JPH05140182A - ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 簡便、効率の良い、高純度の、かつ大量生産
に適した、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導
体の製造方法を提供すること 【構成】 ３′−置換−５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジンとリン酸モノエステル類とを縮合剤の存在下反
応せしめる、下記式〔Ｉ〕で表される５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン誘導体の製造法において、該反
応物に水を加え、次いで得られる水層のｐＨを５．０以
上にして該水層から非酸性部分を除去したのち、該水層
に酢酸エチルなどの抽出溶媒を加えそのｐＨを３．０以
下にして抽出する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジン誘導体の製造方法に関する。さらに詳細
には、本発明は、３′−置換−５−フルオロ−２′−デ
オキシウリジンとリン酸モノエステル類とを縮合剤の存
在下反応せしめ、次いで得られた目的物を一定条件下で
単離する、５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導
体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】制癌剤５−フルオロウラシル（５−Ｆ
Ｕ）は乳ガン、胃ガン、膵ガン、肝ガン、子宮ガンなど
の広い範囲の悪性腫瘍に対して単独または他剤との併用
などで用いられている。この５−ＦＵの有効性、副作
用、体内動態などの面の改善を目的として種々の誘導体
が作られており、そのような５−ＦＵ誘導体として、強
力な制癌作用を有し、しかも経口投与においても有効な
ものとして、５′位にホスホジエステル結合を有する５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体が知られて
いる（特開昭５９−９３０９６号公報）。

【０００３】この特開昭５９−９３０９６号公報によれ
ば、かかる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導
体の製造方法として、まず３′−置換−５−フルオロ−
２′−デオキシウリジンとリン酸モノエステル類とを縮
合剤の存在下反応せしめ、必要に応じて保護基を除去す
ることにより得る方法が開示されている。そして、この
ようにして得られた５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン誘導体生成物を抽出、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、再結晶などの通常の操作を適
宜選択、組合せて目的物を単離する方法が記載されてい
る。

【０００４】しかしながら、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、あ
るいは高速液体クロマトグラフィーを用いる従来の単離
方法では、大量生産をするには膨大な設備および煩雑な
操作が必要となり、工業的生産法としては問題があっ
た。また、前記公報には、抽出法が挙げられているが、
本方法においては、通常の抽出操作では目的物以外の副
産物も抽出されるので、再度クロマトグラフィーなどに
よる精製が必要となり、有効な手段とはなりえない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体の製造法により
該化合物を大量生産するにあたり、各種クロマトグラフ
ィーなどの煩雑、かつ膨大な設備を必要としない、簡便
な精製法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式 [II]

【化４】 （式中、Ｒはアルコールの保護基を表す。）で表される
３′−置換−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
と、下記式 [III]

【化５】 （式中、Ａは炭素数１〜３の飽和または不飽和の２価の
脂肪族炭化水素基を表す。ｎは０または１を表し、ｎが
０の場合はＹは酸素原子に直接結合していることを示
す。Ｙは水素原子、フェニル基または置換フェニル基を
表す。ただし、Ｙが水素原子の場合には、ｎは１であ
る。）で表されるリン酸モノエステル類とを縮合剤の存
在下反応せしめる下記式〔Ｉ〕

【化６】 （式中、Ａ、ｎ、ＹおよびＲは前記式 [II] および [II
I]の定義と同じである。）で表される５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン誘導体の製造方法において、縮
合剤の存在下反応させて得られたのち、水を加え、次い
で得られる水相のｐＨを５．０以上にして該水層から非
酸性部分を除去したのち、該水相のｐＨを３．０以下に
して５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を抽
出することを特徴とする５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジン誘導体の製造方法である。

【０００７】前記式〔Ｉ〕および〔II〕において、Ｒは
アルコールの保護基を表すが、かかる保護基としては、
例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタ
ノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサ
ノイル基、オクタノイル基、デカノイル基、テトラデカ
ノイル基、オクタデカノイル基、ベンゾイル基、トルオ
イル基、ｐ−クロロベンゾイル基などのアシル基；テト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、２，２，
２−トリクロロエチル基、メトキシメチル基、１−エト
キシエチル基、４−メトキシ−４−ピラニル基、トリメ
チルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、ｔ−ブ
チル−ジフェニルシリル基などのエーテル基などが挙げ
られる。これらの中でも、炭素数１〜１０のアシル基が
好ましい。

