CN104095994B - 一种用于祛黄褐斑的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于祛黄褐斑的中药组合物，包括益母草300‑400、牡丹皮200‑300、白芍200‑300、地黄300‑400、枸杞子200‑300、白芷100‑150。其制备步骤包括：A、取六味药材净制；B、混合物加入提取罐内，第一次加8‑16倍重量水，加热提取0.6‑1.4小时，第二次加7‑13倍重量水，提取0.6‑1.4小时，提取液浓缩至稠膏；C、稠膏减压干燥至干膏，干膏经粉碎得干膏粉；D、取微晶纤维素及干膏粉，置于混合机中，混料20‑40分钟，加入乙醇，干燥、制粒，即得。本发明以药食同源中草药为原料，结合特定的制备工艺，达到了安全性高、疗效确切、无毒副作用的目标。

Description

一种用于祛黄褐斑的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其是一种以药食同源植物中草药为原料制成的用于祛黄褐斑的中药组合物，安全性高、疗效确切、无毒副作用；本发明还涉及此药物制剂的制备方法。

背景技术

中医美容祛斑自古代即有，宫廷古方“御容消斑散”据说有“红颜如奇葩仙卉，白如娇媚似雪”的神奇效果，“白如雪，肤如玉”成就了一代女皇武则天“青春不老”的传奇。现代医药研究人员在挖掘和继承古代秘方基础上，采用国际领先技术高科技处理，研制成多种具有一定美白祛斑功能的保健食品，使中国美容养颜保健食品市场如雨后春笋般，从无到有，从小到大逐渐发展起来，巨大的市场份额和广阔的市场前景，导致了这一市场竞争的逐年加剧；越来越多的厂家加入进来，如：西安果香药业有限公司推出的安体欣祛斑调经胶囊、美国贝黎诗珍维胶囊及朵肤祛斑胶囊，云南万绿生物股份有限公司芦荟祛斑胶囊，通化东日药品药材经营有限公司尔姿颗粒，鸿洋神海洋生物技术产业有限公司葡萄籽大豆提取物软胶囊，咸阳秦昆三颗草牌舒美佳片、万基集团推出的女人缘美容胶囊等等。

相关文献研究表明，黄褐斑是一种获得性色素沉着性皮肤病，其特征为色素对称性沉着，呈蝴蝶状，轻者为淡黄色或浅褐色，点片状散布于面颊两侧，重者呈深褐色或浅黑色。黄褐斑病程较长，发展缓慢，以中青年女性多见，严重影响美观，现已成为医学和美容界共同面临的难题。黄褐斑的病因病机较为复杂，中医学认为，肝气郁结、郁久化火、灼伤阴血。淤血阻络导致颜面气血失和；脾气虚弱、运化失健，不能化生精微，则气血不能润泽于颜面。肾阳不足、肾精亏虚等病理变化均可导致黄褐斑。无论哪种病理病因，都离不开活血化瘀这一治疗原则。

根据中医辨证，黄褐斑可以分为肝气郁结型，肝脾失和型，脾湿上浮型，肝肾阴亏型等。蒲琼华等用当归芍药散合桃红四物汤治疗黄褐斑，疗效显著；张艳等以疏肝活血汤治疗黄褐斑52例，治疗三个疗程(300天)，痊愈30例，显效11例，总有效率为84.6％。晏莉以桃红四物汤为主方，随症加减治疗黄褐斑：情志抑郁、肝郁化火者，加生地、柴胡等；肾亏血虚者，加枸杞子、阿胶等；气血不和者，加白芷、泽兰等。观察组100例，总有效率为91％。李永琼以逍遥散、桃红四物汤、六味地黄丸等，采用辩证法分型治疗黄褐斑，治疗56例，有效率为98.12％。昆明延安医院皮肤科邹宏超、付香莲对黄褐斑病因及发病机制的研究进展进行了详细的阐述。以上临床研究及中医理论研究对中医药治疗黄褐斑提供了依据。沈阳药科大学的蔡晓菡等及香港中文大学的车镇涛对益母草中的黄酮类化学成分的研究，为益母草的药理作用提供了依据。卫生部卫生监督中心穆源浦的黄酮对人体美容作用研究的论述，成都中医药大学刘邦民通过祛斑汤防治黄褐斑的研究，证实黄酮类化合物能有效升高SOD活性，抑制黑色素细胞生成，为本处方中黄酮的抗自由基延缓衰老作用提供了依据。上海中医药大学周典通过对白芷提取物对黑色素影响的比较研究，为白芷具有抑制酪氨酸酶活性的药理作用提供了依据。浙江中医药大学谢日青、冷晓霞等对六味地黄丸对亚健康状态大鼠氧自由基的影响，表明地黄有抗氧化，延缓衰老作用。以上基础方面的研究为中医药治疗黄褐斑提供了理论基础。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种用于祛黄褐斑的中药组合物及其制备方法，以药食同源中草药为原料，结合特定的制备工艺，达到安全性高、疗效确切、无毒副作用的目标。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。

