JPS5970699A - ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−フルオロ−２７−チオキシウリジン誘導体
及びその製造法に関する。

制癌剤５−フルオロウラシ＃（５−ＦＵ）　　Ｉｄ、乳
カン、胃ガン、蒔ガン、肝ガン、子宮ガン等広い範囲の
悪性腫瘍に対して単独又は他剤との併用などで用いられ
有効性を有している。しかしながらこの５−ＦＵは有効
性、副作用９体内動態などの面でまだ改善の余地が残さ
れてお）各方面で精力的な研究が行なわれている。５−
ＦＵは、細胞内において５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジｙ−ｓ’−ホスフェートとなシ、これがチミジン
合成酵素を阻害することが主な制癌の作用機序であると
されている。実際、５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン（５−ＦＵｄＲ）　　は５−ＦＵよりも活性体に近
いので、Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの制ガン活性け５−ＦＴＪ
に比べてはるかに強いものである。

しかしガがら、５−ＦＵｄＲのｉｎ　ｖｉｖｏ　　の活
性は、強いｉｎ　ｖｉｔｒｏの活性にもかかわら１゛、
極めて弱いとさかでいる１、この原因１−Ｊ：、ｉとし
て５−Ｆ’ＵｄＲの生体内動態に」、るものと考えられ
る。かかる見地から現在棟でさ寸さまな５−ＦＵｄＲ誘
導体の研究がなされ１いる。例えば、３−アシル−５−
ＦＵｄｒ（日本薬学台第１００年会附演＃Ｉ旨集ｐ。

３２１（１９８０））、　３位及び３′、５′位の両者
をアシル化した５　−ＦＬＪｃｌＲ（％開閉５６−１１
．３７９５　、　５６−１１３７９６．５６−１１３７
９７）などが知られている。

又、５−フルオロウリジン（５−ＦＴＪＰ、）の誘導体
として、５′位にホスホジエステル結合を有するもの（
特開昭５３−２９９３８）も知られている。

しかしながら、これらの誘導体も制癌作用。

副作用などの点から依然として改良の余地が残されてい
る。本発明者等はかかる知見にかんがみ、さらに有効な
５−Ｆ’ＵｄＲ誘導体を得るべく鋭意検討した結果、本
発明の化合物は強力な制動活性を有し、しかも経口投馬
法においても有効であるごとを見い出し、本発明に到達
したものである。

即ち、本発明は一般式〔［〕 で表わされる５−フルオロ−２′−チオキシウリジン誘
導体及びその薬理学的に許容される塩である。

本発明によって得られる５−ＦＴＪｄＲｆｆｉう導体は
新規物質であり、すぐれた抗１作瘍活性を示すことが明
らかになった。

前記式〔■〕において、ＡｋＪ族幸七・１〜３ｏの飽和
又は不飽、巧１１の２価の脂肪族炭化水素ハを表わす。

芒らに訂しくは、ｉｎ鎖又は分枝のアルキレン基あるい
はその任意の位９’５に二を結合又は三東結合を１〜５
個含む基を表わす。

前記式〔■〕において、ｎｉ’Ｊ：ｏ又はｌを表わし、
ｎが０の場合はＹが酸素原子に直接結合していることを
示す。

前記式ＣＤにおいて、Ｙは水紫Ｉハ子、フェニル基、置
換フェニル苓を表わす。但し、Ｙが水素原子の場合には
、ｎはｌで人は不飽和の２価脂肪族炭化水素基に限られ
る。すなわち、前記式〔Ｉ〕において、Ｙ−（Ｑ。−が
水素原子及び直鎖又は分枝の飽オロアルキル基の場合は
本発明に含才れない。水素原子のものは公知化合物であ
り、飽和アルキル基のものは本発明者らが先に提案した
特願昭５６−１９６９３９号に記載されている。

上記のＹの定義において、置換フェニル基における置換
基としては、例えば、ノ・ロゲン原子。

炭素数１〜２０の直情状又は分枝を有する飽和又は不飽
和の脂肪族炭化水素基、炭素数１〜２０の直鎖状又は分
枝を有するアシル基及び不飽和アシル基、炭素数１〜１
０の直鎖状又は分枝を有するアルキルオキシ基及び不飽
和アルキルオキシ基、炭素′＃！１１〜１０の直鎖状又
は分枝を有するアシルオキシ基及び不飽和アシルオキシ
基が挙げられ、本発明においてはこれらの置換基がフェ
ニル基に１〜５個置換したものを置換フェニル基と定義
する。かくして定義された前記式Ｃ１ｌにおける基、Ｙ
−（４）−の例を具体的に挙げると以下のように分類さ
れる。

１、　二重結合及び三重結合を含む基（ｙ＝Ｈの腑）ア
リル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、２−へキセ
ニル基、３−へキセニル基。

４−オクテニル基、２−オクテニル基、３−ノネニル基
、２−デセニル基、２−ドデセニル基、２−トリデセニ
ル基、４−テトラデセニル基、４−ペンタデセニル基、
２−へキサデセニル基、９−へキサデセニル基、９−へ
ブタデセニル基、シス−６−オクタデセニル基、シス−
９−オクタデセニルＭ、）ランｘ−１１−オクタテセニ
ル基、２−エイコセニル基、２−トリアコンテニル基、
ゲラニル基。

