CN1045395A - 2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物和其制法 - Google Patents

2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物和其制法 Download PDF

Info

Publication number
CN1045395A
CN1045395A CN89101035A CN89101035A CN1045395A CN 1045395 A CN1045395 A CN 1045395A CN 89101035 A CN89101035 A CN 89101035A CN 89101035 A CN89101035 A CN 89101035A CN 1045395 A CN1045395 A CN 1045395A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
deoxidation
fluoro
ester
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN89101035A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1024349C (zh
Inventor
河合勉
森文男
武田节夫
齐藤等
采见憲男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kuraray Co Ltd
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kuraray Co Ltd
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kuraray Co Ltd, Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kuraray Co Ltd
Publication of CN1045395A publication Critical patent/CN1045395A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1024349C publication Critical patent/CN1024349C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明关于具有极佳抗肿瘤活性和低毒性的下式2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其制备方法和含有所说2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的抗肿瘤组合物，式中R1，R2和R3定义如同说明书。

Description

本发明涉及新的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其制备方法和含其的抗肿瘤组合物。
人们已经认识到2′-脱氧-5-氟尿苷（下文称作FdUrd）在抑制细胞能力试验（体内）中，具有极大的肿瘤增生抑制作用。然而，由于FdUrd会快速代谢和分泌，使其大部分分解成5-氟尿嘧啶，因此很难发现FdUrd比5-氟尿嘧啶有什么任何特殊的优点和作用。此外，加上FdUrd的毒性很大，所以现在也仅仅只有在美国把它用作为动脉内注射液〔Physicians′Desk        Reference        32        edition，1387（1978）〕。为能克服FdUrd的缺点，人们进行了广泛研究，曾提出过磷酸酰胺化物衍生物（见未经审查的日本公开专利申请（公开）号128699/1982），任意含有醚键或在5′位具有亚胺键的脂族烃的磷酸酯衍生物等（见公开号99499/1983，70699/1984，93096/1984，91195/1986，91196/1986，152694/1986，236793/1986的专利公报）。
同FdUrd相比较，上面所提各种FdUrd衍生物中的任何一种的抗癌活性并没有充分提高，并且其副作用也几无减少。
本发明目的之一是提供新的FdUrd衍生物，它们同FdUrd和其它已知的FdUrd衍生物相比，具有较高的高癌活性和较低毒性。本发明目的之二是提供这类新FdUrd衍生物的制备方法。本发明目的之三是提供含有作为活性组分的所说新FdUrd衍生物的抗肿瘤组合物，该组合物能用作口服给药和注射给药。
根据本发明，能通过下面来达得上面所提的各个目的。
（1）式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物
Figure 891010351_IMG12
式中R1为氢原子或酰基，R2和R3分别表示氢原子，酰基或式
Figure 891010351_IMG13
，其中X1和X2分别为氧原或硫原子，R4为各自可以由烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷硫基，酰基，卤原子，三氟甲基，硝基，氰基，羧基或亚甲二氧基所取代的苯基，苄基或萘基，R5为烷基，链烯基或为由R4表示的基团之一（此时R5可相同或不同于R4），并且R2和R3中至少一个为
（2）制备式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法，其包括：将下式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物进行反应，如有必要，对所得反应产物再进行羟基保护基的脱保护反应，
式（Ⅱ）化合物为
Figure 891010351_IMG15
式中R1定义如前，R6和R7分别为氢原子或保护的羟基，并且R6和R7不能同时为保护的羟基，式（Ⅲ）化合物为
Figure 891010351_IMG16
式中X1，X2，R4和R5分别定义如前，Y为卤原子，
（3）制备式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法，其包括：在有缩合剂存在下，式（Ⅱ）化合物与式（Ⅳ）化合物进行反应，如有必要，对所得反应产物可再进行羟基保护基的脱保护反应，
式（Ⅳ）化合物为
式中X1，X2，R4和R5分别定义如前，R8为氢原子，金属阳离子，铵离子或有机铵离子，
（4）抗肿瘤组合物，其特征是含有作为有效组分的式（Ⅰ）2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物。
下面详细给出式（Ⅰ）中R1，R2和R3的定义。R1为氢原子或酰基。R1中所表示的酰基为具有1至7个碳原子的脂族酰基，例如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，戊酰和己酰;苯甲酰基;3，4-亚甲二氧基苯甲酰基;芳族酰基例如可以有一个或至少二个取代基所取代的苯甲酰基或萘甲酰基，取代基例如具有1至6个碳原子的烷基例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基和异己基;含有1至6个碳原子的烷氧基例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正己氧基和异己氧基;卤原子例如氟，氯，溴和碘;具有2至7个碳原子的烷氧羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基和正己氧羰基;在邻，间或对位的氰基或硝基。当苯甲酰基或萘甲酰基至少具在二个取代基时，所述取代基可相同或不同。对于R1来说，其较好为氢原子，乙酰基，苯甲酰基，间或对甲基苯甲酰基，间或对甲氧基苯甲酰基，3，4-亚甲二氧基苯甲酰基等。R2和R3分别表示氢原子，酰基或式（Ⅴ）基团