一种用于祛黄褐斑的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草300-400、牡丹皮200-300、白芍200-300、地黄300-400、枸杞子200-300、白芷100-150。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草360-390、牡丹皮240-260、白芍240-260、地黄360-390、枸杞子240-260、白芷120-130。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草375、牡丹皮250、白芍250、地黄375、枸杞子250、白芷125。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草310、牡丹皮210、白芍290、地黄320、枸杞子280、白芷140。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草390、牡丹皮290、白芍220、地黄380、枸杞子210、白芷110。

上述用于祛黄褐斑的中药组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

A、取益母草、牡丹皮、白芍、地黄、枸杞子、白芷六味药材分别净制后，按处方比例称量；

B、将上步所得药材混合物加入提取罐内，第一次加8-16倍重量水，80-100℃提取0.6-1.4小时，第二次加7-13倍重量水，80-100℃提取0.6-1.4小时，提取液用90-110目钢丝网过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.40g/cm^3，的稠膏，压力为-0.06～-0.08MPa，温度80℃以下；

C、将上步所得稠膏移入洁净的不锈钢烤盘中，铺层厚度小于1cm，置减压干燥箱中50-70℃减压负0.01-0.095Mpa干燥至获取干膏，干膏经粉碎过50-70目筛，得干膏粉；

D、按处方配比取辅料及上步所得干膏粉，置于混合机中，混料20-40分钟，加入乙醇制成“手握成团、轻压即散”的软材；再经干燥/制粒处理即可。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，该方法包括如下步骤：

A、取益母草、牡丹皮、白芍、地黄、枸杞子、白芷六味药材分别净制后，按处方比例称量；

B、将上步所得药材混合物加入提取罐内，第一次加12倍重量水，100℃提取1.0小时，第二次加10倍重量水，100℃提取1.0小时，提取液用100目钢丝网过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.40g/cm³的稠膏，压力为-0.06～-0.08MPa，温度75℃；

C、将上步所得稠膏移入洁净的不锈钢烤盘中，铺层厚度0.85cm，置减压干燥箱中60℃减压负0.06-0.09Mpa干燥至获取干膏，干膏经粉碎过60目筛，得干膏粉；

D、按处方配比取微晶纤维素及上步所得干膏粉，置于混合机中，混料30分钟，加入90％v/v乙醇制成“手握成团、轻压即散”的软材；经干燥/制粒处理即得。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，步骤D之后还包括如下工艺步骤：

E、步骤D所得软材所得软材过24目筛网制粒，制成硬度适宜、色泽均匀的颗粒；

F、将上步所得物料置沸腾干燥机中，温度控制在55-65℃，干燥至水分小于5.0％w/w时出料；

G、将干燥好的颗粒置于摇摆式颗粒机中过24目筛网整粒，制得粒度均匀、色泽一致的颗粒；同时对颗粒进行水分检测，将水分控制在7.0％w/w以下；

H、将水分测定合格的颗粒用胶囊填充机装入空心胶囊，装量为每粒装0.35g，装量差异限度为±9％，即0.319-0.382g，最终获得胶囊产品。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，步骤H在胶囊填充过程中，每隔15分钟称一次10粒胶囊的平均装量，每隔2小时称一次10粒胶囊的装量差异，确保装量范围稳定在规定的差异限度之内。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