２．５−デカジェニルＪ”＋　　２＋５＋”−テトラデ
カトリエニル基、リルイル友、リルニル基。

アラキトニル基、エイフｑ）　ヘンフェニル基。

プロピニル基、３−ブチニル４．３−ペンチニル基、４
−オクテニル＆＋　　２７７ニル基。

３−テトラデシニル基、３．５−テトシデカジイニル基
、３−オクタテ／ニル基、４−エイコシニル基、エイコ
サペンタ（＝　Ａ’Ｊ　、　ｆ　）ラブカー３−ニンー
６−イニル基、オクタデカ−３−エン−６−イニル基。

２、　フェニル基を含む基（Ｙ＝［換又は非置換のフェ
ニル基の場合） フェニル基、ベンジル基、フ−ｃ　ネテルａＬ３−フェ
ニルプロピル基、２−フェニルプロピル、Ｊｉｌ、４−
フェニルブチル基、５−フェニルベンブール基、３−フ
ェニルペンチル基、６−フェニルヘキシル基、７−フェ
ニルブチル基 ルノニル３．１０−フェニルデシル＆、１２−フェニル
ウンデシルＭｒｚ−フェニルテトラテンル屋、１６−フ
ェニルヘキサデシル基、２０−７エこルエｌｆコサニル
基、シンナミル基、４−フェニル−３−フチニル基、６
−フェニル−２−へギセニル基、５−フェニル−３−ヘ
ニＹセニル７８．８−フェニル−３−メクテニルシよ、
７−フェニル−３−オクテニル苓、９−フェニルー３−
ノネニルジ；ｉ：、、　　ｚ　Ｏ−フェニルー２−デセ
ニル基、１４−フェニル−３−ｆ　）　ラテセニル基、
６−フェニル−２，４−へキザジエニル基、８−フェニ
ル−３，６−オクタジェニル、Ｊｌ、１１−フェニル−
２，５，８−ウンデカトリエニル、３．１８−７−１−
ニル−２，６，１０，１４−ウンデカトリエニル基。

１８−フェニル−２，６，１０，１４−オクタデカテト
ラエニル基、３−フェニル−２−プロピニル基、４−フ
ェニル−２−フチニル基、６−フェニル−３−へキシニ
ル基、８−フェニル−３−オクチニル基、８−フェニル
ー５−オクチニル！、１０−フェニル−２−デシニル基
、１４−フェニル−３−テトラデシニル基。

１８−フェニル−３−オクタデシニル基、６−フェニル
−２，４−へキサシイニルＭ、６−フェニルヘキサ２−
エン−４−イニル基、８−フェニル−２，５−オクタシ
イニル基、１０−７エ＝ル−デカ−２，５−ジエンー８
−イニル基、１４−フェニル−２，５，８−テトラテ力
トリイニル基。

また、置換フェニル基としては、上記の工うなフェニル
基７と含む脂肪族基に、以下（つよう々置換基を１〜５
個導入したものが挙とパ−れる。

フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の・・ロゲン原子、メチ
ル基、エチル基、プロピルＭ、イソプロピル基、ブチル
基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、
ヘキシル基。

２−ヘキシル基、ヘプチル基、３−ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル
基、オフタテシル基。

８−エテルデシル基、３−ブチル−テトラデシル基等の
アルキル基、ビニル基、アリル基。

３−　フｆ　ニルｇ、　／ｌソペンテニル基、３−ヘキ
セニル基、４−デセニル基、６−チトラデセニル基、３
−メチル−４−オクテニル基。

７−エチル−５−メチル−３−ｆ＋ニル基。

２．４−へキサジェニル基、エチニル基、フロハキル＆
、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、６−オクチニル
基、５−デシニル基。

３．５−デカシイニル基等の不飽和アルキル基。

ホルミル基、アセチル基、プロパノ１ル基。

ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、ピ
パロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、６−メ
チルヘプタノイル基。

デカノイル基、テトラデカノイル基、オクタデカノイル
基、アクリロイル基、２−ブテノイル基、４−ヘキセノ
イル基、５−デシノイル基等のアシル基、メトキシ基、
エトキシ基。

グロビルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘ
キシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基
、デシルオキシ基、インプロポキシ基、インブトキシ基
、インアミルオキシ基、４−エチルへキシルオキシ基。

３−プロピルへブチルオキシ基、アリルオキシ基、２−
ブテニルオキシ基、イソペンテニルオキシ基、プロパギ
ルオキシ基、３−オクチルオキシ基等のアルコキシ基、
ホルミルオキシ基、アセトキシ基、グロパノイルオキシ
基、ブタノイルオキシ基、インブタノイルオキシ基、ペ
ンタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイ
ルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキ
シ基、ノナノイルオキシ基、デカノイルオキシ基、アク
リロイルオキシ基、２−ブテノイルオキシ基、４−ヘキ
セノイルオキシ基、５−デカノイルオキシ基等のアシル
オキシ基。

前記式ＣＩ〕において、Ｒは水素原子又はアルコールの
保護基を表わす。アルコールの保護基としては、例えば
、ホルミル基、アセチル基。

プロパノイル基、ブタノイル基、インブタノイル基、ペ
ンタノイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、デカ
ノイル基、テトラデカノイル基、オクタデカノイル基、
ベンゾイル基、トルオイル基、ｐ−クロロベンゾイル基
等のアシル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ
フリル基、　　２，２．２−　トリクロロエチル基、メ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基、４−メトキシ
−４−ヒラニル基、トリメチルシリル基。

ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、ｔ−ブチル−ジフェニ
ルシリル基１等のエーテル基等が挙はラレるが、好まし
くは炭素数１〜１ｏのアシル基である。

前記式（１）で表わされる５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジン誘導体の塩としては、薬理学的に許容される
ものであればいがなるものでもヨく、例工ば、アンモニ
ウム塩１モルポリン塩。