式中X1和X2分别为氧原子或硫原子。R4为各自可以有一个取代基或至少二个取代基的苯基，苄基或萘基，取代基例如具有1至6个碳原子的烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基和异己基;具有1至6个碳原子的烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正己氧基和异己氧基;具有2至7个碳原子的烷氧羰基如甲氧羰基，正丁氧羰基和正己氧羰基;具有1至6个碳原子的烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丁硫基，异丁硫基，正己硫基和异己硫基;具有1至7个碳原子的酰基如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，戊酰，己酰和苯甲酰基;囟原子如氟，氯，溴和碘;三氟甲基;硝基;氰基;羧基和亚甲二氧基。这里苯基，苄基和萘基上的取代基可以连接在苯环和萘环上的任意位置。当苯基，苄基或萘基至少具有二个取代基时，其取代基可相同或不同。对于带有至少二个取代基的苯基，苄基或萘基来说，可以为2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，3，5-二氯苯基，4-氯-3-甲基苯基，2-溴-4-甲基苯基，2-氯-4-硝基苯基，3，4-二甲基苯基，6-叔丁基-4-甲基苯基，2，3，5-三氯苯基，2，3，5-三甲基苯基，2，4-二氯苄基，2，5-二氯苄基，2，6-二氯苄基，3，4-二氯苄基，3，5-二氯苄基，4-氯-3-硝基苄基，2，4-二甲基苄基，2，4-二氯-1-萘基等。R5包括R4所代表的基团（同时R5可与R4相同或不同），或具有1至15个碳原子的烷基或链烯基。对烷基来说，可以是甲基，乙基，正丁基，异丁基，正辛基，正十二烷基，3-甲基丁烯-1-基，3，7-二甲基辛-1-基等。链烯基可以是所提的2-丁烯-1-基，2-甲基丁烯-1-基，3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基，3，7-二甲基-6-辛烯-1-基等。其中，R4和R5优选分别为间或对氯苯基，间或对氟苯基，间或对三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，3-二氯苯基，间或对溴苯基，间或对氰基苯基，间或对硝基苯基，间或对甲氧羰基苯基，间或对乙酰苯基，间或对甲基苯基等。分别对于R2和R3中的酰基来说，其可以是前面R1所表示的酰基。较佳酰基为乙酰，丙酰，丁酰，苯甲酰基，间甲基苯甲酰基等。
式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的具体例子为下列化合物。
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯酯
2′-脱氧-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯
2′-脱氧-5-邻（二苯氧基氧膦基）-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯
3-苯甲酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对正己基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲氧基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间正己氧基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲氧羰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间甲氧羰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对正己氧羰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲硫基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对正己硫基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间乙酰苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对乙酰苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对苯甲酰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间氟苯酯
3-对己氧羰基苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氟苯酯
3-对硝基苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氟苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氟苯酯
3-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰基）-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氟苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-邻氯苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间氯苯酯
3-间甲氧苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5-尿苷酸二-间氯苯酯
3-对甲基苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间氯苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3-甲酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3′-邻乙酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3′-邻丁酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3′-邻苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3′-邻甲基苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3-乙酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3-苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3-间甲基苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰基）-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
3′-邻乙酰-3-苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间溴苯酯
3′-邻己酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对溴苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对溴苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间三氧甲基苯酯
3′-邻丙酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间三氟甲基苯酯
3′-邻丁酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间三氟甲基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对三氟甲基苯酯
3-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰基）-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对三氟甲基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-邻氰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间氰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氰基苯酯
3-间甲氧基苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-邻硝基苯酯
3-己酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-邻硝基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间硝基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对硝基苯酯
