CN104496890A - 2-氯-5-三氯甲基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
2-氯-5-三氯甲基吡啶的制备方法，属于化合技术领域，采用3-甲基吡啶为原料，在有机溶剂、引发剂存在的条件下，于微反应器中，将氯气和3-甲基吡啶一步液相氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶，并采用先脱溶再高真空精馏方法进行分离、提纯。分离回收氯化过渡产物套用于原料中继续反应，提纯得到2-氯-5-三氯甲基吡啶成品。本发明汽液接触充分，换热面积大，反应条件温和，减少副反应的发生，收率可以达到72～80%。
Description
技术领域
本发明属于化合技术领域，具体涉及一种医药及农药中间体——2-氯-5-三氯甲基吡啶的制备方法。
背景技术
2-氯-5-三氯甲基吡啶是一种非常重要的医药及农药中间体，可用于制备医药品、农用化学品及生物制剂等，特别是合成高效新型农药吡氟氯禾灵、吡虫啉一级含氯吡啶类新农药的至关重要的中间体，以2-氯-5-三氯甲基吡啶合成的含氯吡啶类新农药品种在国内外正得到大力的研制与开发。
国内外很多研究人员都对2-氯-5-三氯甲基吡啶的制备方法进行过研究，已报道的主要有3-甲基吡啶、2-氯-5-甲基吡啶氯化以及烟酸氯化等方法。专利US4205175、US4241213A、US4497955及CN100348319公开报道了3-甲基吡啶气固相氯化制备2-氯-5-三氯甲基吡啶的方法，反应温度一般要求250～400℃，反应过程不易控制，使反应过程中产生大量的副产物，反应生成的多种产物性质相近不易分离，从而造成目标产物产率较低。专利DE10256999A文献述及以三氟乙酸或全氟丙酸与3-甲基吡啶形成加成物后氯化合成3-三氯甲基吡啶的方法，3-三氯甲基吡啶的选择性可达98%，但3-三氯甲基吡啶再环氯化得到2-氯-5-三氯甲基吡啶的选择性差，且三氟乙酸原料价格昂贵。2-氯-5-甲基吡啶是立足于合成吡虫啉农药的中间体，反应的步骤多，成本较高，易造成污染。这些原因都造成2-氯-5-三氯甲基吡啶的工业化生产实施困难重重。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2-氯-5-三氯甲基吡啶的制备方法，该方法具有原料易得、反应条件温和，反应速度快，成本低、工艺简单、易操作等优点。
本发明技术方案是：采用3-甲基吡啶为原料，在有机溶剂、引发剂存在的条件下，于微反应器中，将氯气和3-甲基吡啶一步液相氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶，并采用先脱溶再高真空精馏方法进行分离、提纯。分离回收氯化过渡产物套用于原料中继续反应，提纯得到2-氯-5-三氯甲基吡啶成品。
上述微反应器为10块板串联，每块板的微通道尺寸为10～300微米，第一块板进3-甲基吡啶，从第二块板通氯气，第三至十块板进行反应；所述有机溶剂为饱和多氯代烃；所述引发剂由有机引发剂和无机引发剂混合组成，所述引发剂的加入量为3-甲基吡啶质量的1%～6%，有机溶剂的加入质量为3-甲基吡啶的0.5～10倍，反应温度为60～130℃。
本发明反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：采用微反应器进行液相氯化，汽液接触充分，换热面积大，反应条件温和，从而减少副反应的发生，通过液相色谱分析含量，综合收率可以达到72～80%，是一种比较理想的合成2-氯-5-三氯甲基吡啶的方法。
另外，本发明所述饱和多氯代烃优选氯仿或四氯化碳。选氯仿或四氯化碳作为溶剂，原料、引发剂及氯化产物在溶剂中的溶解性很好，物料成均相液体；溶剂基本不参与氯化反应，不会因此产生高沸点有机物而影响产品质量；且氯仿或四氯化碳沸点相对低，蒸馏回收溶剂比较容易，蒸馏回收溶剂时氯化液温度低，有机物不易结焦，减少了氯化物聚合焦油的产生。