【０００８】また、前記式〔Ｉ〕および〔III]におい
て、Ａは炭素数１〜３０、好ましくは３〜２４の飽和ま
たは不飽和の２価の脂肪族炭化水素基を表す。脂肪族炭
化水素基は、直鎖状のものであっても分岐を有している
ものであってもよい。不飽和の脂肪族炭化水素とは、分
子中の任意の位置に、二重結合または三重結合を１〜５
個、好ましくは１〜３個有するものをいう。

【０００９】一般式〔Ｉ〕のＹが水素原子の場合、基Ｙ
−（Ａ）_n −はＨ−Ａ−と表されるが、これは炭素数が
１〜３０個の飽和または不飽和の１価の脂肪族炭化水素
基を表す。

【００１０】飽和の脂肪族炭化水素基の例としては、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、ノニル基、デシル
基、ウンデシル基（Ｃ₁₁）、ドデシル基（Ｃ₁₂）、トリ
デシル基（Ｃ₁₃）、テトラデシル基（Ｃ₁₄）、ペンタデ
シル基（Ｃ₁₅）、ヘキサデシル基（Ｃ₁₆）、ヘプタデシ
ル基（Ｃ₁₇）、オクタデシル基（Ｃ₁₈）、ノナデシル基
（Ｃ₁₉）、エイコデシル基（Ｃ₂₀）、ヘンエイコデシル
基（Ｃ₂₁）、ドコシル基（Ｃ₂₂）、トリコシル基
（Ｃ₂₃）、テトラコシル基（Ｃ₂₄）、ペンタコシル基
（Ｃ₂₅）、ヘキサコシル基（Ｃ₂₆）、ヘプタコシル基
（Ｃ₂₇）、オクタコシル基（Ｃ₂₈）、ノナコシル基（Ｃ
₂₉）、トリアコンチル基（Ｃ₃₀）、イソプロピル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
イソペンチル基、２−ウンデシル基、２−メチル−２−
ウンデシル基、３−ドデシル基、２−テトラデシル基、
２−メチル−２−テトラデシル基、４−メチル−２−テ
トラデシル基、２−ペンタデシル基、２−メチル−２−
ペンタデシル基、２−メチル−３−ヘキサデシル基、２
−ヘプタデシル基、２−メチル−２−ヘプタデシル基、
２−ノナデシル基、２−メチル−２−ノナデシル基、３
−メチル−３−エイコシル基、２−ヘンエイコシル基、
２−メチル−２−ヘンエイコシル基、２−トリコシル
基、２−メチル−２−トリコシル基、４，６−ジメチル
−２−トリコシル基などをあげることができるがこれに
限定されるものではない。

【００１１】不飽和の脂肪族炭化水素基の例としては、
例えば、アリル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、
２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−オクテニル
基、２−オクテニル基、３−ノネニル基、２−デセニル
基、２−ドデセニル基、２−トリデセニル基、４−テト
ラデセニル基、４−ペンタデセニル基、２−ヘキサデセ
ニル基、９−ヘキサデセニル基、シス−６−オクタデセ
ニル基、シス−９−オクタデセニル基、トランス−１１
−オクタデセニル基、２−エイコセニル基、２−トリア
コンテニル基、ゲラニル基、２，５−デカジエニル基、
２，５，８−テトラデカトリエニル基、リノリル基、リ
ノレニル基、アラキドニル基、エイコサペンタエニル
基、プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル
基、４−オクチニル基、２−デシニル基、３−テトラデ
シニル基、３，５−テトラデカジエニル基、３−オクタ
デシニル基、４−エイコシニル基、エイコペンタイニル
基、テトラデカ−３−エン−６−イニル基、オクタデカ
−３−エン−６−イニル基が挙げられる。

【００１２】これらのなかでも好ましいのは、炭素数が
８〜２４個の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基であ
る。