ピロリジン塩、ピペリジン塩、ピリジン壌、トリエチル
アミン塩のようなアンモニウム塩、ナトリウム、カリウ
ム、リチウムのようなアルカリ金槁塩、カルシウム、マ
グネシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属塩、＠
、亜鉛、仲。

アルミニウムのような遷移金属塩等を挙げることができ
る。

前記式〔Ｉ〕で表わされる５−フルオロ−２１−デオキ
シウリジン誘導体は、下記式〔［［〕〔式中、Ｒ′はア
ルコールの保蝕基を表わす。〕で表わされる３′−置換
５−フルオロ−２′−デオキシウリジンと、下記式〔ｍ
〕 ｉ Ｙ−囚　−０−Ｐ　−ＯＨ・・・・・・・・・・・・［
ｌＩＴ：）ｌ ＯＨ 〔式中、Ａ、ｎ及びＹはＣＩ）の場合と同じ。〕で表わ
されるリン酸モノエステル類を縮合剤の存在下反応せし
め、必要に応じて保訛基を除去し、所望によりアンモニ
ウム塩又は金属陽イオンの塩とすることにより製造され
る。

本発明において用いられる前記式〔（１〕で表わされる
３′−置換−５−フルオロ−２７−ジオキシウリジンは
、いかなる方法で製造してもかまわないが、例えば、Ｊ
、Ａ、　Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ　　等によシ２′−デオ
キシー５−フルオロウリジンより３行程で３′−アシル
−２′−デオキシ−５−フルオロウリジンが合成されて
いるＣ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌａｎｄ
　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
、　５．２４（１９６２）参照〕。

本発明において用いられる前記式ＣＩＪｒ：］で表わさ
れるリン酸モノエステル類は、例えば、過剰のオキシ塩
化リンとアルコール類と全縮合させモノアルキルホスホ
リルクロライドとし、これを加水分解することによって
得られる［　Ｓｙｎ、ｔ−ｈｅｓｉｓ、　７０４（１９
７４）参照〕。

前記式〔旧の化合物と前記式［、ＩＩＩ）の化合物との
間の縮合反応は、有機、溶妨中で縮合剤を用いて行なわ
れる。縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド等のカルボジイミド類、２゜４．６−）ＩＪイソプロ
ピルベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニル
クロ’Ｊド、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド、　　２
，４．６−　）　’Ｊ　メｆルベンゼンスルホニルクロ
ＩＪト、８−キノリンスルホニルクロリド等のアリール
スルホニルクロリド類、２，４，６−ドリメチルベンゼ
ンスルホニルイミダゾリド、　　２，４．６−　）リイ
ソプロビルベンセンスルホニルイミダゾリド、２，４．
６−ドリメチルベンゼンスルホニルトリアソｌＪト１２
＋４．６−’　）　ＩＪ　イソグロビルベンゼンスルホ
ニルトリアゾリド、　　２，４．６−トリメチルベンゼ
ンスルホニルー３−ニトロトリアゾリド、２；４，６−
）リイソブロビルベンゼンスルホニル−３−ニトロトリ
アゾリド等のアリールスルホンアミド類が好ましく用い
られる。反応溶媒は、溶解力が充分でかつ反応の進行を
さまたげない非プロトン性の有機溶媒が好ましい。最も
良い結果を得るだめには、反応基質の種類及び用いられ
る縮合剤によって選定する必要がちるが、一般的に好ま
しい溶媒として、ピリジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド。

ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスフォラストリ
アミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジオキサン、クロロホルム、増化メチレン等を
単独もしくは混合溶媒として用いることが出来る。また
、本縮合反応においては、縮合補助剤として、例えば１
、トリエチルアミン、ピリジン、γ−ジメチルアミノピ
リジン、ジメチルアニリン、トリブチルアミン等の有機
塩基を用いる場合もある。

本縮合反応の反応時間は、反応基質、縮合剤の種類、溶
媒によっても異々るが、一般に１時間〜４日間程度であ
る。反応温度は一般に一り０℃〜１　ｏ　ｏ　’ｃで、
好ましくはθ℃〜室温で反応させるのがよいが、反応性
が悪い場合には加熱してもよい。

かかる反応操作の後にＫｎられた５−フルオロ−２′−
デオキシウリジン誘導体は、抽出、シ１）カゲルカラム
クロマトグラフイー、イメ゛ン交換カラムクロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶等の通常
の操作を適宜に選択応用し、組合わせて廁すことにより
単離することが出来る。このものは所望により、アルノ
Ｊり又はアミン類と処理することによってリン酸の塩と
することも出来る。

かくして得られた５−フルオロ−２′−チオキシウリジ
ン誘導体は、文献上米記載の化合物であり、強い制癌活
性を示すものである。

以下、実施例により、本発明化合物の合成法と制癌活性
の試験結果を示す。

実施例１ Ｒ＞ＣＤＣＨ，、） ９−７スーオクタデセニルホスフエート１．８９？　（
５，２ｍｍｏｌｅ）と３′−アセチル−５−ノルオレー
２′−デオキシウリジン１．１５　ｉｉ’　（４，Ｏｒ
ｍ＋ｏｌｅ　）を８０．ｒｎ７！の無水ピリジンに溶解
し、攪拌下室温でｐ−トルエンスルホニルクロ！Ｊ　ト
２．３　？　ヲ加え、これを−夜撹拌した。これに水１
０ｍｅを加え３０分間撹拌した後、溶媒を減圧にて留去
した。残渣にブタ７７−ル約２００ｍ１と水約２００ｍ
１を加え、目的物をブタノール層に抽出し、その後ブタ
ノール層を２回水洗し精製した。次いで、ブタノールＨ
４から減圧でブタノールを留去し、得られた残渣を少量
のブタノールに溶解し、この溶液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢酸−水（ｚｏ
：１：ｔ　　）溶出部分を集めた。集められた溶出部分
から溶媒を留去し、得られた残渣を再び、上記と同じ様
にブタノールと水で抽出・精製を行ない、ブタノール層
からブタノールを減圧で留去して除いた。かくして得ら
れた残渣を、少量のブタノールに溶解し、不溶物を濾過
した後、Ｆ液をエーテル中に滴下し、析出した粉末を遠
心分離にて集め９８２７ｎＬＪの３′−アセチル−５−
フルオロ−２′−デオキシウリジン−５’−（９−シス
−オクタデセニル）ホスフェートを得た。収率は３９％
であった。

ＩＲ（ｒ（Ｂｒ）； ２９５０．２８７０，１７１０，１４６８，１３６２゜
１２４０．１０６８ｃｎ＋− Ｕｖ；λＭｅＯＨ２６７ｎｍ Ｎ？１４Ｒ（ＣＤＣ＆　）　； ０．８８（ｂｒ、ｔ、３Ｈ）、　１．０〜２．５　（ｍ
、　３０Ｈ）　。

２．０３（ｓ　、　３Ｈ）　、　３．８〜４．４　（ｍ
　、　５Ｈ）　。

５．２６　（ｂｒ、ｔ、２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、＋ＩＨ
）　。

６．２２　（ｂｒ、ｔ、４　Ｈ、Ｊ＝６１（ｚ　）。

７．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

実施例２ ５−フルオロ−２１−デオキシウリジン−５′−に１ユ
上ｌユ」フタデセニル）ホスフェートの合成（Ｒ＝Ｈ） 実施例１で合成した３′−アセチル−５−フルオ「ゴー
２′−デオキシウリジン−５’−（９−ンスーオクタデ
セニル）ポスフェート５００■を、メタノール１０１ｎ
ｌと３０％アンモニア水５　ｍｅの混合溶媒に溶解し、
室温で一夜撹拌した。溶媒とアンモニアを減圧にて留去
し、残渣をブタノールにｆｇ　ｆ”Ｎし、水で２回洗い
、ブタノール層を製瓶１した。ｍ縮１勿を少量のブタノ
ールに溶解し、得られた溶液をエーテル中に滴下し、析
出した粉末を魚心分離にて集め３７０７りの５−フルオ
ロ−２′−デオキシウリジン−５’−（９−シス−オフ
タテセニル）ホスフェートを得た。収率は８０饅であっ
た。

ＩＲ（Ｋ、Ｂｒ）； ２９５０．２８８０，１７０５，１４６０．１３５１３
１２６６ｃｍ− ＵＶ；λＭｅ″””２６６ｎｍ ＣトんＮ処理後のＮＭＲ（ＣＤＣ４）：ＯＪ６　（ｂｒ
、ｔ、　３Ｈ）、　１．０−２．６　（ｍ　、　３０Ｈ
）。

３．３０　（ｓ　、　３　Ｈ、Ｎ−Ｍｅ　）。

；う、７４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝］ＩＨｚ）。

３．７〜４．６（ｒ＋＋、６Ｈ）、５．２６（ｈｒ、ｔ
、２Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｔ、　）、　　６．２３　（ｂｒ
、ｔ、　Ｉ　Ｈ、Ｊ＝６１４ｚ　）。

７．６５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

薫：３位とリン酸部分の水酸基がともにメチル化される
。

実施例３ （Ｙ＝Ｈ、Ａ＝−（Ｃｌｌ２）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ（ＣＨ２）Ｒ−、Ｒ＝−ＣＯＣＨ３）リルイルホス
フエート２．０　？　（５，８ｍｍｏｌｅ）ト３′−ア
セチルー５−フルオロウリジン】、１２（３，９ｒｎｍ
ｏｌａ）を無水ピリジン２０ｍ１に溶解し、水冷下撹拌
しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３．Ｏｆ　
（１５，６ｍｍｏｌｅ、）を加え、これを室温で一夜撹
拌した。以後は実施例１の場合と同様に処理して、１．
３３７の粉末状の３′−アセチル−５−フルオロ−２’
−テオキシウリシン一５′−リルイルホスフエートを得
た。収率は５５係であった。

ＴＲ（ＫＢｒ）： ２９５０．２８７５，５，７１０，１．１６５゜１３６
０　（７ｎ− λ１ｅＯ）Ｔ ＵＶ；λ　　２６７　ｎｍ Ｃ）ｊＪ処理後のＮＭＲ（ＣＤＣム）；０．８８　（ｂ
ｒ、ｔ、３Ｈ）、　１．０〜２．８　（ｍ　、　２６Ｈ
）。

２．０６（ｓ　、　３Ｈ）、　３．２８（８，３）ｉ、
Ｎ−Ｍｅ　）。

３．７２（ｃ＋、３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ、０Ｒ（ｅ）。

３．７〜４．６（ｍ、５Ｈ）、５．２５（ｂｒ、ｔ、４
Ｈ。

−４−ＩＨ）、　６．２０（ｂｒ、ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝６
）１ｚ　）　。

７．６７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

実施例４ 実施例３で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン−５′−リルイルポスフエート１
．１１（１，８ｍｍｏｌｅ）を、実施例２の＃る合々同
様に処理して、０．８８　ｆ／の５−フルオロ−２′−
デオキシウリジン−５１−リルイルホスフエ−１を得た
。収率け８３％であった。

ＩＲ（ｎｅａｔ　）　； ２９５０．２８７５，１，７０５．１４６５゜１３５８
（＊− ＵＶ　；　λＭｅＯＩＩ２６８　ｎｍ Ｃ：ＨＱＮ２処理後のＮＭＲ（ＣＤＣ／８）　；０．８
７（ｂｒ、ｔ、３Ｈ）、１．０−２．８（ｍ、２６Ｈ）
。

３．２９（ｂ、３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）、３．７３（ｄ、３Ｈ
。

Ｊ−１１Ｈｙ、　、　ＯＭｅ　）、　３．７〜４．６　
（ｒｎ　、　６Ｈ）。

５．２６　（ｂｒ、ｔ、　４Ｈ）、　６．２］、　（ｂ
ｒ、ｔ、　１　）ｆ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、）。

実施例５ （Ｙ＝Ｈ、Ａン（Ｃ隅）２ＣＨ＝ＣＨＣ馬ＣＨ−ＣＨＣ
Ｉ（２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｓ　−。

Ｒ＞Ｃ０ＣＨ５） リルニルボスフエート２．７１　（７，５ｒｎｍｏｌｅ
）と３′−アセチル−５−フルオロウリジン１．４４９
　（５，０ｍｍｏｌｅ）を８０７！の無水ピリジンに溶
解Ｌ　、撹拌子室温でＰ−）ルエンスルホニルクロリド
２．８６　’ｊを加え、これを−夜撹拌した。以後ｌ−
ｊ実施例１の場合と同様に処理して、１．３６７の３′
−アセチル−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
５７−リルニルホスフエートを得た。収不は４３％であ
った。

Ｉ）も（■（１うｒ）； ２９５５．２８９０，１７．１０，１４６５．１３６（
１゜１２４５．１１２０，１０７０りｎ０ Ｕ■；λｍａｘ２６６ｎｍ 実施例６ 実施例５で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン−５′−リルニルボスフエート５
００■を、実施ψＩｊ２の場合と同様に処理して、３６
５〜の粉末状の５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
−５−リルニルホスフエートを得た。収率は７８％であ
った。

ＩＲ（ＢＢｒ）： ２９５０．２８７５．１７１０，１．４ＧＯ，１４００
゜１３５５．１２６０，１２］０，１０６５．−ｒｎ−
０ＵＶ；　λｍａｘ　２６８　ｎｕｎ 実施例７ ３−テトラデシニルホスフェート０．６５９（２，２ｍ
ｍｏｌｅ）と３′−アセチル−５−フルオロウリジン０
，５４　ｆ　（１，９ｍｍｏｌｅ）を無水ピリジン２０
祠に溶かし、氷冷下撹拌しながら、これにＰ−）ルエン
スルホニルクロリド１．４１　？（７，６、ｍｍｏｌｅ
）を加え、これを室温で一夜１立拌した。以後は実施例
１の場合と同様に処理して、０．９６２の粉末状の３′
−アセチル−５−フルオロウリジン−ｓ’　−（３−テ
トラテシニル）ホスフエートを得た。収率は８７チであ
った。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ２９５０．２８８０，１７１０，１４７０，１３６４゜
１２４２、　１０７０Ｌｙｎ　。

実施例８ （）４＝ｌ（） 実施例７で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−２
′−デオキシウリジン−６／　　（３−テトラデシ＝　
＃　）　ホス７　：ｒ−一ト０．８　Ｙ　（１，４ｍｍ
ｏｌｅ）を、実施例２の場合と同様に処理し、そして、
ブタノール溶液からブタノールを減圧で除いて０．６５
　ｔの油状の５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
５′−（３−テトラデシニル）ホスフェートを得た。収
率は９１％であった。

ＩＲ（ｎ＠ａｔ）； ２９５０．２８６０，１７１０．１’４６５゜１３５８
ｃｒｎ　　　。

Ｕｖ；λｍａｘ２６７ｎｍ 実施例９ フェートの合成（ｙ−Ｃ＞　、　Ａ＝（ＣＨ２）ｓ　−
、Ｒ＝−ＣＯＣＨ，）３−フェニルプロピルホスフェ−
）　１．３０　Ｓ’（６，０ｍｍｏｌｅ）と３′−アセ
チル−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン１．１５
　ｆ　（４，０ｍｍｏｌｅ）を１００ｍ１！の無水ピリ
ジンに溶解し、撹拌下案温で１）−）ルエンスルホニル
才口ＩＪ　ト２．２９　ｙヲ加え、これを−夜撹拌した
。以後は実施例１の場合と同様に処理して、１．１４　
ｆの粉末状の３′−アセチル−５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジン−５１（ａ−フェニルプロピル）ホスフ
ェートを得た。収率は５９％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３０７０．３０３０，２９５０．１−７０２．１４９５
゜１３５５．１１９２，１１２４．１０６０６ｎ　０Ｕ
ｖ；λ”ＯＨ２６７ｎｍ ＣへＮ処理後のＮＭＲ（ＣＩ）０４　）；１．７〜２．
８５　（ｍ　、　６Ｈ）、　　２．０６　（ｓ　、　３
Ｈ）。