3′-邻乙酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对硝基苯酯
3-（3，4-亚甲二氧基苯甲酰基）-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对硝基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对羧基苯酯
3-（1-萘甲酰基）-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对羧基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（3，4-亚甲二氧基苯酯）
3′-丁酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（3，4-亚甲二氧基苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2，3-二氯苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2，4-二氯苯酯）
3′-邻乙酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2，4-二氯苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（3，4-二氯苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（3，5-二氯苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（4-氯-3-甲基苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2-溴-4-甲基苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2-氯-4-硝基苯酯）
3′-邻乙酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（3，4-二甲基苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2，3，5-三氯苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2，3，5-三甲基苯酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-1-萘酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-2-萘酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-4-甲氧羰基苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2，4-二氯-1-萘酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苄酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（4-氯-3-硝基苄酯）
2′-脱氧-5-氟尿苷5′-（S，S-二苯基二硫代磷酸酯）
2′-脱氧-5-氟尿苷5′-（S，S-二-对甲氧苯基二硫代磷酸酯）
2′-脱氧-5-氟尿苷5′-（S，S-二-对氯苯基二硫代磷酸酯）
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸对氯苯酯·苯酯
2′-脱氧-5-氟-3′-尿苷酸对氯苯酯·苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸对氯苯酯·对溴苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸4-氯-3-甲基苯酯·苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸甲酯·苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸正丁酰苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸正十二烷酯·苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸香茅酯·苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸香叶酯·苯酯
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸香茅酯·对氯苯酯
对于式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物来说，其中符合下列要求的化合物较优选，即式（Ⅰ）化合物中，R2为式（Ⅴ）基团和R1和R3都为氢原子的化合物;R2为式（Ⅴ）基团，R1是氢原子和R3为酰基的式（Ⅰ）化合物;R2为式（Ⅴ）基团，R1为酰基和R3为氢原子的式（Ⅰ）化合物;以及R2为式（Ⅴ）基团和R1和R3各为酰基的式（Ⅰ）化合物。对于R2来说，较优选为式（Ⅴ）基团。优选的R1和R3分别为氢原子或酰基。式（Ⅰ）中R2为式（Ⅴ）基团以及R1和R3都为氢原子的化合物最佳。对于式（Ⅴ）基团来说，其中R4和R5各自为苯基或带取代基的苯基，以及X1和X2都为氧原子或硫原子。优选的取代基为氯原子，氟原子，溴原子，三氟甲基，硝基，氰基，甲氧羰基，乙酰基和甲基，带有取代基的苯基可以有一个取代基或至少二个取代基，其中取代基选自上面所提到的取代基。当苯基具有至少二个取代基时，这二个或以上的取代基可相同或不同。最优选的式（Ⅴ）基为其中X1和X2都代表氧原子以及R4和R5分别代表由氯原，氟原子，溴原子和/或三氟甲基所一或二取代的苯基。
按照下面方法A或方法B，能合成制得式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物。
方法A：
方法A包括将下式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物进行反应，视需要，将所得的反应产物再进行羟基保护基的脱保护反应，
式（Ⅱ）化合物为：
Figure 891010351_IMG19
式中R1，R6和R7分别定义如前，
式（Ⅲ）化合物为：
Figure 891010351_IMG20
式中X1，X2，R4和R5分别定义如前，Y为卤原子。
在式（Ⅱ）化合物中，用R6和R7表示的羟基保护基可以是所提的酰基例如甲酰，乙酰，丁酰，苯甲酰基，间甲基苯甲酰基和对氯苯甲酰基;甲基;取代烷基例如四氢吡喃基和2-甲氧基乙氧甲基;甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基和二甲基-叔丁基甲硅烷基和三芳基-取代甲基例如三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。这些式（Ⅱ）化合物能按常规方法进行合成。例如能用J.A.Montgomery的方法〔见Journal of Medical and Phormaceutical Chemistry 5，24（1962）〕来合成5′-邻三苯甲基-2′-脱氧-5-氟尿苷和3′-邻乙酰-2′-脱氧-5-氟尿苷。
通常，能通过醇或硫醇与三卤氧化磷（phosphorus        oxyhalide）或其衍生物进行常规的脱卤反应制得式（Ⅲ）化合物，可用下列反应式表示：
式中X1，X2，R4，R5和Y分别定义如前。用Y表示的卤原子优选为氯原子和溴原子。优选的反应溶剂为能高度溶解硷并不阻碍反应进行的有机非质子传递溶剂，它们可以是吡啶，氯仿，二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃，苯，甲苯，二甲基亚砜，乙腈等。反应温度通常为-10℃至100℃。反应时间通常为约1小时至24小时。选择在有硷存在下进行反应较好，硷的离子有有机碱例如叔胺如吡啶，三乙胺和N，N-二甲基苯胺，无机硷例如碳酸氢钠，碳酸钾和乙酸钠。