【００１３】一般式〔Ｉ〕のＹがフェニル基の場合、基
Ｙ−（Ａ）_n −は、Ｃ₆ Ｈ₅ −またはＣ₆ Ｈ₅ −Ａ−と
表されるが、後者の例としては、例えば、ベンジル基、
フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニル
プロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペン
チル基、３−フェニルペンチル基、６−フェニルヘキシ
ル基、７−フェニルヘプチル基、８−フェニルオクチル
基、９−フェニルノニル基、１０−フェニルデシル基、
１２−フェニルウンデシル基、１４−フェニルテトラデ
シル基、１６−フェニルヘキサデシル基、２０−フェニ
ルエイコシル基、シンナミル基、４−フェニル−３−ブ
テニル基、６−フェニル−２−ヘキセニル基、５−フェ
ニル−３−ヘキセニル基、８−フェニル−３−オクテニ
ル基、７−フェニル−３−オクテニル基、９−フェニル
−３−ノネニル基、１０−フェニル−２−デセニル基、
１４−フェニル−３−テトラデセニル基、６−フェニル
−２，４−ヘキサジエニル基、８−フェニル−３，６−
オクタジエニル基、１１−フェニル−２，５，８−ウン
デカトリエニル基、１８−フェニル−２，６，１０，１
４−オクタデカテトラエニル基、３−フェニル−２−プ
ロピニル基、４−フェニル−２−ブチニル基、６−フェ
ニル−３−ヘキシニル基、８−フェニル−３−オクチニ
ル基、８−フェニル−５−オクチニル基、１０−フェニ
ル−２−デシニル基、１４−フェニル−３−テトラデシ
ニル基、１８−フェニル−３−テトラデシニル基、６−
フェニル−２，４−ヘキサジイニル基、６−フェニルヘ
キサ−２−エン−４−イニル基、８−フェニル−２，５
−オクタジイニル基、１０−フェニル−デカ−２，５−
ジエン−８−イニル基、１４−フェニル−２，５，８−
テトラデカトリイニル基が挙げられる。

【００１４】一般式〔Ｉ〕のＹが置換フェニル基の場
合、この置換フェニル基は、前記Ｃ₆ Ｈ₅ −Ａ−のフェ
ニル基上に１〜５個の置換基を導入したものである。置
換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜２０の直鎖状
または分岐を有する飽和または不飽和の脂肪族炭化水素
基、炭素数１〜２０の直鎖状または分岐を有するアシル
基および不飽和アシル基、炭素数１〜１０の直鎖状また
は分岐を有するアルキルオキシ基および不飽和アルキル
オキシ基、炭素数１〜１０の直鎖状または分岐を有する
アシルオキシ基および不飽和アシルオキシ基などが挙げ
られる。

【００１５】さらに具体的には、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル
基、ヘプチル基、３−ヘプチル基、オクチル基、ノニル
基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、オクタデ
シル基、８−エチルデシル基、３−ブチル−テトラデシ
ル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、３−ブテ
ニル基、イソペンテニル基、３−ヘキセニル基、４−デ
セニル基、６−テトラデセニル基、３−メチル−４−オ
クテニル基、７−エチル−５−メチル−３−デセニル
基、２，４−ヘキサジエニル基、エチニル基、プロパギ
ル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、６−オクチ
ニル基、５−デシニル基、３，５−デカジイニル基など
の不飽和脂肪族炭化水素基；ホルミル基、アセチル基、
プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペ
ンタノイル基、ビバロイル基、ヘキサノイル基、オクタ
ノイル基、６−メチルヘプタノイル基、デカノイル基、
テトラデカノイル基、オクタデカノイル基、アクリロイ
ル基、２−ブテノイル基、４−ヘキセノイル基、５−デ
シノイル基などのアシル基；メトキシ基、エトキシ基、
プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘ
キシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ
基、デシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ
基、イソアミルオキシ基、４−エチルヘキシルオキシ
基、３−プロピルヘプチルオキシ基、アリルオキシ基、
２−ブテニルオキシ基、イソペンテニルオキシ基、プロ
パギルオキシ基、３−オクチニルオキシ基、プロパノイ
ルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ
基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オ
クタニオイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、デカノイ
ルオキシ基、アクリロイルオキシ基、２−ブテノイルオ
キシ基、４−ヘキセノイルオキシ基、５−デシノイルオ
キシ基などのアシルオキシ基が例示される。置換基とし
て好ましいのは、ハロゲン、炭素数１〜８個のアルキル
基または炭素数１〜８個のアシル基である。

【００１６】一般式〔Ｉ〕のＹがフェニル基または置換
フェニル基の場合には、Ａは炭素数３〜８個の飽和また
は不飽和の脂肪族炭化水素基が好ましく、あるいはｎ＝
０、すなわちフェニル基または置換フェニル基が直接に
酸素原子に結合しているものが好ましい。