所述有机引发剂包括偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，无机引发剂为五氯化磷。有机引发剂和无机引发剂的质量比为1:5～10。选择有机引发剂和无机引发剂混合组成的引发剂，3-甲基吡啶氯化的速度、选择性提高。
所述引发剂加入方式为一次性溶于有机溶剂和3-甲基吡啶中。引发剂混合物为固体，将引发剂溶解在溶剂和液态原料中，原料液成均相液体，方便进料，不会造成平流泵和微反应器堵塞，并保障引发剂与原料的配比准确。
所述微反应器的有效体积为64mL，3-甲基吡啶的进料速度为100～500g/h。如3-甲基吡啶的进料速度太慢，相当于延长了氯化反应的停留时间，增加了2,6-二氯-5-三氯甲基吡啶等副产物的生成，降低了主产物的选择性；如3-甲基吡啶的进料速度过快，相当于缩短了氯化反应的停留时间，会降低原料或过渡产物的转化率，降低主产物的单程收率，降低氯气的利用率，增加回收套用氯化过渡产物的负担，因此会增加产品的原料成本。
所述氯气和3-甲基吡啶的混合摩尔比为4～10:1。3-甲基吡啶氯化制备2-氯-5-三氯甲基吡啶消耗氯气理论量为4:1；如果氯气的通入量过小，会降低原料或过渡产物的转化率，降低主产物的单程收率，增加回收套用氯化过渡产物的负担；如果氯气的通入量过大，2,6-二氯-5-三氯甲基吡啶等副产物的生成增加，主产物的选择性降低，同时氯气的消耗提高会增加产品的原料成本。
反应温度为80～120℃。如反应温度过低，氯化速度较慢；如反应温度高于120℃，副反应加速，主产物选择性降低，且温度过高，原料和氯化产物溶液聚合结焦。
溶剂的加入量过多，降低了原料的浓度，造成氯化速度会减慢，同时增加了溶剂回收的负担，溶剂的消耗提高。为了能够保障引发剂及氯化产物在所加溶剂量中完全溶解，物料成均相液体，本发明有机溶剂的加入量优选为原料3-甲基吡啶的2～8倍。
随着引发剂加入量的增加，反应速度逐渐加快，氯化产物中主产物的含量增大；引发剂的加入量过多，反应速度加快的同时副反应也逐渐增加，氯化反应的选择性会有所降低，引发剂加入量的增加也会增加产品的原料成本。故本发明所述引发剂的加入量优选为3-甲基吡啶质量的2%～5%。
3-甲基吡啶氯化制备2-氯-5-三氯甲基吡啶消耗氯气理论量为4:1，氯化过程氯气的利用率正常50-70%；如果氯气的通入量过小，会降低原料或过渡产物的转化率，降低主产物的单程收率，增加回收套用氯化过渡产物的负担；如果氯气的通入量过大，2,6-二氯-5-三氯甲基吡啶等副产物的生成增加，主产物的选择性降低，同时氯气的消耗提高会增加产品的原料成本。为了克服以上缺陷，本发明所述氯气和3-甲基吡啶的混合摩尔比为5～8:1。
具体实施方式
微反应器为10块板串联，每块板的微通道尺寸为10～300微米，第一块板进3-甲基吡啶，从第二块板通氯气，第三至十块板进行反应，微反应器的有效体积为64mL。
实施例1
取3-甲基吡啶500g溶于2000g的氯仿中，再加入10g五氯化磷和1g偶氮二异丁腈，搅拌混合后形成均相料液。
用平流泵将料液以100g/h的速度打入微反应器的第一块板，保持反应温度为90℃，以2L/min的速度将氯气由微反应器的第二块板通入，物料在混合板混合后，恒温反应，连续化进料出料，收集反应液，经通氮气回流赶氯气、氯化氢，分离回收氯化过渡产物套用于原料中继续反应。
取样液谱分析，分析结果含量分别为：3-三氯甲基吡啶9.2%，2-氯-5-二氯甲基吡啶5.1%，2-氯-5-三氯甲基吡啶75.20%，2，6-二氯-5-三氯甲基吡啶4.5%。
再经脱溶料液高真空精馏，得2-氯-5-三氯甲基吡啶，收率77.50%。
实施例2
取3-甲基吡啶500g溶于3000g的四氯化碳中，再加入20g五氯化磷和2g偶氮二异丁腈，搅拌混合后形成均相。用平流泵将料液以250g/h的速度打入微反应器，保持温度110℃，通氯气以6L/min的速度进入微反应器，物料在混合板混合后，恒温反应，连续化进料出料，收集反应液经通氮气回流赶氯气、氯化氢，然后脱除溶剂，取样液谱分析含量：3-三氯甲基吡啶7.5%，2-氯-5-二氯甲基吡啶4.1%，2-氯-5-三氯甲基吡啶73.4%，2，6-二氯-5-三氯甲基吡啶6.5%；脱溶料液高真空精馏，得2-氯-5-三氯甲基吡啶收率72.36%。
实施例3
取3-甲基吡啶500g溶于4000g的氯仿中，再加入20g五氯化磷和2g过氧化苯甲酰，搅拌混合后形成均相。用平流泵将料液以300g/h的速度打入微反应器，保持温度100℃，通氯气以8L/min的速度进入微反应器，物料在混合板混合后，恒温反应，连续化进料出料，收集反应液经通氮气回流赶氯气、氯化氢，然后脱除溶剂，取样液谱分析含量：3-三氯甲基吡啶10.2%，2-氯-5-二氯甲基吡啶4.1%，2-氯-5-三氯甲基吡啶75.8%，2，6-二氯-5-三氯甲基吡啶4.8%；脱溶料液高真空精馏，得2-氯-5-三氯甲基吡啶收率76.60%。
实施例4
取3-甲基吡啶500g溶于3500g的四氯化碳中，再加入25g五氯化磷和2.5g过氧化苯甲酰，搅拌混合后形成均相。用平流泵将料液以150g/h的速度打入微反应器，保持温度110℃，通氯气以4L/min的速度进入微反应器，物料在混合板混合后，恒温反应，连续化进料出料，收集反应液经通氮气回流赶氯气、氯化氢，然后脱除溶剂，取样液谱分析含量：3-三氯甲基吡啶7.2%，2-氯-5-二氯甲基吡啶5.3%，2-氯-5-三氯甲基吡啶76.8%，2，6-二氯-5-三氯甲基吡啶3.95%；脱溶料液高真空精馏，得2-氯-5-三氯甲基吡啶收率79.60%。
Claims (10)
1.一种2-氯-5-三氯甲基吡啶的制备方法，其特征在于，在有机溶剂和引发剂存在的条件下，将3-甲基吡啶和氯气于微反应器中一步液相氯化合成2-氯-5-三氯甲基吡啶，然后再分离回收氯化过渡产物套用于原料中继续反应，提纯得到2-氯-5-三氯甲基吡啶；
所述微反应器为10块板串联，每块板的微通道尺寸为10～300微米，第一块板进3-甲基吡啶，从第二块板通氯气，第三至十块板进行反应；所述有机溶剂为饱和多氯代烃；所述引发剂由有机引发剂和无机引发剂混合组成，所述引发剂的加入量为3-甲基吡啶质量的1%～6%，有机溶剂的加入质量为3-甲基吡啶的0.5～10倍，反应温度为60～130℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述饱和多氯代烃为氯仿或四氯化碳。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机引发剂包括偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，无机引发剂为五氯化磷，有机引发剂和无机引发剂的质量比为1:5～10。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于所述引发剂加入方式为一次性溶于有机溶剂和3-甲基吡啶中。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述微反应器的有效体积为64mL，3-甲基吡啶的进料速度为100～500g/h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氯气和3-甲基吡啶的混合摩尔比为4～10:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为80～120℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于有机溶剂的加入质量为3-甲基吡啶的2～8倍。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述引发剂的加入量为3-甲基吡啶质量的2%～5%。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氯气和3-甲基吡啶的混合摩尔比为5～8:1。
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