式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物能在常规的脱卤反应条件下进行反应。相对于式（Ⅱ）化合物所用量，式（Ⅲ）化合物的用量至少为等摩尔量，较好为约1至3倍的摩尔量。对于所用的反应溶剂来说，较好为那些能高度溶解硷并又不阻碍反应进行的有机非质子传递溶剂，其中较佳的溶剂为所提的叔胺例如吡啶，三乙胺和甲基吡啶;卤代烃类例如氯仿和二氯甲烷;醚类例如二噁烷和四氢呋喃;芳族烃类例如苯和甲苯;N，N-二甲基乙酰胺;二甲基亚砜和乙腈等。反应温度通常为-30℃至100℃，较好-10℃至室温，反应时间通常约1小时至3天，较好1小时至24小时。较好在有硷存在下进行反应，所用的硷为有机硷例如叔胺如吡啶，三乙胺和N，N-二甲基苯胺，或无机硷例如碳酸氢钠，碳酸钾和乙酸钠。
方法B
方法B包括在有缩合剂存在下，将式（Ⅱ）化合物与式（Ⅳ）化合物进行反应，并且视需要，对所得的反应产物再进行羟基保护基的脱保护反应，
式（Ⅳ）化合物为：
Figure 891010351_IMG22
式中X1，X2，R4，R5和R8分别定义如前。
式（Ⅳ）化合物例如能够通过水解式（Ⅲ）化合物来进行制备。其中X1和X2均为硫原子的式（Ⅳ）化合物例如能通过由硫醇与甲基二氯磷酸酯进行缩合，然后对缩合物进行水解制得〔见Chemistry Letters507（1978）〕。
式（Ⅱ）化合物与式（Ⅳ）化合物能在常规的缩合反应条件下进行反应。相对于式（Ⅱ）化合物的量来说，至少使用等摩尔量的式（Ⅳ）化合物，较好约1-3倍的摩尔量。较好的缩合剂为碳化二亚胺例如二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺，芳基磺酰氯例如2，4，6-三异丙基苯磺酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯和8-喹啉磺酰氯，芳基磺酰胺例如2，4，6-三甲基苯磺酰咪唑烷，2，4，6-三异丙基苯磺酰咪唑烷，2，4，6-三甲基苯磺酰三唑烷，2，4，6-三异丙基苯磺酰三唑烷，2，4，6-三甲基苯磺酰基-3-硝基三唑烷，2，4，6-三异丙基苯磺酰基-3-硝基三唑烷，偶氮化合物和膦类例如二乙基偶氮二羧酸酯和三苯基膦，以及二异丙基偶氮二羧酸酯和三苯基膦〔见Bullet        in        of        the        Chemical        Society        of        Japan        52（4）1191（1979）〕。对于反应溶剂来说，较好为能高度溶解硷又不影响反应进行的有机非质子传递溶剂。优选的溶剂有前面所提的吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，四氢呋喃，二甲氧基甲烷，二噁烷，氯仿和二氯甲烷，它们可以分别单独或混合来使用。有时在缩合反应中可使用缩合辅助剂，例如有机硷如三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，r-二甲氨基吡啶和二甲基苯胺。反应时间通常为约1小时至3天。反应温度通常为-30℃至100℃，较好是0℃至室温。
其中R1为酰基的式（Ⅱ）化合物能用常规方法进行合成，例如用酰基氯的方法〔见the gazette of Tokkai No61591/1985，the Chemistry Letters 1051（1983）〕。
其中R1为酰基的式（Ⅰ）2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物也能由下面方式得到，由式中R1为氢原子的式（Ⅱ）化合物同式（Ⅲ）化合物进行反应制得或同式（Ⅳ）化合物反应先获得其中R1为氢原子的式（Ⅰ）化合物，接着用常规方法让所得产物与相应的酰基氯进行反应制得。
上述方法A或方法B所得到的式（Ⅰ）2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物能选用下列合适操作方法进行分离和纯化，操作包括再沉淀，萃取，硅胶色谱，高性能液相色谱，重结晶和其它常规操作，在某些情况下，能组合使用这些操作。
下面给出式（Ⅰ）2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的抗肿瘤和急性毒性的试验结果。
试验实施例1
抗肿瘤活性数值的测定
将鼠的可移植肿胀肉瘤180细胞（5×106细胞）经后背皮下移植到雄性ICR/JCL鼠（体重27-30g）内，把试验化合物溶于或悬浮于含有吐温80的0.5%（重量）CMC水溶液中，得到浓度为0.1%（重量）的试验制剂。每组使用7只动物，从移植肉瘤第一天起，对每只鼠进行每天一次的试验化合物的口服给药，连续9天。给药剂量为每10g体重用量0.1ml。对于对照组来说，以相同的方式进行给药，不同的是所给的试验制剂中不含任何试验化合物。
在肿瘤移植后的第十二时，测定每个试验化合物在各自剂量时的肿瘤平均重量。与对照组的肿瘤平均重量进行比较，并且根据对照组的肿瘤增生抑制率，评定试验化合物在不同剂量下的肿瘤增生抑制率。
通过这些试验数值可知，这些评定值为肿瘤增生抑制率超过50%（ED50）时的剂量，并且这些剂量就被视为各自试验化合物的抗肿瘤活性数值。
Figure 891010351_IMG23
Figure 891010351_IMG25
试验实施例2
急性毒性数值的测定
每组使用5只雄性ICR/JCL鼠（体重27-30g）进行试验。将试验化合物溶于或悬浮于含有吐温80的0.5%（重量）的CMC水溶液中，得到浓度为0.1%（重量）的试验制剂。
以0.1ml/10g（鼠体重）的剂量进行试验制剂的口服给药。经试验3周后，每天观测总毒性症状，体重的变化和死亡率。经各自给药3周后，用往复（jp and down）方法进行急性毒性数值（LD50）的评定。
表1中所列的全部试验化合物的LD50数值（mg/kg）都不低于2000mg/kg，该值为可投药最大剂量。
从表中可明显看出，式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物同FdUrd（对照化合物）相比具有极佳的抗肿瘤活性。其中R2为式（Ⅴ）基团，R4和R5分别为可由氯原子，氟原子，溴原子，三氟甲基，氰基，硝基，甲基等取代的苯基的式（Ⅰ）2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物所具有的活性更大。尤其是R4和R5分别可由氯原子，氟原子，溴原子和/或三氟甲基所一或二取代的苯基，并且X1和X2均为氧原子的式（Ⅰ）2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物显示出极其大的抗肿瘤活性，就ED50来说，其就要比FdUrd（对照化合物）的肿瘤增生抑制作用高出40至70倍。另外，从所测定的急性毒性值来看，式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的毒性很低。式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物降低了毒性和减少了副作用例如消化道紊乱，血细胞减少（白细胞的大量减少）和体积减轻，以及显示出高的治疗指数。对于癌病的治疗，无论采用口服还是注射形式，所到说的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物都显示出极佳的治疗效果。
当把本发明式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物用作为抗肿瘤剂，即抗肿瘤组合物时，通常按具体给药途径将它们同药理上可接受的载体一起制成合适的剂量形式。例如口服给药形式如片剂，丸剂，胶囊，粒剂，粉剂，液体等，非口服给药形式如静脉内或肌肉注射液，栓剂等。
能够采用本技术领域人员用于药物制剂制备的已知和常规的方法进行剂量形式的制备。在制备用于口服的固体药物制剂时，在本发明的有效组分（式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物）中加入赋形剂，视需要，还可加入粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，矫味剂，增甜剂等，然后用常规方法将所得混合物配制成片剂，包衣片剂，粒剂，粉剂，胶囊等。在注射制剂的制备中，本发明的有效组分用稀释剂稀释，接着加入pH调节剂，缓冲剂，稳定剂，等渗剂，局部麻醉剂等，从而再用常规方法制得皮下，肌肉和静脉内注射剂。对于栓剂的制备来说，在本发明的有效组分中加入硷，视需要还可加入表面活性剂等，接着用常规方法制成栓剂。
用于制备片剂，胶囊，粒剂和粉剂的赋形剂例子有乳糖，蔗糖，淀粉，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，结晶纤维素，甲基纤维素，羧酸甲基纤维素，甘油，精氨酸钠，阿拉伯树胶等;使用的粘合剂为聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，阿拉伯树脂，紫胶，白糖等;所用的润湿剂为硬脂酸镁，滑石粉等;可以使用常规的和已知的着色剂，崩解剂等。也可用常规方法进行片剂的包衣。