【００１７】これらのなかで、一般式〔Ｉ〕のＹ−
（Ａ）_n としては、テトラデシル基（Ｃ₁₄）が最も好ま
しい。

【００１８】本発明においては、まず、前記式〔II] で
表される３′−置換−５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジンと、前記式〔III]で表されるリン酸モノエステル
類を縮合剤の存在下反応せしめるが、かかる縮合剤とし
ては、特開昭５９−９３０９６号公報に例示されるも
の、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカル
ボジイミド類；２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
などのアリールスルホニルクロリド類；２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルイミダゾリド、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルトリアゾ
リドなどのアリールスルホンアミド類が挙げられる。ま
た、縮合助剤として、例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、γ−ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリ
ン、トリブチルアミンなどの有機塩基を用いることもで
きる。

【００１９】反応溶媒としては、溶解力が充分でかつ反
応の進行を妨げない非プロトン性の有機溶媒が好まし
い。一般的に好ましい溶媒としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスフォラス
トリアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン
などを単独または混合溶媒として用いることができる。

【００２０】縮合反応の反応時間は、反応基質、縮合剤
の種類、溶媒によっても異なるが、一般に１時間〜４日
である。反応温度は−３０℃〜１００℃が好ましく、さ
らに好ましくは０℃〜室温であるが、反応性が悪い場合
には加熱してもよい。縮合反応においては、出発原料の
消失をＴＬＣなどによりモニターして反応の終点を決定
することができる。

【００２１】このようにして縮合反応が完結したら、水
を加えたのち、得られる水相のｐＨを５．０以上にし
て、該水相から非酸性部分を除去し、次いで該水相のｐ
Ｈを３．０以下にして前記式〔Ｉ〕で表される５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン誘導体を抽出する。

【００２２】この抽出工程においては、まず前記反応物
に水を加えるが、この水は縮合剤を失活させるため、お
よび目的物の酸性部分をまず水に溶かすため加える。水
の量はこの目的を達成する量であれば特に限定されない
が、出発原料の１〜１０，０００倍加えることが好まし
く、さらに好ましくは１０〜１，０００倍である。な
お、水を加えるに際して、反応液に直接水を加えること
もできるが、必要に応じて反応溶媒を分離し、得られた
反応物を水に溶解・混合する方法も本発明の好ましい態
様である。反応溶媒の分離方法としては、例えば、ロー
タリーエバポレーター、常圧、減圧による蒸留分離、ガ
ス吹き込みによる飛散分離、分離膜による分離などの方
法が挙げられる。

【００２３】次いで、水を加えて得られる水相のｐＨを
５．０以上にする。水相のｐＨが５．０未満では目的酸
性部分が有機相に溶解されやすくなるため、収率が低下
し、また副生物との分離が困難となる。１２を超えても
溶媒抽出のみでは分離が困難となる。水相のｐＨは、好
ましくは６．０〜１０．０である。

【００２４】水相のｐＨを５．０以上にする方法として
は、例えば、反応液のｐＨが５．０未満の場合は、Ｎａ
ＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｎａ₂ ＣＯ₃ 、ＮａＨＣＯ₃
などのアルカリ性物質を直接または水溶液として加え、
水相をｐＨ５．０以上にすればよい。逆に、反応液のｐ
Ｈが１０を超える場合は、ＨＣｌ、ＨＮＯ₃ 、Ｈ₂ ＳＯ
₄ 、ＫＨＳＯ₄ 、ＡｃＯＨ、ＨＣＯＯＨ、ＣＦ₃ ＣＯＯ
Ｈなどの酸性物質またはその水溶液を加え、水相をｐＨ
１０．０以下にすればよい。これらのなかでもアルカリ
性物質としてはＮａＯＨ、酸性物質としてはＨＣｌ、ま
たはそれらの水溶液が好ましい。

【００２５】次いで、非酸性部分を除去した水相のｐＨ
を３．０以下にして抽出溶媒で目的物を抽出する。該水
相のｐＨが３．０を超えると、目的とする酸性部分は水
相および有機相の両相に溶解するため目的物を抽出する
効率が悪くなる。水相のｐＨは好ましくはｐＨ０．５〜
３．０である。例えばＨＣｌ、ＨＮＯ₃ 、Ｈ₂ ＳＯ₄ 、
ＫＨＳＯ₄ 、ＡｃＯＨ、ＨＣＯＯＨ、ＣＦ₃ ＣＯＯＨま
たはそれらの水溶液を加えることによって、水相のｐＨ
を３．０以下にすることができる。なかでもＨＣｌ水溶
液が好ましい。