1、本发明产品的有益效果概述

本发明依据中医对黄褐斑的发病机理研究确定产品配方，并从中医药现代研究方面进行了各味原料的作用机制研究，进一步阐明了产品的配方依据。本发明配方中，益母草性微寒，味辛、苦，主入血分，善活血调经、祛瘀生新，为妇科要药，地黄甘寒质润，归肝肾经，滋阴养血，此二药共奏滋阴养血、活血祛斑之效。枸杞性平味甘，补肝肾、益精血，白芍味甘酸，性微寒，具有养血滋阴，改善面部萎黄、长色斑等症状的功效。牡丹皮清热凉血、活血散瘀，白芷质白气散，能驱褐散晦，洁净肌肤，温通血脉，增强益母草活血化瘀之功。全方通过滋补肝肾、益气养血、活血通络、调经等功效，标本兼顾，全面调节机体健康，以达到美容、祛斑之功效。现代医学认为黄褐斑的发病机理主要与皮肤经常受到紫外线辐射的影响、滥用化妆品、长期失眠、精神紧张焦虑、口服避孕药造成人体内分泌紊乱等因素有关。其病理改变时由于人体内自由基的大量产生，不能正常代谢，使酪氨酸酶活性增加，所生成的大量黑色素不能排出，沉着于皮肤表面所致。针对其发病机理，本发明配方中益母草含有洋芹素、芫花素及其苷、槲皮素、山奈素及其苷等多种黄酮类活性成分，能增加SOD活性，抑制体内过氧化脂质和脂褐素的生成，具有一定的抗衰老、抗氧化作用。地黄可减少脂质过氧化物(GSH-Px)及超氧化物歧化酶(SOD)活性增强清除自由基的作用，抑制体内活性氧化自由基和酪氨酸酶参加酶促反应。白芷有抗酪氨酸酶活性作用，可防止酪氨酸酶氧化形成色素，克嫩肤抗皱，是常用的面部祛斑药。本发明的全方配伍符合中医理论，无相畏、相反药材。现代医药对益母草、地黄、枸杞子、白芍、牡丹皮、白芷的毒理研究表明，急性毒性实验均未出现毒性反应，慢性毒性实验中未发现致突变、致畸作用，表明各位中药均属无毒物。而且，本发明中各味药中药材用量均符合国家相关标准规定，综合各方面因素，本发明的安全性高，适合长期服用。本发明是在现代中医药理论的指导下，开发出的具有祛黄褐斑功效的美容保健食品，具有确切的疗效，而且药材来源易得且价格低廉，生产工艺简单，为传统的水提方法，成本较低。而黄褐斑是一种严重影响美容的皮肤病，多发于中青年女性面部，其发病率有逐年提高的趋势。随着生活水平的不断提高，人们对美容的要求越来越迫切，因而本发明的开发具有广泛的使用人群，必将产生良好的经济和社会效益。

2、本发明各药效原料药理分析

①本发明方中益母草主要含有益母草碱、水苏碱、前西班牙夏罗草酮、西班牙夏罗草酮、5，7，3，4，5五甲氧基黄酮、汉黄芩素、洋芹素一7一O一葡萄糖苷、大豆素、槲皮素及多种微量元素多种黄酮活性成分、多种微量元素、另外还有水苏碱、氯化钾、月桂酸、油酸等。益母草味辛、微苦，性微寒，功专行血祛瘀，走心肝血分行瘀血而新血不伤，养新血而瘀血不滞。其所含黄酮活性成分能活血祛瘀、益颜美容，硒具有增强免疫细胞活力、缓和动脉粥样硬化之发生以及提高肌体防御疾病功能体系之作用，锰能抗氧化、防衰老、抗疲劳及抑制癌细胞的增生。所以益母草能抗衰防老。

②方中地黄主要含多种苷类，其中主含环烯酰萜及其苷类，又含糖类、氨基酸以及锰、铁、铜、镁、铝、硼、锶、锌等十余种无机元素，能滋阴养血，活血化斑。

③方中枸杞子主要含甜菜碱、玉蜀黍黄素、酸浆红素、枸杞多糖、维生素C等，味甘性平；归肝、肾经；功能：补肝肾、益精血、明目。治肝肾亏虚，腰膝酸软，头晕目眩，须发早白，毛发干枯，容面憔悴，面黑皯疱。

④方中牡丹皮主要含芍药苷，氧化芍药苷，苯甲酰芍药苷，牡丹酚，牡丹酚苷，牡丹酚原苷，牡丹酚新苷，苯甲酰基氧化芍药苷，2，3-二羟基-4-甲氧基苯乙酮，3-羟基-4-甲氧基苯乙酮，1,2,3,4,6-五没食子酰基葡萄糖，没食子酸等。有清热凉血、活血散瘀之功。能够抗过敏、抗紫外线、抗变态反应，从而拮抗黑色素的生成与沉积，有祛斑美白的作用。

⑤方中白芍主要主要含芍药甙，氧化芍药苷，苯甲酰芍药苷，白芍苷，芍药苷无酮，没食子酰芍药苷，β-蒎-10-烯基-β-巢菜苷，芍药新苷，芍药内酯A、B、C，β-谷甾醇，胡萝卜苷。有养阴柔肝、理气解郁之功。白芍和芍药苷有扩张血管，增加器官血流量的作用；白芍有清除自由基、抗氧化的作用，通过改善肌肤细胞的微循环,促进新陈代谢,促进黑色素的代谢,以达到养颜美容的作用；白芍总苷有较广的抗菌谱及消炎作用，还能显著提高动物的耐缺氧能力。