注射剂中的稀释剂可以是水，乙醇，大粒凝胶（macrogol），丙二醇，乙氧基异十八烷醇，异十八烷醇多氧化物，聚氧乙烯脱水山梨醇酯肪酸酯等。在这种情况下，药物制剂中可加入使制剂成等渗的氯化钠，葡萄糖或甘油。此外，还可以掺入常规的pH调节剂，缓冲剂，稳定剂，局部麻醉剂等。
用于制备栓剂的硷的例子有润滑脂的碱类例如可可脂，聚乙二醇，羊毛脂，脂肪酸甘油三酯和Witepsol（Dynamite        Novel        Corp.的注册商标）等，或水溶性硷如大粒凝胶等。
尽管在上面所提的各种剂量形式中所掺入的本发明有效组分量是随药物组合物的形式，化合物的溶解度和其化学性质，给药途径，给药目的等不同而变化，但通常来说，对每单位剂量形式，口服给药用量药10-200mg，注射液约100-1000mg，用于栓剂为约10-2000mg。
对于采用上面剂量形式的药用组合物来说，其每日剂量充分取决于受药宿主的症状，年龄和性别等，但在口服给药时，成人的日剂量约50-200mg，并且该剂量可以分成每天2至4次给药。在采用注射液时，例如静脉注射的每日剂量为10-1000mg，并且视需要还能用生理盐水或葡萄糖可注射溶液连同乙醇，大粒凝胶，丙二醇，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等一起进行稀释，每天给药注射一次。使用栓剂形式时，成人的日剂量通常为50-1000mg，可以一次性至分成四次，每间隔6至24小时进行直肠给药。含有作为有效组分的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的抗肿瘤组合物能使其中的衍生物显示出其有效的，极佳的抗肿瘤活性。
下面将给出式（Ⅰ）的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备实施例。本发明并不仅仅限于这些实施例。实施例中所给出的核磁共振光谱分析数据，都是采用TMS为内标测得。
实施例1
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯酯的制备
在冷水浴中将二苯基氯代磷酸酯〔1.1g（4.11mmol）〕冷却至-10℃至0℃。接着，将溶于15ml吡啶中的1.0g（4.06mmol）2′-脱氧-5-氟尿苷滴加20分钟。滴加完毕后，室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入50ml甲苯，减压蒸去溶剂。所得残余物中再加入50ml甲苯，再减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇（9∶1        V/V）洗脱得910mg透明状的2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯酯（得率41%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）
9.93（1H，broad s，N3-H）7.52（1H，d，J＝6Hz，C6-H）7.38-7.03（10H，m，Ar-H）6.27-6.10（1H，m，C1′-H）4.51-4.33（3H，m，C3′，5′-H）4.13-4.00（1H，m，C4′-H）2.46-1.70（3H，m，C2′-H，OH）
实施例2
2′-脱氧-5′-邻（二苯氧基氧膦基）-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯〔其中R1＝H，R2，R3＝（PhO）2P（＝O）-（Ph为苯基）的式（Ⅰ）化合物〕的制备
冰水浴冷却二苯基氯代磷酸酯〔160mg（0.63mmol）〕至-10℃-0℃，并将100mg（0.41mmol）2′-脱氧-5-氟尿苷的2ml吡啶液滴加入，滴加5分钟。滴加完毕后，室温搅拌混合物过夜。减压蒸去溶剂，残余物中加入水，接着用氯仿萃取。萃取液用水洗涤和无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。残余物用硅胶薄层柱色谱（用Merck A.G.硅胶60F2455与浓缩区制得PLC板，展开剂：乙酸乙酯）纯化，得到120mg油状的2′-脱氧-5′-邻（二苯氧基氧膦基）-5-氧-3′-尿苷酸二苯酯（得率42%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）
9.87（1H，broad s，N3-H）7.58（1H，d，J＝6Hz，C6-H）7.50-7.17（20H，m，Ar-H）6.40-6.23（1H，m，C1′-H）5.37-5.21（1H，m，C3′-H）4.57-4.28（3H，m，C4′，5′-H）2.67-1.82（2H，m，C2′-H）
实施例3
3-苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯基的制备
将二苯基氯代磷酸酯〔1.05g（3.9mmol）〕在冰水浴中冷却至-10℃-0℃，接着滴加1.24g（3.54mmol）3-苯甲酰基-2′-脱氧-5-氟尿苷的10ml吡啶溶液20分钟。滴加完毕后，室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入50ml甲苯，减压蒸去溶剂，残余物中再加入50ml甲苯，并再减压蒸去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱，用乙酸乙酯和苯（3∶2        V/V）的混合液进行洗脱，得810mg透明状3-苯甲酰基2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯酯（得率33%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）
7.87-7.01（16H，m，C6-H，Ar-H）6.17-6.03（1H，m，C1′-H）4.40-4.23（3H，m，C3′，5′-H）4.05-3.88（1H，m，C4′-H）3.47（1H，broad s，OH）2.33-1.66（2H，m，C2′-H）
实施例4
2′-脱氧-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯的制备
用冰水浴将二苯基氯代磷酸酯〔0.9g（3.35mmol）〕冷却至-10℃-0℃，然后滴加入1.3g（2.66mmol）5′-三苯甲基-2′-脱氧-5-氟尿苷的10ml吡啶液20分钟。滴加完毕后，室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入50ml甲苯，减压蒸去溶剂。残余物中再加入50ml甲苯并减压蒸去溶剂。把所得残余物溶于100ml氯仿中，然后依次用水，稀的氢氧化钠水溶液和水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。然后经减压蒸去溶剂得2.0粗制的5′-三苯甲基-2′-脱氧-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯。在该粗产品中加入15ml的80%乙酸水溶液，80℃加热混合物7小时。减压蒸去溶剂，并加入水，再减压蒸去溶剂。所得残余物中加入100ml氯仿，用水洗涤三次并无水硫酸镁干燥。经减压蒸去溶剂后，所得残余物经硅胶柱色谱，用乙酸乙酯和苯（3∶2，V/V）的混合液洗脱，得到900mg透明状2′-脱氧-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯（得率71%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）
9.34（1H，broad s，N3-H）7.91（1H，d，J＝6Hz，C6-H）7.47-7.10（10H，m，Ar-H）6.32-6.17（1H，m，C1′-H）5.37-5.17（1H，m，C3′-H）4.23-4.10（1H，m，C4′-H）3.85-3.72（2H，m，C5′-H）2.63-1.92（3H，m，C2′-H，OH）
实施例5
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸香茅酯·苯酯的制备