【００２６】前記式〔Ｉ〕で表される５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン誘導体の抽出は、例えばベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素；クロロホルム、ジ
クロールメタンなどのハロゲン炭化水素；酢酸エチル、
酢酸ブチルなどのエステル類などによって行われるが、
これらのなかでも酢酸エチルなどのエステル類が好まし
い。

【００２７】また、５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン誘導体の抽出は、０〜１００℃下に行い、攪拌、振
動、超音波照射、液液連続抽出などの方法により、抽出
効率をさらに高めることができる。

【００２８】かくして本発明の製造方法により、優れた
有効性で、かつ副作用の少ない５−ＦＵ誘導体である５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を簡便かつ
収率よく大量生産することができる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。 実施例１（５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
３′−アセチル−５′−テトラデシルホスフェートの製
造） テトラデシルホスフェート（Ｃ₁₄）３．３８５ｇ（１
１．５ｍｍｏｌ）と３′−アセチル−５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン２．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を
ピリジン４０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルク
ロリド４．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌに
溶解した溶液を３０℃で攪拌しながら２０分で滴下し
た。滴下終了後３０℃で３時間攪拌して反応液を得た。

【００３０】氷水７ｍｌを反応液に加え、ピリジンを減
圧留去後、濃縮残渣に水１５０ｍｌおよび酢酸エチル１
５０ｍｌを加え、さらに炭酸ナトリウム水を加えｐＨを
７．０とし、抽出分液し、酢酸エチル相より非酸性部分
の油状物０．８３ｇを得た。次にｐＨ７．０の水層に酢
酸エチル１５０ｍｌを加え、１ＮのＨＣｌ水溶液を加
え、ｐＨ２．０とし、抽出分液し、酢酸エチル層を脱水
剤で乾燥、濾過し、濃縮して５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジン−３′−アセチル−５′−テトラデシルホ
スフェート５．２９ｇ（収率９４％）を得た（ＨＰＬＣ
純度１００％）。

【００３１】実施例２（５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジン−３′−アセチル−５′−ドコシルホスフェー
トの製造） ドコシルホスフェート（Ｃ₂₂）４．８８ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）と３′−アセチル−５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジン２．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をピリジン４０ｍ
ｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド４．０ｇ
（２１ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌに溶解した溶液を
３０℃で攪拌しながら２０分で滴下した。滴下終了後室
温で終夜攪拌して反応液を得た。

【００３２】氷水１０ｍｌを反応液に加え、ピリジンを
減圧留去後、濃縮残渣に水１５０ｍｌおよび酢酸エチル
１５０ｍｌを加え、さらに炭酸ナトリウム水を加えｐＨ
を８．０とし、抽出分液し、酢酸エチル相より非酸性部
分の油状物０．８５ｇを得た。次にｐＨ８．０の水層に
酢酸エチル１５０ｍｌを加え、トリフルオロ酢酸を加え
てｐＨ１．０とし、抽出分液し、酢酸エチル相を脱水剤
で乾燥、濾過し、濃縮して５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジン−３′−アセチル−５′−ドコシルホスフェ
ート６．４２ｇ（収率９５％）を得た（ＨＰＬＣ純度１
００％）。

【００３３】実施例３（５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジン−３′−アセチル−５′−テトラデシルホスフ
ェートの製造） 炭酸ナトリウム水を加えてｐＨを８．０とし、さらに１
ＮのＨＣｌ水溶液に変えてギ酸を用いｐＨを３．０とす
るほかは、実施例１と同様にして５−フルオロ−２′−
デオキシウリジン−３′−アセチル−５′−テトラデシ
ルホスフェート４．１１ｇ（収率７３％）を得た。

【００３４】比較例１ 実施例１と同様にして得られた反応液に、氷水７ｍｌを
加え、ピリジンを減圧留去後、残渣に水１５０ｍｌおよ
び酢酸エチル１５０ｍｌを加え、さらに１ＮのＨＣｌを
加えてｐＨを１．０とし、反応生成物を抽出分液後、酢
酸エチル相を脱水剤で乾燥し、濾過し、濃縮し、６．１
９ｇの反応生成物を得た。ＨＰＬＣ純度は６６％で不純
物を多量含むものであった。