⑥方中白芷主要含有含欧前胡骨酯，异欧前胡内酯，别异欧前胡内酯，别欧前胡内酯，氧化前胡素，异氧化前胡素，水合氧化前胡素，白当归素，白当归脑，新白当归脑，珊瑚菜素，花椒毒酚，香柑内酯，5-甲氧基-8-羟基补骨脂素，8-甲氧基-4-氧-(3-甲基-2-丁烯基)补骨脂素，栓翅芹烯醇等多种香豆精类成分。还含谷甾醇，棕榈酸及钙、铜、铁、锌、锰、钠、磷、镍、镁、钴、铬、钼等多种元素而钠、镁、钙、铁、磷的含量较高。具驱褐散晦，洁净肌肤，温通血脉之效，其性芳香走散，可使药物上行于头面直达病所，其性温可防上述诸药苦寒之弊。

⑦辅料微晶纤维素，其选择是根据剂型特点及《保健食品注册管理办法(试行)》第六十三条的规定而确定的，可作为保健食品的辅料。微晶纤维素收载于中国药典2010年版二部，在本品中作为产品的赋形剂及稀释剂，兼做流动性助剂及抗粘着剂。使用依据：微晶纤维素是一种纯净的纤维素解聚产物，由天然纤维素水解制备，是无臭无味的结晶性粉末，其性质稳定与主药不发生化学反应，作为填充剂，适量用于处方中，可以使制得的颗粒较松散，均匀细小，结合性能好。微晶纤维素在食品工业上可作重要的功能性食品基料—膳食纤维素，是一种理想的保健食品添加剂，其具有如下的优越性：1)易于崩解，药效快，分散好，进入胃后容易崩解而为人体吸收。2)不易发霉，这是因为纤维素是β型葡萄糖构型而淀粉是属于α型构型，一般淀粉酶只攻击纤维素。3)纤维素不为人体所吸收，对所承载的药物有不容易起反应，因此更为安全。4)易于制粒，湿法制颗粒时，由于它的吸水作用，即使润湿剂稍有过量，仍能制得均匀的颗粒，无结块现象，而且所制得地颗粒吸湿百分率较低，流动性较好，无需再加入任何润滑剂。5)无毒无害，与人体相容性好，不与体内各种成分起化学反应，并对人体不产生有害副作用，使用安全。工艺考察表明：使用微晶纤维素做辅料制备的颗粒吸湿百分率低，且流动性好。

⑧明胶空心胶囊：收载于中国药典2010年版二部，在本品中作为产品的包装型辅料。使用依据：因明胶空心胶囊具有良好的掩味作用、较好的生物利用度、美观易于吞服等诸多优点，使胶囊剂这种古老的剂型逐渐成为消费者钟爱的剂型之一，明胶空心胶囊主要成份是胶原蛋白，对人体是有益的，也是促进药物的更好吸收，对人体无副作用，也不会出现不良反应。

最后，本发明从多方面入手，统筹运用上述各药效原料进行配伍。通过活血祛瘀、行气解郁，益肾舒肝，来达到祛除黄褐斑、美容护肤的目的。

3、本发明效果的机理分析

《黄帝内经》曰：有诸行于外，必形于内。色斑发在皮，其因在内，即根源在体内，是气血瘀滞、脏腑失衡出了问题主要是由肝、肾、脾等脏腑功能紊乱，气血运行失常，使脉络空虚不能上荣于面；或瘀浊阻络，蕴结肌肤所致。因此，通过调内乱以消外斑才是治本之法，应采取‘外病内治’法。发明人牛景月主任医师从本病多犯女子索源，认为妇女有经、带、胎、产的生理变化，从而导致共同病理产物“瘀”，故有“无瘀不成斑”之说，瘀血堆积日久，“瘀血不去、新血不生”，则面失所荣。在病理情况下，不论是气病及血，或是血病及气，都可最终产生气滞血瘀，瘀血停滞于经络而发生黄褐斑。故应以活血调经为主。又因肝肾同源，中医谓人以肾为本以肝为先天，《素问·上古天真论》中述：“五七阳明脉衰，面始焦，发始堕；六七三阳脉衰于上，面皆焦.发始白”。若肾水不足则水不涵木，肝失所养，疏泄失职，脉络瘀阻，肌肤气血失和，则面生黑斑。故女性黄褐斑与肝肾失调、气血不和有关。肝肾不足、气滞血瘀为其发病关键，所以发明人牛景月主任医师立法遣药宜以行气活血调经为主，以疏肝益肾、滋阴养血、活血化斑为辅，因而拟定此方。本发明是依据祖国经典祛斑理论和中医美容‘外斑内治，药食同源’理论研制而成，从色斑根源入手，采用先进技术的中药提取制备技术，药食两用天然草本植物配方，科学组合，草本活性成分滋阴养血、活血化斑，行气活血、温通血脉，从源头上解决色斑的产生，达到由内而外，美白嫩肤的效果。克服了外用产品祛斑不彻底、易复发、皮损严重和一般传统内服产品疗程长、见效慢、费用高的缺点。我们在充分调查研究的基础上，经过详细的工艺标准研究，进行了安全性、稳定性及功效等实验，证明本发明安全性高，适用人群广泛，服用方便，具有确切的效果，适合长期服用。

4、本发明工艺路线的有益效果概述

在本发明制备工艺的研发中，我们以功效成分总黄酮含量为考察指标，采用正交设计试验，优选最佳水提取工艺，提高了有效成分提取率，采用现代先进的制剂技术减压干燥等，最大限度地降低有效成分的损失，对制剂辅料筛选、吸湿性能、润湿剂、稳定性等制剂各技术环节进行对比考察，并进行中试放大生产验证，确立合理的工艺路线和相关技术参数，确保该工艺能够发挥原料的最佳功效，适合于工业化大生产。为保证产品质量稳定，食用安全，根据该产品的特性及GB16740-1997保健(功能)食品通用标准及产品的稳定性试验结果，确定产品的感官指标、理化指标、功效成分指标、微生物指标、检验方法等技术要求，并制订产品的检验规程及包装、标志、贮运过程中的要求，制定了稳定可控的质量标准。另外，本发明优选采用胶囊制剂，中药胶囊剂能有效掩盖不良气味，外观光滑美观，方便携带和服用。相对于片剂、冲剂、袋装茶等其他剂型，更适宜爱美女性服用。该处方经提取后使用量较小，适合作为胶囊剂，故确定为胶囊剂型。

在制剂研发中，我们以功效成分总黄酮作为为考察指标，进行科学提取浓缩。经干燥粉碎后提取物为棕褐色粉末，易吸潮。为了最大限度减少辅料的摄入量，并保障有效成分是吸收利用，我们选用硬胶囊剂型。中药胶囊能有效掩盖药物不适的苦味及臭味，易于吞服、便于辨识，具有剂量准确、崩解快、能掩盖中药不良气味等优点。其外观整洁、光滑美观、容易吞服，方便携带和服用，更适宜爱美女性服用；与片剂、丸剂比较，中药胶囊制备时可不加粘合剂和压力，所以在胃肠道中崩解快，一般服后3～10min即可崩解释放药物，显效较丸、片剂快，吸收好，药物的生物利用度高；将药物填入空心胶囊，防护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，提高了药物稳定性；该处方药材全部经水煎提取后，食用量较小，适合作成胶囊。

具体实施方式

以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。

实施例1

一种用于祛黄褐斑的中药组合物，按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草375、牡丹皮250、白芍250、地黄375、枸杞子250、白芷125、辅料微晶纤维素52.5。本发明的上述试验均采用实施例1的配方进行操作。

实施例2

一种用于祛黄褐斑的中药组合物，按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草310、牡丹皮210、白芍290、地黄320、枸杞子280、白芷140、辅料微晶纤维素58。

实施例3

一种用于祛黄褐斑的中药组合物，按重量份数比制成此中药组合物的主要药效原料为：益母草390、牡丹皮290、白芍220、地黄380、枸杞子210、白芷110、辅料微晶纤维素48。

实施例4

本发明产品的制步骤包括：

A、取益母草、牡丹皮、白芍、地黄、枸杞子、白芷六味药材分别净制后，按处方比例称量；

B、将上步所得药材混合物加入提取罐内，第一次加12倍重量水，加热80℃提取1.0小时，第二次加10倍重量水，80℃提取1.0小时，提取液用100目钢丝网过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.40g/cm^3，(50-60℃测)的稠膏，压力为-0.06～-0.08MPa，温度75℃；

C、将上步所得稠膏移入洁净的不锈钢烤盘中，铺层厚度0.85cm，置减压干燥箱中60℃减压负0.06MPa干燥至获取干膏，干膏经粉碎过60目筛，得干膏粉；

D、按处方配比取微晶纤维素及上步所得干膏粉，置于混合机中，混料30分钟，加入90％v/v乙醇制成“手握成团、轻压即散”的软材；

E、上步所得软材所得软材过24目筛网制粒，制成硬度适宜(药典粒度＜15％)、色泽均匀的颗粒；

F、将上步所得物料置沸腾干燥机中，温度控制在55-65℃，干燥至水分小于5.0％w/w时出料；

G、将干燥好的颗粒置于摇摆式颗粒机中过24目筛网整粒，制得粒度均匀、色泽一致的颗粒；同时对颗粒进行水分检测，将水分控制在7.0％w/w以下；

H、将水分测定合格的颗粒用胶囊填充机装入空心胶囊，装量为每粒装0.35g，装量差异限度为±9％，即0.319-0.382g；在胶囊填充过程中，每隔15分钟称一次10粒胶囊的平均装量，每隔2小时称一次10粒胶囊的装量差异，确保装量范围稳定在规定的差异限度之内；

I、将填充好药粉颗粒的胶囊置抛光机中，进行胶囊抛光；将检验合格的胶囊用铝塑泡罩包装机包装，每板装12粒，注意包装批号正确，无碎囊、无漏粉、无空穴现象，PVC与铝箔烫封严密平整，切边整洁；再将每3板胶囊以复合膜袋包装，密封；将装好袋的胶囊装入盒内，按照规定数量装入箱内，打包，入成品库。

实施例5

本发明的服用方法：每1000g原药材可制备1000粒左右的胶囊产品，每粒装胶囊装0.35g，服用是按照每日三次、每次4粒的用量服用。折合为每日药材食用量为：益母草4.5g、地黄3g、牡丹皮3g、白芍4.5g、枸杞子3g、白芷1.5g。均远小于中华人民共和国药典规定(益母草9－30g、地黄10－15g、牡丹皮6－12g、白芍6－15g、枸杞子6－12g、白芷3－10g)。组方药材益母草、地黄、牡丹皮、白芍、白芷的配伍符合中医理论,没有十八反、十九畏等用药配伍禁忌，近代对各味药材的毒理研究表明，急性毒性实验均未出现毒性反应，慢性毒性实验中未发现致癌、致突变、致畸作用，表明各味中药均属无毒物，而且本发明中各味中药材的用量均在国家规定用量的低限下。综合各方面因素，本发明的安全性高，适合于长期服用。

实施例6

本发明的安全性、稳定性、保质期研究分析

稳定性预实验表明本品易吸潮，根据胶囊内容物理化性质，我们选用铝塑泡罩包装外加复合膜袋。中试三批产品经河北省卫生检测中心检验并进行加速稳定性试验，结果表明本发明质量稳定，符合企业标准质量要求，保质期可暂定为24个月。长期稳定性留样检测结果证明，本品室温放置24个月后，各项指标均满足质量标准的要求。

按本发明工艺生产的产品(中试产品，批号：20100602)经北京市疾病预防控制中心进行的Ames试验及30天喂养试验证实，产品属无毒物，各项指标均无异常；经北京西苑医院进行的祛黄褐斑人体功能试验表明，本品具有祛黄褐斑的保健功能，从而证实本发明达到了预期研究目的。

实施例7

生产试验及相关检验

我们在北京健尔马生物技术有限公司胶囊车间进行了20100602、20100603、20100604三批产品的中试工艺验证；2012年我们在北京健尔马生物技术有限公司胶囊车间进行了20120501、20120502、20120503三批产品的中试工艺。在胶囊填充生产过程中，产品的内容物流动性好，填充顺畅，装量稳定，扫粉打光后外观整洁、光滑美观。三批中试生产及同步工艺验证表明本品工艺稳定、质量可控。

根据国家对保健食品的评审要求，依据北京市疾病预防控制中心的毒理学安全性评价试验报告和北京西苑医院的功能试验报告，河北省疾病预防控制中心对三批样品的稳定性实验测定结果，并结合该产品特性确定了产品的功效成分含量(见下表)。

河北省疾病预防控制中心对三批样品检测报告

实施例8

临床试验

①毒理学检测。益母草、牡丹皮、白芍、地黄、枸杞子、白芷的配伍符合中医理论，无相畏、相反的药材，据文献查询结果，各味药材的急性毒性实验均未出现毒性反应，慢性毒性实验中未发现致突变、致畸作用，表明各味中药均属无毒物，而且本发明中各味中药材的用量均在国家规定治疗用量的范围之内。本发明的急性经口毒性试验表明：雌性、雄性小鼠急性经口MTD均大于16g/kgBW，属无毒；小鼠骨髓噬多染红细胞微核试验为阴性结果；小鼠精子畸形试验为阴性结果；Emes试验为阴性结果；30天喂养试验根据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)中30天喂养试验的评价标准判定：在受试剂量范围内，该保健食品对大鼠每周体重、每周进食量、每周食物利用率、增重、总进食量、总食物利用率、血常规指标、生化指标、主要脏器湿重及脏/体比，经统计学分析，差异均无显著性；病理组织学检查也未见有意义的与受试动物有关的病理组织学改变。

②临床疗效试验。在北京西苑医院进行的祛黄褐斑功能人体试食试验，对100例黄褐斑受试者随机分为试食组和空白对照组(对照组服用全辅料，含蔗糖和微晶纤维素)，每组50例，按要求试食组服用本发明胶囊30天，试食组黄褐斑面积平均缩小11.73±15.66cm²(P＜0.01)，下降百分率14.03％，颜色变浅，色卡平均降低0.28±0.38度(P＜0.01)，有效30例，总有效率60.00％，自身比较差异显著。对照组黄褐斑面积平均缩小0.95±6.69cm²，下降百分率1.64％，颜色变浅，色卡平均降低0.04±0.22度，有效7例，总有效率14.00％。试验结果如下表所示：

本发明的临床对比试验结果

项目	黄褐斑面积缩小值/cm2	黄褐斑面积下降率/％	颜邑降低(邑卡比邑/度)	总有效率％
					对照组	0.95±6.69cm2	1.64％	0.04±0.22	14.00％

试验组

11.73±15.66

14.03％

0.28±0.38度

60.00％

可见，两组对比有显著性差异，说明本发明具有有祛黄褐斑的作用，且该胶囊试食前后，血常规、尿常规、便常规及血生化指标基本在正常范围内，说明本品对受试者身体健康无不良影响，综上所述，该保健食品的服用剂量是安全有效的。

实施例9

本发明工艺路线设计、优选及相关技术参数的优越性分析

根据发明中的主要功效成分为总黄酮，我们对该发明的提取工艺进行了研究，以芦丁作为对照品，用紫外分光光度法测定总黄酮的含量，计算提取过程中总黄酮的收率，以确定最佳水提取方法，利用L9(34)正交试验确定最佳的水提取条件。经考察试验，提取工艺路线设计为：各药材按处方量称好后，将药材混合物加入提取罐内，第一次加12倍量水，加热提取1.0小时，第二次加10倍量水，提取1.0小时，提取液用100目钢丝网过滤，滤液减压(压力-0.06～-0.08MPa，温度80℃以下)浓缩至相对密度为1.35-1.40(50-60℃测)的稠膏。

①本发明辅料的确定：方中药材全部水煎提取，膏料减压干燥粉碎成粉，膏粉的流动性差且易吸潮。故我们选择了常用的几种辅料进行了相关试验，吸湿百分率的考察结果表明：在同样环境中，在相同时间内，1号样品(不添加辅料)吸湿量最大，2号、3号、4号样品(添加辅料)的吸湿百分率无明显差异，均比1号颗粒低，说明膏粉直接制粒装胶囊易吸湿结块，故选择加入辅料制粒后装胶囊。

②休止角的测定结果表明：1号颗粒(不添加辅料)的休止角最大，4号颗粒(添加微晶纤维素辅料)休止角最小，说明膏粉直接制得的颗粒流动性最差，加入微晶纤维素为辅料制得的颗粒流动性最佳；制粒情况表明：1号样品(不添加辅料)制粒困难，黏网严重，2、3、4号虽然均能制成粒，但是2号与3号样品制粒一般，稍显黏网，4号样品(添加微晶纤维素辅料)制粒较好，基本不黏网，说明膏粉直接制粒工艺操作困难，加入微晶纤维素制粒工艺操作相对容易。结合工艺可行性及所制颗粒流动性双重考虑，选用加入微晶纤维素为辅料制粒。

③本发明辅料加入量的确定:我们又对微晶纤维素的加入量进行了试验研究。试验表明：微晶纤维素加入比例达到15％时，软材粘性适中，颗粒软硬适宜。在兼顾制剂生产工艺可行性，及尽量降低辅料用量以减少消费者的日服用量双重考虑下，辅料加入比例定约为15％左右。

④润湿剂及浓度的选择:考虑到本胶囊的填充物为药材提取的全膏粉，粘性较大，故采用乙醇为润湿剂制粒，对不同浓度的乙醇进行筛选。考察结果表明：选择90％的乙醇制粒制得的颗粒较理想，故选择90％乙醇为润湿剂。

⑤颗粒粒度的选择：粒度较小的颗粒填充装量较大，装量差异较小。为保证装量差异符合规定，同时使胶囊的载药量尽量大些，以降低使用者的顿服粒数，兼考虑筛网目数越小，制粒越困难，选择24目网制粒整粒，细粉量比例控制在15％左右。