将苯基二氯代磷酸酯〔1.92ml（12.58mmol）〕溶于20ml四氢呋喃中，然后用冰水浴冷却至-10℃-0℃。于1小时将2.0g（12.80mmol）香茅醇，1.8ml（12.91mmol）三乙胺和10ml四氢呋喃的混合液滴加入上述溶液中。滴加完毕后，室温搅拌混合物过夜。滤出所生成的沉淀物，用石油醚洗涤（30℃至60℃）。减压蒸去所得滤液中的溶剂，残余物经硅胶柱色谱，用氯仿洗脱得2.3g油状的苯基氯代磷酸香茅酯（得率54%）。
在冰水浴中，将所得苯基氯代磷酸香茅酯〔1.30g（3.93mmol）〕冷却至-10℃-0℃，然后20分钟内滴加入850mg（3.45mmol）2′-脱氧-5-氟尿苷的17ml吡啶溶液。滴加完毕后，室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入50ml甲苯，减压蒸去溶剂，残余物中再加入50ml甲苯，并减压蒸去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱，用氯仿和甲醇（9∶1，V/V）的混合液进行洗脱，得到1.27g透明状的2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸香茅酯苯酯（得率68%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）
9.60（1H，broad s，N3-H）7.65，7.58（1H，d，d，J＝6.6Hz，C6-H）7.40-7.10（5H，m，Ar-H）6.32-6.17（1H，m，C1′-H）5.08-4.92（1H，m，C6″-H）4.50-4.07（7H，m，C3′，4′，5′-H，C1″-H，OH）2.57-1.70（4H，m，C2′-H，C5″-H）1.62，1.53（6H，s，s，C7″-CH3）1.47-1.07（5H，m，C2″，3″，4″-H）0.82（3H，d，J＝4.5Hz，C3″-CH3）
实施例6
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸4-氯-3-甲基苯酯·苯酯的制备
按实施例5相同的方法，制得透明状的2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸4-氯-3-甲基苯酯·苯酯（得率61%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）
7.62，7.60（1H，d，d，J＝6，6Hz，C6-H）7.57-6.93（8H，m，Ar-H）6.37-6.17（1H，m，C1′-H）4.60-4.40（3H，m，C3′，5′-H）4.21-4.06（1H，m，C4′-H）2.34（3H，s，CH3）2.53-1.80（2H，m，C2′-H）
实施例7
2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯的制备
将3.07g（20mmol）磷酰氯溶于100ml苯中，然后在冰水浴中冷却。在这冷却的溶液中滴加入5.14g（40mmol）对氯苯酚，4.05g（40mmol）三乙胺和20ml苯的混合液，滴加15分钟。滴加完毕后，加热回流混合物3小时。混合物经抽吸过滤，所得的滤液流经一根管径为7cm的玻璃短柱过滤器，其中装填有各为约1cm厚度的硅胶层，无水硫酸镁层和沙层。用苯洗脱，苯量为使所得的洗脱液量为200ml。经减压蒸去溶剂得5.84g油状的二对氯苯基氯代磷酸酯（得率86%）。
将上面所得的二-对氯苯基氯代磷酸酯〔1.25g（3.70mmol）〕在冰水浴中冷至-10℃-0℃，于20分钟滴加入700mg（2.84mmol）2′-脱氧-5-氟尿苷的10ml吡啶液。滴加完毕后，室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入50ml甲苯，减压蒸去溶剂，接着残余物再加入50ml甲苯并减压除去溶剂。所得残余物经硅胶柱色谱，氯仿和甲醇（9∶1V/V）混合液洗脱，得1.00g透明状2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯（得率64%）。
1H-NMR（CDCl3）δ（ppm）
9.97（1H，broad s，N3-H）7.62（1H，d，J＝6Hz，C6-H）7.40-7.10（8H，m，Ar-H）6.37-6.18（1H，m，C1′-H）4.60-4.40（3H，m，C3′，5′-H）4.23-4.10（1H，m，C4′-H）3.63（1H，broad s，OH）2.58-1.82（2H，m，C2′-H）
按实施例7相同的方法制得下面为透明状的实施例8至20的化合物。

Claims (9)

1、下式的2′-脱氧-5-氰尿苷衍生物
Figure 891010351_IMG2
其中R1为氢原子或酰基，R2和R3分别为氢原子，酰基或式
团，
其中X1和X2分别为氧原子或硫原子；R4为各自可以由烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷硫基，酰基，卤原子，三氧甲基，硝基，氰基，羧基和/或亚甲二氧基所取代的苯基，苄基或萘基，R5为烷基，链烯基或为R4表示的基团之一(R5可相同或不同于R4)，并且R2和R3中至少一个为式
Figure 891010351_IMG4
基团。
2、根据权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其中R2为式
Figure 891010351_IMG5
基团，式中符号定义如权利要求1。
3、根据权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其中R1和R3分别为氢原子或酰基。
4、根据权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其中R2为式
Figure 891010351_IMG6
基团，式中X1和X2为氧原子，R4和R5分别为由氯原子，氟原子，溴原子和1或三氟甲基所一或二取代的苯基。
5、根据权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其中R1为氢原子，R2为式
Figure 891010351_IMG7
基团，式中X1和X2各自为氧原子，R4和R5分别为由氯原子，氟原子，溴原子和1或三氟甲基所一或二取代的苯基，R3是氢原子或酰基。
6、根据权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其中包括2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯，2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间氯苯酯，2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二（2，4-二氯苯酯），2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氟苯酯，2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对溴苯酯，2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对三氟甲基苯酯和3′-乙酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对氯苯酯。
7、制备权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法，其包括将下式化合物与 （式中X1，X2，R4和R5分别定义如权利要求1，Y为卤原子）进行反应，视需要对反应产物进行羟基保护基的脱保护反应，
式中R1定义如同权利要求1，R6和R7分别为氢原子或保护的羟基，并且R6和R7不能同时为保护的羟基。
8、制备权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法，其包括在有缩合剂存在下，将下式化合物与
Figure 891010351_IMG10
（式中X1，X2，R4和R5分别定义如同权利要求1，R8为氢原子，金属阳离子，铵离子或有机铵离子）进行反应，视需要，对反应产物再进行羟基保护基的脱保护反应，
Figure 891010351_IMG11
式中R1定义如同权利要求1，R6和R7分别为氢原子或保护的羟基，并且R6和R7不能同时为保护的羟基。
9、一种治疗癌症的组合物，其包括有效量的权利要求1的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物和药物上可接受的载体。