３．２９　（ｓ　、　３　Ｈ、Ｎ−Ｍｓ　）。

３．７２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）。

３．８〜４．６　（ｒｎ　、　５Ｈ）、　　５．１〜５
．３５　（ｍ　、　ＩＨ）。

６．２５（ｂｒ、ｔ、ＩＨ）、７．１２（ｓ、５Ｈ）。

７．６８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）。

実施例１Ｏ （Ｒ＝Ｈ） 実施例２３で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン−５’−（３−フェニルプロピ
ル）ホスフェート６００キを、実施例２の場合と同様に
処理し、そして、ブタノール溶液からブタノールを減圧
で除いて４７９■の油状の５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジン〜５’−（３−フェニルプロピル）ホスフェ
ートを得た。収率は８７％でおった。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３０５０．２９９０，１，７１０，１６０２，１５００
゜１４７２．１４５２，１４０５，１３５８，１２６４
゜１　１　２４　Ｃｍ　　　　。

Ｕｖ：λＮ１（１０Ｈ２６７ｎｍ ＣＨ２ｈ％処理後のＮＭＲ（ＣＤＣ４）：１．７〜２．
８５　（ｍ　、　６　Ｈ）、　３．２９・１３Ｈ１Ｎ−
Ｍｅ　）、　３．７３　（ｄ　、　３Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ
　）。

３．８〜４．５５　（ｍ　、　６Ｈ）、　６．２１　（
ｂｒ、ｔ、　ＩＨ）。

７．１２（ｓ　、　５Ｈ）、　７．６２（ｄ　、　ＩＨ
，Ｊ＝６Ｈｚ）。

実施例１１ （Ｙ＝ＣＡ＋、Ａ＝（ＣＨ３Ｉ卜、Ｒ〉Ｃ０ＣＨ５）ａ
−（ｐ−クロロフェニル）プロピルホスフェ−）　１．
９４　？　（７，７ｎｍｏｌｅ）と３′−アセテルー５
−フルオロウリジン１．４８　？　（５，２−ｍｍｏｌ
＠）を無水ピリジン４０−に溶解し、水冷下撹拌しなカ
ラｐ　＝　）ルエンスルホニルクロ’）　ト、３．９３
９を加え、これを室温で一夜撹拌した。以後は実施例１
の場合と同様に処理して、１．１７２の結晶状の３′−
アセチル−５−フルオロ−２７−ジオキシウリジン−５
’−（３−（ｐ−クロロフェニル）プロピル）ホスフェ
ートを得た。収率は４４チであった。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００．２９８０，１７１０，１４９５，１３６０゜
１２４０、：１０６４ｒｒｎ　０ Ｕｖ；λｍａｘ　２６７　ｎｍ Ｃ八Ｎへ理後のＮＭＲ（ＣＤＣ／、　）　：１．７．５
〜２．８５　（ｍ　、　６　Ｈ）、　２．０６０＋、３
Ｈ）。

３．３１（ａ、３Ｈ，’Ｎ−Ｍｅ）、３．７６（ｄ、３
Ｈ。

Ｊ＝　１１　Ｈｚ　）、　３．９−４．５　（ｍ　、　
５　Ｈ）。

５．１〜５．４（ｒｎ、１）１）、　６．２８（ｂｒ、
ｔ、ＩＢ）。

６、Ｑ　〜７．３５　（ｍ　、　４Ｈ）。

７．６８　（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ　）。

実施例１２ エートの合成（ｙ＝（Ｄ−、Ａ＝（ＣＨ２）４−　、　
Ｒ−−ＣｃＣエム）４−フェニルブチルホスフェート１
．３８　ｆ（６，Ｏｒｎｍｏｌｇ）と３１−アセチル−
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン１．１５　ＳＦ
　（４，０ｍｍｏｌｅ）を１００　ｔｎｌの無水ピリジ
ンに溶解し、撹拌下室温でｐ−）ルエンスルホニルクロ
リト２．２９９ヲ加え、これを−夜撹拌した。以後は実
施例１の場合と同様に処理して、１．４８ＳＦの粉末状
の３′−アセチル−５−フルオロ−２′−チオキシウリ
ジン−５’−（４−フェニルブチル）ホスフェートを得
た。収率は７４％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）； ３０７０．３０２５，２９５０．１７’１０，１４９８
゜１４５０．１３６０，１２３２，１１８５，１１２５
゜１］４０Ｃｒｎ。

ｅＯＨ ＵＶ；λ　　　２６７　ｎｒｎ ａｘ 実施例１３ （Ｒ，−Ｈ） 実施例１２で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン−５’−（４−フェニルブチル
）ホスフェート９４０■＋、実施例２の場合と同様に処
理し、そして、ブタノールを減圧で除いて６６７■の油
状の５−フルオｏ−２’−チオキシウリジン−５’−（
４−フェニルブチル）ホスフェートを得た。収率は９３
％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）； ３１００．２９７５，１７１０，１５００，１４５２゜
１４０８．１３５８，１２６８，１１２８，１１３６゜
１０１０ｃ１ｎ−１゜ ｅＯＨ Ｕｖ；λ　　２６７　ｎｍ ａｘ ＮＭＲ； １．５〜１．９　（ｍ　、　４Ｈ）、　２．１〜２．８
（ｍ　、　４Ｈ）。

３．７〜４．６　（ｍ、　６Ｈ）、　６．３　（ｂｒ、
ｓ　、’　ＩＨ）。

７．２５（ｓ　、５Ｈ）、７．８２（ｄ　、ＩＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ）。

実施例１４ フェートの合成（ｙ＝Ｑ−、Ａン（ＣＩ（ａ　）ｓ　−
、Ｒ＝−ＣＯＣＨ，、）８−フェニルオクチルホスフェ
ート１．５９　Ｆ（５，５６＋ｎｍｏｌｅ）と３′−ア
セチル−５−フルオロ−２′−チオキシウリジン１．１
５９　（４，Ｏｎ＋ｒｒ＋ｏｌｅ）を８０　ｎｉの無水
ピリジンに溶解し、撹拌下室温でｐ−トルエンスルホニ
ルクロＩＪ　ト２．２９１を加え、これを−夜撹拌した
。以後は実施例１の場合と同様に処理し、そして、ブタ
ノール溶液からブタノールを減圧で除いて１．０３１Ｆ
の油状の３′−アセチル−５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジン−ｓ’−（８−フェニルオクチル）ホスフェ
ートを得た。収率は４６％であった。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ　）　； ３１００．３０５０，２９５５，２８８０，１７１０゜
１３６６．１２４０．１０７０Ｄｎ　。