⑥颗粒的干燥时间的确定：考虑到后续工序及产品在贮藏期间有吸湿的可能性，为确保最终产品的水分符合规定，兼考虑干燥7小时与干燥9小时、12小时的水分变化不太大，为节约能源，故确定干燥时间定为7时，颗粒水分控制在7.0以内。

⑦胶囊规格的确定：根据三批中试胶囊的试装装量考察，表明该产品各批的10粒胶囊的平均装量范围均在0.34g～0.36g之间，平均为0.35g；三批胶囊各自随机抽查三组样品，各粒胶囊装量均在差异限度范围之内，故拟定本品的规格为每粒装0.35g。

上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。

Claims (10)

1.一种用于祛黄褐斑的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的药效原料为：益母草300-400、牡丹皮200-300、白芍200-300、地黄300-400、枸杞子200-300、白芷100-150。

2.根据权利要求１所述的用于祛黄褐斑的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的药效原料为：益母草360-390、牡丹皮240-260、白芍240-260、地黄360-390、枸杞子240-260、白芷120-130。

3.根据权利要求１所述的用于祛黄褐斑的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的药效原料为：益母草375、牡丹皮250、白芍250、地黄375、枸杞子250、白芷125。

4.根据权利要求1所述的用于祛黄褐斑的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的药效原料为：益母草310、牡丹皮210、白芍290、地黄320、枸杞子280、白芷140。

5.根据权利要求1所述的用于祛黄褐斑的中药组合物，其特征在于：按重量份数比制成此中药组合物的药效原料为：益母草390、牡丹皮290、白芍220、地黄380、枸杞子210、白芷110。

6.权利要求1所述的用于祛黄褐斑的中药组合物的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

A、取益母草、牡丹皮、白芍、地黄、枸杞子、白芷六味药材分别净制后，按处方比例称量；

B、将上步所得药材混合物加入提取罐内，第一次加8-16倍重量水，80-100℃提取0.6-1.4小时，第二次加7-13倍重量水，80-100℃提取0.6-1.4小时，提取液用90-110目钢丝网过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.40的稠膏，压力为-0.06～-0.08MPa，温度80℃以下；

C、将上步所得稠膏移入洁净的不锈钢烤盘中，铺层厚度小于1cm，置减压干燥箱中50-70℃减压负0.01-0.095Mpa干燥至获取干膏， 干膏经粉碎过50-70目筛，得干膏粉；

D、 按处方配比取上步所得干膏粉及微晶纤维素或其他药学上可接受的辅料，置于混合机中，混料20-40分钟，加入乙醇制成“手握成团、轻压即散”的软材；再经干燥／制粒处理即可。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

A、取益母草、牡丹皮、白芍、地黄、枸杞子、白芷六味药材分别净制后，按处方比例称量；

B、将上步所得药材混合物加入提取罐内，第一次加12倍重量水，100℃提取1.0小时，第二次加10倍重量水，100℃提取1.0小时，提取液用100目钢丝网过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.35-1.40的稠膏，压力为-0.06～-0.08MPa，温度75℃；

C、将上步所得稠膏移入洁净的不锈钢烤盘中，铺层厚度0.85cm，置减压干燥箱中60℃减压负0.06-0.09Mpa干燥至获取干膏， 干膏经粉碎过60目筛，得干膏粉；

D、按处方配比取微晶纤维素及上步所得干膏粉，置于混合机中，混料30分钟，加入90%v/v乙醇制成“手握成团、轻压即散”的软材；经干燥／制粒处理即得。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤D之后还包括如下工艺步骤：

E、步骤D所得软材所得软材过24目筛网制粒，制成硬度适宜、色泽均匀的颗粒；

F、将上步所得物料置沸腾干燥机中，温度控制在55-65℃，干燥至水分小于5.0% w/w时出料；

G、将干燥好的颗粒置于摇摆式颗粒机中过24目筛网整粒，制得粒度均匀、色泽一致的颗粒；同时对颗粒进行水分检测，将水分控制在7.0% w/w以下；

H、将水分测定合格的颗粒用胶囊填充机装入空心胶囊，装量为每粒装0.35g，装量差异限度为±9%，即0.319-0.382g，最终获得胶囊产品。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤H在胶囊填充过程中，每隔15分钟称一次10粒胶囊的平均装量，每隔2小时称一次10粒胶囊的装量差异，确保装量范围稳定在规定的差异限度之内。

10.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤D所得产品加入或干燥后加入糊精或其他药学上可接受的赋形剂，制成丸剂或其他临床上可接受的颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液体制剂，即得。