌的气雾剂
按下述重量称取原料药(单位：g)
大黄65、黄连60、三七60、白芷35、阿胶60、煅龙骨50、白及50、制没药35、海螵蛸50、茜草60、龙血竭17、甘草12、珍珠7、冰片6。
制备方法：
1)取大黄、黄连、白芷，加74％乙醇8倍量，加热回流二次，每次3小时，过滤，合并醇提取液，备用；
2)步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量8倍量的水，煎煮二次，每次2.5小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的醇提取液混合，在真空度为0.076Mpa，温度为66℃的条件下减压浓缩成60℃时相对密度为1.36的稠膏；
将稠膏进行预冷冻，稠膏厚度8cm，控制稠膏中心温度-25℃，控制料盘温度-30℃，预冻6h；保持料盘温度，冻好后的稠膏在压力为14Pa，加热板温度为62℃的条件下，升华干燥14h；加热板温度升至63℃，解析干燥4h，得到干膏，备用。
3)将60g阿胶在微波功率为500w，压力为120pa，温度为62℃的条件下微波真空干燥12min，与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎后过100目筛，得到细粉I，备用。
4)取三七、海螵蛸、白及在60℃干燥8小时，与煅龙骨、制没药、珍珠、龙血竭混合粉碎，过100目筛，得到细粉II，备用；
5)将冰片溶解于适量21％乙醇，与40gβ-环糊精混合，在室温下搅拌时间为2小时，得到β-环糊精包裹的冰片。
6)将步骤3得到的细粉I和步骤4得到的细粉II混合均匀，并加入步骤5制备的β-环糊精包裹的冰片，过100目筛，与适量司盘-85研成糊状，以12000rpm过胶体磨，得粒径小于10μm的粉末，置容器中，加阀门、封帽，压入抛射剂，摇匀，得粉末气雾剂。
实验例本发明所述清热凉血、化瘀生肌的胶囊剂的临床疗效
1、受试药物：按照本发明实施例2所述方法制备的胶囊(以下称“本品”)，300mg/粒。
2、试验目的：观察本品的疗效及剂量，同时观察所用剂量下的安全性。
3、试验设计
3.1、对照药：按公开号为CN1785367A的发明专利申请文件实施例11制备的胶囊(以下称“对照品”)。
3.2、临床观察承担单位：陕西省人民医院
3.3患者一般资料
共计入选患者401例，男200例，女201例；平均年龄46.3±2.3。其中崩漏85例，消化道出血及呕血65例，便血50例。入选患者每日出血量＜500ml。因血液病所致出血的患者不在观察之列。
3.4治疗方法
将401例患者随机分为治疗组(200例)和对照组(201例)。治疗组给予受试药物(0.3g/粒)，每日3次，每次4粒，连续服用7天；对照组给予对照药(0.3g/粒),每日3次，每次4粒，连续服用7天。治疗前后分别检测血常规，出、凝血时间，凝血酶原时间，粪潜血，尿常规，肝、肾功能。
3.5疗效标准
以治疗前出血量为基线进行评定。止血效果评分标准为：
痊愈：治疗后出血量停止；
显效：治疗后出血量减少≥60％以上；
进步：治疗后出血量减少30％～60％；
无效：治疗后出血量减少≤30％。
以痊愈和显效合计为有效，并计算有效率。
4、治疗结果
4.1治疗组和对照组对不同病因出血的临床疗效和不同证型出血的临床疗效，分别见表4和表5。
表4治疗组治疗200例不同病因出血的临床疗效
由表4可以看出，本品对崩漏、消化道出血及呕血、便血的效果甚佳，有效率都在80％以上。
表5对照组治疗201例不同病因出血的临床疗效
由表5可以看出，对照品对崩漏、消化道出血及呕血、便血也有较好的疗效，其中对崩漏的总有效率为70.59％，消化道出血及呕血的总有效率为70.77％，对便血的总有效率为70.59％。
4.2两组治疗后疗效比较：治疗组的总有效率都高于对照组，具有明显差异(P<0.05)。另外，治疗组无效34例(17％)，对照组无效59例(29.35％)，治疗组的无效率明显少于对照组(P<0.05)。两组疗效比较见表6。
表6治疗组和对照组疗效比较
治疗组和对照组使用的药物，原料药组成和配比相同，剂型相同。不同之处在于治疗组药物采用了本发明所述冷冻干燥处理醇提和水提清膏、微波真空干燥处理阿胶和超微粉碎等方法。正是上述工艺上的改进，提高了本发明所述清热凉血、化瘀生肌的药物组合物的疗效。
总之，本发明中，阿胶采用微波真空干燥后超微粉碎的方法处理，使得阿胶的生理活性得到最大程度的保存，缩减了阿胶的加工时间，减少能耗的同时防止阿胶在用传统炮制方法过程中产生的“炒僵”或“烫死”情况的发生。原料药的醇提液和水提液经过浓缩后冷冻干燥，与传统的高温浓缩相比，有十分显著地优势，能够避免活性物质，如大黄中的蒽醌类因长时间受热而分解失活，因此有利于提高药品品质和疗效。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (9)

1.一种清热凉血、化瘀生肌的药物组合物的制备方法，其特征在于：按重量份计，所述药物组合物的原料药包括：
大黄50~70份，黄连40~60份，三七40~60份，白芷20~40份，阿胶40~60份，煅龙骨40~60份，白及40~60份，醋没药20~40份，海螵蛸40~60份，茜草40~60份，龙血竭5~15份， 珍珠4~10份，甘草5~15份；冰片2~6重量份；
所述制备方法包括如下步骤：
1）取所述重量份的大黄、黄连和白芷，加药材重量3~8倍的70~80%乙醇，加热回流二次，每次1~3小时，过滤，合并醇提取液备用；
2）步骤1得到的药渣与所述重量份的茜草和甘草混合，加药材重量8~12倍量的水，煎煮二次，每次1~3小时，过滤，合并水提取液，与步骤1得到的醇提取液混合，减压浓缩至60℃测定相对密度为1.35~1.38的稠膏；控制稠膏中心温度为-20℃-25℃，料盘温度为-25~-35℃，稠膏厚度5~10cm，对稠膏进行预冷冻3~6h；预冷冻结束后，料盘温度-25~-35℃，压力13~18Pa，加热板43~45℃，升华干燥10~15h；升高加热板温度至60~65℃，解析干燥3~4h，得到干膏，备用；
3）所述重量份的阿胶在微波功率为1000~2000W，压力为90~110Pa，温度60~70℃的条件下微波真空干燥，阿胶单层平铺5mm厚，干燥时间3~12min；然后与步骤2中制备的所述干膏混合，超微粉碎，过80~100目筛，得到细粉I，备用；
4）取所述重量份的三七、海螵蛸和白及，60℃干燥6~8小时，然后与所述重量份的煅龙骨、醋没药、珍珠和龙血竭混合粉碎，过80~100目筛，得到细粉II，备用；
5）所述重量份的冰片溶解于20~30%乙醇，与β-环糊精混合，在室温下搅拌1~2小时,得到β-环糊精包裹的冰片，其中冰片与β-环糊精的重量比为1:4~1:8；将步骤3制备的所述细粉I和步骤4制备的所述细粉II混合均匀，加入所述β-环糊精包裹的冰片和药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，预冻时，稠膏中心温度-25℃；料盘温度为-30℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，升华干燥时，压力15Pa，加热板45℃，升华干燥15h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，解析干燥时，加热板65℃，解析干燥3~4h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中，微波功率为1500w，压力为100Pa，温度为60~70℃，阿胶单层平铺5mm厚，干燥时间6~9min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2中，减压浓缩的条件为真空度为0.08~0.09Mpa，温度为65~70℃。
7.根据权利要求所述1的制备方法，其特征在于：临床上可以接受的制剂选自胶囊剂、片剂、散剂、滴丸剂或气雾剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述临床上可以接受的制剂为胶囊剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法制备得到的清热凉血、化瘀生肌的药物组合物。
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