CN89101035A 1988-02-29 1989-02-28 2＇-脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1024349C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4786488 1988-02-29
JP47864/88 1988-02-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1045395A true CN1045395A (zh) 1990-09-19
CN1024349C CN1024349C (zh) 1994-04-27

Family

ID=12787236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN89101035A Expired - Fee Related CN1024349C (zh) 1988-02-29 1989-02-28 2＇-脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5032680A (zh)
EP (1) EP0331032B1 (zh)
KR (1) KR890013009A (zh)
CN (1) CN1024349C (zh)
AT (1) ATE88714T1 (zh)
AU (1) AU610344B2 (zh)
CA (1) CA1313661C (zh)
DE (1) DE68906183T2 (zh)
ES (1) ES2054899T3 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100394920C (zh) * 2003-03-24 2008-06-18 雷斯普罗泰克特有限公司 加强细胞生长抑制药凋亡作用的5-取代核苷的用途
CN101440111B (zh) * 2008-12-22 2011-06-22 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法
CN104151360A (zh) * 2013-05-14 2014-11-19 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
CN110678473A (zh) * 2017-04-25 2020-01-10 大原药品工业株式会社 核苷类抗癌药或抗病毒药的5’位二苄基单磷酸酯衍生物

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250673A (en) * 1983-05-23 1993-10-05 Taiho Pharmaceutical Company, Ltd. 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives
GB8823319D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Nycomed As Chemical compounds
DE4015715A1 (de) * 1990-05-16 1991-11-21 Bayer Ag Neuartige oligophosphate mit antiviraler wirkung
AU651835B2 (en) * 1990-06-13 1994-08-04 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US5627165A (en) * 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5272152A (en) * 1990-07-02 1993-12-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
ATE167679T1 (de) * 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
US5233031A (en) * 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
US5314893A (en) * 1993-01-25 1994-05-24 Bristol-Myers Squibb Co. Antiviral tetrahydropyrans
JP2526414B2 (ja) * 1994-05-20 1996-08-21 工業技術院長 制ガン剤エステル化合物及びその製造方法
US6232465B1 (en) 1994-09-02 2001-05-15 Andrew C. Hiatt Compositions for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds using protected nucleotides
US5763594A (en) * 1994-09-02 1998-06-09 Andrew C. Hiatt 3' protected nucleotides for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds
US5872244A (en) * 1994-09-02 1999-02-16 Andrew C. Hiatt 3' protected nucleotides for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds
US5990300A (en) * 1994-09-02 1999-11-23 Andrew C. Hiatt Enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds using protected nucleotides
US6214987B1 (en) 1994-09-02 2001-04-10 Andrew C. Hiatt Compositions for enzyme catalyzed template-independent formation of phosphodiester bonds using protected nucleotides
US5808045A (en) * 1994-09-02 1998-09-15 Andrew C. Hiatt Compositions for enzyme catalyzed template-independent creation of phosphodiester bonds using protected nucleotides
US6319908B1 (en) * 1996-07-03 2001-11-20 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof
US6872710B2 (en) * 1997-07-25 2005-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
TW593331B (en) * 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
AU5107600A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Fuji Photo Film Co., Ltd. Aryl phosphates
WO2008115499A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Mannich base n-oxide drugs
US8741858B2 (en) 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535057A (en) * 1978-09-05 1980-03-11 Funai Corp 2'-deoxy-5-fluorouridine derivative, its preparation, and antitumor agent comprising it
JPS56115799A (en) * 1980-02-15 1981-09-11 Funai Corp 2'-deoxy-3',5'-di-o-alkylcarbonyl-5-fluorouridine derivative, its preparation, and antitumor agnet containing the same