【００３５】比較例２ 滴下終了後の攪拌時間を３０分とするほかは実施例１と
同様にして反応液を得た。得られた反応液に氷水７ｍｌ
を加え、ピリジンを減圧留去後、残渣に水１５０ｍｌお
よび酢酸エチル１５０ｍｌを加え、炭酸ナトリウム水を
加えてｐＨを７．０とし、抽出分液後、ｐＨ７．０の水
相に酢酸エチル１５０ｍｌを加え、さらにギ酸を加えて
ｐＨを４．０とし、抽出分液を試みたが、分離が悪く、
かつ抽出効率が悪かった。

【００３６】実施例４ 実施例１で合成した５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン−３′−アセチル−５′−テトラデシルホスフェー
ト２．８２ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶
解し、氷冷攪拌しながら、２ＮのＮａＯＨ６ｍｌを滴下
し、氷冷下６０分攪拌した。メタノールを減圧留去後、
残渣に水８０ｍｌと酢酸エチル８０ｍｌを加え、１Ｎの
ＨＣｌでｐＨを１．０とし、分液後、酢酸エチル層にエ
タノール２０ｍｌを加え、脱水剤（硫酸マグネシウム）
で脱水し、濾過後、濃縮し、２．７２ｇの加水分解反応
生成物を得た。ジクロロエタン／メタノール（＝９／
１）混合溶媒１６ｍｌで再結晶し、１．９３ｇの精製品
を得た。電位差滴定による純度測定の結果、純度は９
９．４％であった。ＨＰＬＣによる純度測定の結果も９
９．４％であった。

【００３７】比較例３ 比較例１で合成した５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジン−３′−アセチル−５′−テトラデシルホスフェー
ト２．８２ｇ（５ｍｍｏｌ）を実施例４と同様にして加
水分解し、同様の操作で再結晶を数回繰り返したが、５
−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−アセチル
−５′−テトラデシルホスフェートの純度は９５％以上
にはならなかった。

【００３８】比較例４ ドコシルホスフェート（Ｃ₂₂）１．９ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌ）と３′−アセチル−５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジン８６４ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を８．０ｍｌの無水
ピリジンに溶解し、氷冷攪拌下ｐ−トルエンスルホニル
クロライド１．７２ｇ（９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一
夜攪拌した。これに水３ｍｌを加え、３０分攪拌した
後、溶液を減圧にて留去して得た粗生成物に濃アンモニ
ア水２０ｍｌとメタノール４０ｍｌを加え、一夜室温で
攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧にて留去し、残渣
に水と２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを約１
２とし、これをブタノールで洗った。水層を氷冷下２規
定塩酸を加え、ｐＨを約２とし、析出した沈澱を遠心分
離した。この沈澱を少量のブタノールに溶かし、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ブタノール−酢
酸−水（２０：１：１）〜（１０：１：１）溶出部分を
集め、濃縮して得られた粉末を少量のメタノールで洗
い、４８５ｍｇの５−フルオロ−２′−デオキシウリジ
ン−５′−ドコシルホスフェートを得た。収率は２３％
であった。この様に目的物を単離精製するためにはシリ
カゲルクロマトグラフィー精製が必須であった。

【００３９】

【発明の効果】本発明によれば、優れた有効性で、かつ
副作用の少ない５−ＦＵ誘導体である５−フルオロ−
２′−デオキシウリジン誘導体を簡便かつ収率よく大量
生産することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式 [II] 【化１】 （式中、Ｒはアルコールの保護基を表す。）で表される
   ３′−置換−５−フルオロ−２′−デオキシウリジン
   と、下記式 [III] 【化２】 （式中、Ａは炭素数１〜３の飽和または不飽和の２価の
   脂肪族炭化水素基を表す。ｎは０または１を表し、ｎが
   ０の場合はＹは酸素原子に直接結合していることを示
   す。Ｙは水素原子、フェニル基または置換フェニル基を
   表す。ただし、Ｙが水素原子の場合には、ｎは１であ
   る。）で表されるリン酸モノエステル類とを縮合剤の存
   在下反応せしめる下記式〔Ｉ〕 【化３】 （式中、Ａ、ｎ、ＹおよびＲは前記式 [II] および [II
   I]の定義と同じである。）で表される５−フルオロ−
   ２′−デオキシウリジン誘導体の製造方法において、縮
   合剤の存在下反応させて得られたのち、水を加え、次い
   で得られる水相のｐＨを５．０以上にして該水相から非
   酸性部分を除去したのち、該水相のｐＨを３．０以下に
   して５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体を抽
   出することを特徴とする５−フルオロ−２′−デオキシ
   ウリジン誘導体の製造方法。