ＵＶ　：　２Ｍ＠ＯＭ２６７　ｎｍ ｍａｘ 実施例１５ （Ｒ＝Ｈ） 実施例１４で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン−５’−（８−７エ二ルオクチ
／ｌ／）ホスフェート５１５■ヲ、実施例２の場合と同
様に処理し、そして、ブタノール溶液からブタノールを
減圧で除いて４４５１ｎｇの油状の５−フルオロ−２′
−デオキシウリジン−５’−（８−ンエニルオクチル）
ホスフェートを得た。収率は９４％であった。

ＩＲ（ｎｅａｔ　）　； ３１００．３０４５，２９７５，２９５０，２８７５゜
１７０８．１４６２，１２６５，１２０８゜１０７０Ｃ
ｒｎ　”。

ＵＶ　；　Ａ”０１（２６７ｎｍ ｍａｘ 実施例１６ ル）ホスフェートの合成（ｙ−Ｑ←、　Ａ＝＝−（Ｃ烏
）４ＣミＣ（Ｃ馬）２−、Ｒ，Ｃ０ＣＨｇ　） （Ｓ−）Ｘニル−３−オクチニルンホスフエート１．８
０　？　（６，３８ｍｍｏｌｅ）と３１−アセチル−５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン１．３１　？（４
，５６１７１１１１０１６）を９０−の無水ピリジンに
溶解し、撹拌下室温でｐ−トルエンスルホニルクロリド
２．６１　Ｐを加え、これを−夜撹拌した。以後は実施
例１の場合と同様に処理し、そして、ブタノール溶液か
らブタノールを減圧で除いて、１．７３２の油状の３′
−アセチル−５−フルオロ−２７−チオキシウリジン−
ｓ’−（ｓ−フェニル−３−オクテニル）ホスフェート
を得た。収率は６９％でちった。

ＩＲ，（ｎｅａｔ）： ３１００．３０４５，２９５５，２８９０，１７１０゜
１４６４．１３６２，１２４０．１０７０ｃｔ　　。

実施例１７ トの合成（Ｒ＝Ｈ） 実施例１６で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン−ｓｌ　　（８７ｘ　ニル−３
−オｌ　チニル）ポス７エー）５７５■を、実施例２の
場合と同様に処理し、そしてブタノール溶液からブタノ
ールを減圧で除いて４２４ｍｇの油状の５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン−ｓｌ　　（ｓ−７エニルー３
−オクテニル）ホスフェートを得た。収率は８２％であ
った。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９．５０，２８６０，１７１０，１４６０゜１３５８
副　。

ＵＶ”λＭ、ｅ、Ｏ：Ｉ　２６．７ｎｍ実施例１８ ｏ−クロロフェニルホスフェ−）　１．４４　Ｓ’（７
ｍｍｏｌｅ）と３′−アセチル−５−フルオロ−２１−
デオキシウリジン２．０　？　（７ｒｎｍｏｌｏ）を５
０ｒｎｌの無水ピリジンに溶解し、撹拌下室温でｐ−）
ルエンスルホニルクロリド４．０ｉｉ”＜加え、これを
−夜撹拌した。以後は実施セ１］１の局舎と同様に処理
し、そして、ブタノール溶液からブタノールを減圧で除
いて１．５２の３１−アセテルー５−フルオロ−２′−
デオキシウリジン−５’−（ｏ−クロロフェニル）ホス
フェートを得た。収率ハ５８％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）； １７１０．１４８０，１２４０，１１００゜１０６０ｃ
ｖｒ−’。

Ｕｖ１λＭｓＯＨ２６４ｎｍ ｌｌｌＬＸ 実施例１９ フェートの合成（Ｙ＝ＣｓＨ＋７＠こ＞、　ｎ−ｏ　、
　’Ｒ−Ｃｏ（Ｊ４　）ｐ−オクチルフェニルホスフェ
ート８５８〜（３，Ｏｒｎｍｏｌりと３′−アセチル−
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン５７６　ｍｌ　
（２，０ｍｍｏｌｅ）を４０＋＋＋ｌの無水ピリジンに
溶解し、撹拌下室温でｐ−）ルエンスルホニルクロリ）
’　１．１８　Ｆ　ヲ加え、これを−夜撹拌した。以後
は実施例１の場合と同様に処理して、９１７■の粉末状
の３′−アセチル−５−フルオロ−２′−デオキシウリ
シアー５’　−（ｐ−オクチルフェニル）ホスフェート
を得た。収率は８２チであった。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　； ３０９５．２９５０，２８７０．１７０８，１５１０゜
１４６５．１３６０，１２３，５．ｔｚｏｏｃｒｎ　”
。

ＵＶ　’　２　冒２６７　ｎｒｎ 実施例２０ 実施例１９ご途成した３′−アセチル−５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン−ｓｌ　　（ｐ−オクチルフェ
ニル）ホスフェート４６．０ｒｒｑｆ、実施例２の場合
と同様に処理して、３８６／’Ｉｐの粉末状の５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン−５１（ｐ−オクチルフ
ェニル）ホスフェ−トラ得た。収率は９１チであった。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３１００．２９５０，２８８０，１７１０，１５１０゜
１４６５．１４０２，１２６８，１２２５゜１０９０ａ
ｎ　　。

実施例２１ （ｙ＝ｃ５几Ｉ＋ｗＡ−（晒）、−、に−ＣＯＯ鴇）３
−（ｐ−ペンチルフェニル）フロビルホスフェート１．
８６　ｆ　（６，ｓ　ｍｍｏｌｅ）と３′−アセチル−
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン１．４４ｆ　（
５，０ｍｍｏｉｏ）を７５−の無水ピリジンに溶解Ｌ、
ｌｊｔ拌下室ｉでＰ−）ルエンスルホニルクロリド２．
８６９を加え、これを−夜撹拌した。以後は実施例１の
場合と同様に処理して、１．１７７の粉末状の３′−ア
セチル−５−フルオロ−２′−デオキシウリシアーｓ’
−（３−（ｐ−ペンチルフェニル）プロピル）ホスフェ
ートを得り。

収率は４２％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）； ３１００．３０２５，２９７５，２９５０．２［＋６５
゜１７１０．１５１２，１４６４，１３６０，１２３．
０゜１１１０．１０６０α　。

実施例２２ （３−（ｐ−ペンチルフェニル）フロビル）ホ実施例２
１で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−２７−ジ
オキシウリジン−ｓ’−（ａ−（ｐ−ペンチルフェニル
）フロビル）ホスフェ−）５００■を、実施例２の場合
と同様に処理して、３４７■の粉末状の５−フルオロ−
２１−デオキシウリジン−５’−（３−（ペンチルフェ
ニル）プロピル）ホスフェートを得た。収率ハフ５チで
あった。

ＩＲ（ＫＢｒ）： ３０９５．２９５０，２８６５，１７１０，１５１０゜
１４６０、１４０２．１３５５．１２６０゜１２００６
ｎ　。

実施例２３ （Ｙ＝Ｃ４Ｈ９ＣＯ−Ｃ＞−、Ａ＝−（Ｃ帽、−２Ｒり
ＣＯＯ几）ａ−（ｐ−ペンタノイルフェニル）フロビル
ホスフェート２．９　？　（９，７ｍｍｏｌｅ）と３′
−アセチル−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン１
．８５ｆ　（６，４ｍｍｏｌｅ）を無水ピリジン５０−
に溶解し、水冷下撹拌しながら、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド３．６７　ｔ　（１９，２ｍｍｏｌｅ）を加
え、これを室温で一夜撹拌した。以後は実施例１の場合
と同様に処理して、１．９６Ｆの３′−アセチル−５−
フルオロ−２７−ジオキシウリジン−５′−（３−（Ｐ
−ペンタノイルフェニル）フロビル）ホスフェートを得
た。収率は５４％であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）； ２９９０．１？１０，１４１０，１３６４，１２１２゜
１０３６　ｃｍ　　。

実施例２４ ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−（３−
（ｐ−ペンタノイルフェール）フロビルホスフェート（
、ｇ＝ｎ） 実施例２３で合成した３′−アセチル−５−フルオロ−
２７−ジオキシウリジン−５’−（３−（ｐ−ペンタノ
イルフェール）プロピル）ホスフェート１．８　？　（
３，１６ｍｍｏｌｅ）を、実施例２の場合と同様に処理
し、そして、ブタノール溶液からブタノールを減圧で除
いて油状の５−フルオロ−２′−デオキシウリジｙ−ｓ
’　−（ａ−（ｐ−ペンタノイルフェニル）クロビル）
ホスフェートを０．９９　？得た。収率は５３％であっ
た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９８０．２８９５，３７０５，１６０８．＋４６６゜
１４１０．１３５Ｂ、１２６０ｃｒｎ　。

実施例２５ 本実施例は、本発明の化合物の抗腫瘍活性の試験結果を
示す。

１群５匹のＩＣＲマウス（７週令、雄９体重約３０ｆ）
の紙径部皮下に、３×１０　個のＳａｒｃｏｍａ　１８
０腫瘍細胞を移植した。移植後２日。

４日、７日、９日目に前記実施例で合成した化合物を経
口投与した。ガお、対照薬剤として用いた５−ＦＵは腹
腔内投与した。移植後１４４日目腫瘍重量を測定し、薬
剤を含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ　）のみを
投与した対照群の膿瘍重量に対する比率（（へ）で抗腫
瘍活性を示した。結果は第１表に示した通シであった。

第　　１　　表 第　　１　　表　　（続き） 第　　１　　表 特許出願人　帝人株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘
   導体及びその薬理学的に許容される塩。 ２　前記式〔【〕中、Ｒが水素原子又は炭素数１〜工０
   のアシル基である、特許請求の範囲第を項記載の５−フ
   ルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその薬理学
   的に許容される塩。 ３　下記式［１） 〔式中、Ｒ′はアルコールの保護基を表わす。〕で表わ
   される３′−置換−５−フルオロ−２′−デオキシウリ
   ジンと、下記式〔川〕 〔式中、Ａ、ｎ及びＹは式〔■〕の場合と同じ。〕で表
   わされるリン酸モノニスデル類を縮合剤の存在下反応せ
   しめ、必要に応じて保護基を除去せしめることを特、＊
   とする、下記式〔Ｉ〕υＫ 〔式中、Ａ、ｎ、Ｙ及びＲは前記定義と同じ。〕で表わ
   される５−フルオロ−２′−チオキシウリジン誘導体の
   製造法。