JPS57128699A (en) * 1981-02-03 1982-08-10 Tokyo Kinzoku Kogyo Kk 5-fluorouracil derivative and its medical composition
JPS5899499A (ja) * 1981-12-09 1983-06-13 Teijin Ltd ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤
DE3263939D1 (en) * 1981-12-09 1985-07-04 Teijin Ltd 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof
JPS5970699A (ja) * 1982-10-13 1984-04-21 Teijin Ltd ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法
JPS5993096A (ja) * 1982-11-19 1984-05-29 Teijin Ltd ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法
JPS6191196A (ja) * 1984-10-09 1986-05-09 Toyama Chem Co Ltd 新規な５―フルオロ―２´―デオキシウリジン―５´―ホスフェート誘導体およびその塩並びにそれらを含有する抗腫瘍剤
US4684631A (en) * 1984-10-09 1987-08-04 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same
JPS6191195A (ja) * 1984-10-12 1986-05-09 Toyama Chem Co Ltd 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩
JPS61152694A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Toyama Chem Co Ltd 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩
JPS61236793A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Toyo Jozo Co Ltd 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100394920C (zh) * 2003-03-24 2008-06-18 雷斯普罗泰克特有限公司 加强细胞生长抑制药凋亡作用的5-取代核苷的用途
CN101440111B (zh) * 2008-12-22 2011-06-22 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法
CN104151360A (zh) * 2013-05-14 2014-11-19 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
WO2014183462A1 (zh) * 2013-05-14 2014-11-20 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
AU2014268040B2 (en) * 2013-05-14 2017-02-02 Beijing Sl Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphoric acid/phosphonic acid derivatives and medicinal uses thereof
CN104151360B (zh) * 2013-05-14 2019-02-22 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
CN110156838A (zh) * 2013-05-14 2019-08-23 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
CN110678473A (zh) * 2017-04-25 2020-01-10 大原药品工业株式会社 核苷类抗癌药或抗病毒药的5’位二苄基单磷酸酯衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0331032A1 (en) 1989-09-06
ES2054899T3 (es) 1994-08-16
CA1313661C (en) 1993-02-16
AU610344B2 (en) 1991-05-16
US5032680A (en) 1991-07-16
DE68906183D1 (de) 1993-06-03
CN1024349C (zh) 1994-04-27
KR890013009A (ko) 1989-09-20
DE68906183T2 (de) 1993-09-02
AU3015289A (en) 1989-08-31
EP0331032B1 (en) 1993-04-28
ATE88714T1 (de) 1993-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1045395A (zh) 2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物和其制法
CN1088712C (zh) 膦酸酯核苷酸化合物
CN1020194C (zh) 二氟核苷衍生物的制备方法
CN1293087C (zh) 吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物及其药物组合物
CN1045088C (zh) 用作pnp抑制剂的嘌呤和鸟嘌呤化合物
CN1031713C (zh) 9-嘌呤基膦酸衍生物的制备方法
CN1198834C (zh) 位阻醇或酚的水溶性前药
CN87107175A (zh) 作为抗溃疡剂的新苯并咪唑衍生物
CN1035117A (zh) 2′，3′-二脱氧-2′，2′-二氟核苷的制备方法
CN1061225A (zh) 表鬼臼毒葡糖苷4′-磷酸酯衍生物的制备方法
CN1093707A (zh) 亚乙烯基氮杂吲哚衍生物及其制备方法
CN1058212A (zh) 取代的莱并咪唑、其制备方法和其在药物上的用途
CN1377348A (zh) 4,5－二芳基噁唑化合物
CN1033632A (zh) 新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物
CN1024197C (zh) 表鬼臼毒吡喃葡糖甙的酰化衍生物的制备方法
CN1279033C (zh) 水溶性唑化合物的改善方法
CN1332724A (zh) N－芳基磺酰氨基酸ω－酰胺
CN1046334A (zh) 新的2′-卤代亚甲基、2′-亚乙烯基和2′-乙炔基腺苷衍生物
CN1019495B (zh) 嘧啶衍生物的制备方法
CN1065863A (zh) 增强抗肿瘤药物活性的嘧啶类衍生物
CN1203074C (zh) 五环紫杉烷化合物
JP2011111433A (ja) ウレイド構造を有するウラシル化合物又はその塩
CN1177852C (zh) 膦酸二酯衍生物
CN1528745A (zh) 吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂及其制备方法
CN101029065A (zh) 豆腐果苷类似物及其在抗抑郁症药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Applicant after: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

Applicant before: Kuraray Co., Ltd.

Applicant before: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: KURARAY CO., LTD.; TAIHO PHARMACEUTICAL CO. LTD. TO: TAIHO PHARMACEUTICALCO. LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee