CN104487096A - 用于活性成分递送的配制物 - Google Patents

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Abstract

本发明一般地涉及活性成分配制物的体内递送。具体地，本发明涉及活性成分的配制物，其进一步包含作用剂，制备这些配制物的方法，以及使用所述配制物的方法。

Description

用于活性成分递送的配制物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2012年5月10日提交的美国临时申请号61/645,475的优先权的利益，其内容在此通过提述以其整体并入用于各种目的。
发明领域
本发明一般地涉及活性成分配制物的体内递送。具体地，本发明涉及活性成分的配制物，其进一步包含在体内稳定量作用剂，制备这些配制物的方法，以及使用所述配制物的方法。
发明背景
活性成分，如包含肽、蛋白质、核酸或小的有机分子的药物，其在体内施用时可引起不需要的作用，如对哺乳动物(例如，人)。这种作用能显著地减损活性成分本身提供的治疗益处。因此，需要将体内施用的不需要作用最小化的活性成分的配制物。
发明概述
本发明部分地基于发现了某些作用剂的内衡水平(homeostatic level)相对于治疗实体(例如，治疗实体的活性成分)的不良作用是重要的。因此，本发明提供了能够抑制或减少治疗实体不良作用的组合物或配制物。此外，本发明还提供了将所述组合物或配制物用于治疗处理的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，如药物组合物，其包含活性成分和在体内稳定量的作用剂，其中所述作用剂与通过施用活性成分而无作用剂引起的体内不良作用相关，且其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂的结合位点基本上饱和的量。
在另一实施方案中，本发明提供了减少活性成分不良作用的方法，其包括施用活性成分和在体内稳定量的作用剂，其中所述作用剂与通过施用活性成分而无作用剂引起的所述活性成分的不良作用相关，且其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂的结合位点基本上饱和的量。
进一步提供了用于在受试者中治疗和管理疼痛的方法，其包括对受试者施用如本文所述的药物组合物，其中所述活性成分是包含一个或多个对于EGR1的结合位点的诱骗寡核苷酸且其中所述作用剂是钙离子。
附图简述
图1A-1C：寡核苷酸配制物的临床应答分数。图1A：每个检测的配制物的临床应答分数计算为临床指征的总合且显示在条形图中(最大可能分数＝13，最小可能分数＝0)。图1B和1C分别呈现“盐水+寡核苷酸”和“1:0.0146寡核苷酸:钙”配制物的表现的可视绘图。绘图上每个褐色条形或表面标记给定临床指征发生的％。寡核苷酸分子量＝14092.92g/mol，CaCl2分子量＝147.02g/mol，单链＝双链寡核苷酸的反义链，寡核苷酸以100mg/mL注射，N＝2-6大鼠每配制物，T-检验，不同于盐水注射：p<0.05。
图2：寡核苷酸-钙结合关系的分析。寡核苷酸(0.05mM至3mM)在多种浓度的CaCl2(0.14至25mM)存在下温育。CaCl2和寡核苷酸的温育后，残留在溶液中游离钙的量使用邻甲酚酞(一种结合游离钙的染料)测量(CalciumColorimetric Assay Kit,BioVision)。结合寡核苷酸的钙的量计算为初始引入溶液中的钙减去温育后(30-60分钟)残留的游离钙之间的差。加入溶液中的钙浓度除以寡核苷酸浓度的比例针对结合寡核苷酸的钙浓度除以寡核苷酸浓度作图(圆形)。关系为线性：R2＝0.89，斜率＝0.61，显示大多数钙结合于寡核苷酸。同样的实验通过在2(三角形)或12(方形)倍过量的钙浓度中加入NaCl在更高离子强度存在下进行。N＝1-4每条件，显示了平均值数据，寡核苷酸分子量＝14092.92g/mol，CaCl2分子量＝147.02g/mol。
图3：条形图代表寡核苷酸配制物中的游离钙。寡核苷酸与CaCl2以1.8±0.3的摩尔比多至寡核苷酸的溶解度极限(13.5mM)温育。以如下寡核苷酸:CaCl2浓度(mM)测试三种配制物：0.6:1.08、7.8:14.04和13.5:24.3。在30分钟的温育时间后，使用超滤离心膜(AMICON ULTRA 0.5ML 3KDA,Millipore)分离游离钙且其浓度使用钙离子电极测量(黑色条形)。相似实验在具有可与脑脊液(CSF)相比的离子强度(138mM NaCl,白色条形)的条件下进行。虚线条形代表CSF中钙浓度内源水平的范围(1-1.4mM)。N＝2每个条件，寡核苷酸分子量＝14092.92g/mol，CaCl2分子量＝147.02g/mol。
图4A和4B：钙存在下寡核苷酸亲和力和稳定性研究。图4A使表明寡核苷酸对于其靶物转录因子EGR1的结合亲和力的条形图，如使用竞争ELISA测定法测量的。生物素化的EGR1共有串联寡核苷酸(12皮摩)结合于ELISA平板且在包含CaCl2的多种过量摩尔比(X＝CaCl2浓度/寡核苷酸浓度)的100皮摩游离竞争寡核苷酸存在(黑色条形)或不存在(白色条形)下与含有EGR1的核蛋白提取物温育；图4B：将寡核苷酸(4μM)在提高的CaCl2过量摩尔比(X＝CaCl2浓度/寡核苷酸浓度)存在或不存在下于37℃在灭活的血清中温育10或60分钟。在含有降解所述寡核苷酸的核酶的血清中温育后剩余的完整寡核苷酸的量使用凝胶电泳和UV检测方法测量。数据针对初始引入溶液中的寡核苷酸初始量标准化。
表5A和5B显示寡核苷酸在疼痛的保留性神经损伤模型中用于预防疼痛的功效(Decosterd和Woolf,Pain 87:149-158(2000))。媒介物(三角形)或寡核苷酸(圆形)在手术时鞘内注射(经皮，L5/6，0.02mL)一次。疼痛使用Von Frey细丝(VF)作为机械超敏性测量。在损伤的同侧爪上对每个如下VF细丝实施五个重复的施用：1-4-6-8-10(两次)-26克。图5A：1.4mg寡核苷酸无钙对比媒介物；图5B：1.4mg寡核苷酸和CaCl2以1:0.0198重量比对比媒介物，且用Tris 10mM在pH 7.5缓冲。显示了中值±对于重复VF刺激的全部应答值的40％和60％百分数；N≥4每组，T-检验后为T-Welsh分析，测试期的数据分布，不同于媒介物；在两个研究中p＜0.01。
发明详述
本发明部分地基于发现了某些作用剂的内衡水平相对于治疗实体(例如，治疗实体的活性成分)的不良作用是重要的。因此，本发明提供了能够抑制或减少治疗实体的不良作用的组合物或配制物。此外，本发明还提供了使用所述组合物或配制物进行治疗处理的方法。
在一个方面，本发明提供了组合物，如药物组合物，其包含活性成分和直接或间接与所述活性成分的一种或多种不良作用相关的作用剂。在一个实施方案中，作用剂是任何实体，其内衡水平直接或间接与所述活性成分的一种或多种不良作用相关。在另一个实施方案中，作用剂是任何实体，其内衡水平变化，例如基本上在体内施用活性成分后。在又一个实施方案中，作用剂是任何实体，其内衡水平对活性成分的体内施用敏感。在再一个实施方案中，作用剂是任何实体，其能够或者直接或间接与活性成分相互作用。在另一个实施方案中，作用剂是任何实体，其能够或直接或间接与活性成分结合。
根据本发明，所述作用剂可不同，例如，即使对于同样的活性成分，取决于所述活性成分所施用的组织或细胞类型。在一些实施方案中，所述作用剂是离子。离子可为有机酸，如苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、乳酸、乙酸、甲酸、草酸或柠檬酸。在一些实施方案中，所述作用剂是金属离子，例如铁、锌、铜、铅和镍等。在一些实施方案中，所述作用剂具有与所述活性成分净电荷相反的电荷。在一些实施方案中，所述作用剂是阳离子或阴离子。在另一些实施方案中，所述作用剂是钙离子、镁离子或钾离子。在另一些实施方案中，所述作用剂是离子、碳水化合物(例如糖、淀粉等)、脂质(例如饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、三酰基甘油、甘油磷脂、鞘磷脂和胆固醇等)、维生素(例如硒、锌、维生素A、硫胺素、核黄素、吡哆醇(pyridoxin)、烟酸、泛酸、钴胺素、L-抗坏血酸和α-生育酚等)，或醇(例如，多元醇，如葡萄糖和甘露醇，以及，例如乙醇等)或其组合。
另一些实施方案中，有关脑脊液的作用剂是离子，例如，钙离子、镁离子或钾离子。在另一些实施方案中，有关血液的作用剂是一个或多个血电解质和/或细胞外、细胞及间质液的主要成分。在一些例示的实施方案中，有关血液的作用剂为Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl-、碳酸氢根(例如，HCO3 -)、磷(例如，HPO4 2-)、硫酸根(例如，SO4 2-)、有机酸、蛋白质、金属离子(铁、锌、铜、铅和镍等)、碳水化合物或醇(例如，葡萄糖、甘露醇、乙醇)、脂质、维生素(例如，硒、锌)或其任何组合。
根据本发明，用于所述活性成分组合物中的作用剂可为任何适于所述活性成分体内施用的量，例如，抑制或减少所述活性成分而无作用剂的一种或多种不良作用的任何量。根据本发明，所述活性成分的一种或多种不良作用包括作为在体内施用活性成分的结果产生的任何不想要或不合意的作用。不良作用可为任何长期或短作用，局部或全身作用，或任何与活性成分的毒性相关的作用。例示的不良作用包括疼痛、头痛、呕吐、心律失常、颤抖、呼吸抑制、眩晕、运动控制丧失、缺乏协调性、疲劳、记忆缺损、皮疹或麻木。在一个实施方案中，在使用诱骗寡核苷酸治疗疼痛的情况下，所述不良作用可为相对轻微(例如，啮齿或犬科动物模型中的轻度尾部运动)或更严重(例如，癫痫)，或可包括肌肉颤动、肢体中肌紧张增加、全身僵硬、疼痛，或自发发声(spontaneous vocalization)。
在一个实施方案中，用于所述活性成分的组合物的作用剂是体内稳定的量。本文所用的“体内稳定的量”是与所述活性成分一起施用后未引起所述作用剂在体内的内源水平(例如，内衡水平)的任何实质的或可检测的变化的作用剂的量。或者“体内稳定的量”是与所述活性成分一起施用后抑制或减少活性成分而无作用剂的一种或多种不良作用的作用剂的量。在一些实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是使结合位点(例如，所述活性成分对作用剂的可用的结合位点)充分饱和的量。举例而言，所述作用剂的体内稳定的量可为能够结合或结合至少0.001％、0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％，或50％的结合位点(例如，活性成分对于作用剂的可用的结合位点)的量。在一些其他实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是与所述活性成分一起施用后没有实质上影响或引起局部位点、组织或细胞环境等的pH的可检测的变化(例如，诱导少于约0.5pH单位、0.2pH单位、0.1pH单位等的变化)的量。
在又一些其他实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是与所述活性成分混合后在组合物中产生少于预定水平的游离作用剂的量，例如，在组合物中游离作用剂的最小或检测不到的水平。举例而言，当活性成分是诱骗寡核苷酸且作用剂是离子例如钙时，所述组合物中游离作用剂的预定水平可为在所述组合物中至少少于0.1mM、0.5mM、1mM、1.5mM或2mM。在另一实例中，所述组合物中的游离作用剂的预定水平少于内源水平(例如，所述作用剂的局部浓度)的约1％、2％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％，或100％。在又一实例中，所述组合物中的游离作用剂的预定水平基于所述活性成分中对于所述作用剂的结合位点的饱和水平确定。
依照本发明，所述游离作用剂是没有结合于活性成分的作用剂，例如，通过静电、共价，或疏水相互作用，或任何其他相互作用方式。或者所述游离作用剂是能够例如在全身或在施用的局部位点干扰或干预作用剂的内源水平的作用剂。
在另一些实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是提供活性成分与作用剂之间合适比例，使得当它们在体内施用时其抑制或减少无作用剂的活性成分的一种或多种不良作用或者其不导致作用剂的内源水平(例如，内衡水平)的重大或可检测的变化的量。在一些实施方案中，所述活性成分与所述作用剂之间的摩尔比或重量比范围为约1:1000至约1000:1。比例的非限制性实例包括1:1、1:5、1:10、1:50、1:100、1:250、1:500、1:1000、1000:1、500:1、250:1、100:1、50:1、10:1、5:1，以及其中可得到的任何范围包括整数的分数(例如，100.5、100.05等)。比例的其他非限制性实例包括1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1和2:1，以及其中可得到的任何范围包括整数的分数(例如，1.5、1.05等)。在一些实施方案中，所述活性成分是核酸，如寡核苷酸(例如，诱骗寡核苷酸)，且所述作用剂是钙离子，并且其中活性成分与作用剂之间的重量比或摩尔比为约0.005至5、0.05至5、0.1至3、0.2至2.8、0.5至2，或1至2。在一些实施方案中，所述活性成分是核酸，如寡核苷酸(例如，诱骗寡核苷酸)，且所述作用剂是钙离子，并且其中活性成分与作用剂之间的重量比或摩尔比为约1至0.001、1至0.005、1至0.01、1至0.015、1至0.018、1至0.019、1至0.02、1至0.025,1至0.03、1至0.035、1至0.4或1至0.5。举例而言，重量比可为1:1、2:1、4:1、5:1、15:1、30:1、50:1、100:1、200:1、250:1、300:1、400:1、500:1或1000:1。作用剂，如离子(例如，钙离子)可包含于组合物如盐(例如，CaCl2)中，且该组合物的摩尔量或重量可以比例提及。因此，在一些实施方案中，所述作用剂是包含于组合物中如CaCl2中的钙离子，其中活性成分如核酸(例如寡核苷酸、诱骗寡核苷酸)对于组合物(例如CaCl2)的重量比为约1:1、2:1、4:1、5:1、15:1、30:1、50:1、100:1、200:1、250:1、300:1、400:1，或500:1，或其中可得到的任何范围。
可理解的是，组合物中活性成分与作用剂的精确比例可变化，如基于所述活性成分的化学性质(例如，在核酸语境下，核酸是否是RNA、DNA、单链或双链、GC百分含量，或分子量)、作用剂和其在靶向的体内位点中的局部浓度(例如，内源水平)，及其意欲的递送途径。举例而言，在具有较高内源钙浓度的环境下，预期活性成分(例如，诱骗寡核苷酸):钙的比例应该在包含这类组分的组合物中增加。
在另一些实施方案中，所述作用剂的体内稳定的量是与活性成分一起施用后引起内源作用剂与所述活性成分之间最小的、无实质性的，或不可检测的量的相互作用例如结合的量。
依照本发明，所述活性成分是组合物中提供组合物的预期活性的任何实体。在一些实施方案中，所述活性成分是任何治疗上、预防上，或药理学上或生理上活性的物质，或其混合物。一般地，活性成分通常以充分预防、治愈、诊断或治疗疾病或其他病况的量被使用，视情况而定。活性成分的非限制性实例包括核酸、肽和小的有机分子。本文所用的“小的有机分子”指具有小于或等于1500g/mol，如小于1400、小于1300、小于1200、小于1100、小于1000、小于900、小于800、小于700、小于600、小于500、小于400、小于300、小于200，或小于100g/mol的分子量的含碳作用剂。在一些实施方案中，小的有机分子不包括聚合物/多聚物，如核酸多聚物(例如，寡核苷酸、多核苷酸、载体等)、肽，或蛋白质。在一些实施方案中，活性成分是多聚物，如核酸多聚物或蛋白质。
在另一些实施方案中，活性成分是寡核苷酸。举例而言，寡核苷酸可为诱骗寡核苷酸，如美国专利号7,943,591及8,093,225所述。“诱骗寡核苷酸”指任何双链、含核酸多聚物，其通常少于约200个核苷酸(或100碱基对)且包括，但并不局限于，DNA、RNA和RNA-DNA杂合体。该术语涵盖包括DNA和RNA的任何已知的碱基类似物的序列，包括但不受限于2,6-二氨基嘌呤、5-羧基甲基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、5-羧基甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、肌苷、尿嘧啶-5-氧乙酸、N6-异戊烯腺嘌呤、1-甲基腺嘌呤、N-尿嘧啶-5-氧乙酸甲基酯、Q核苷(queosine)、2-巯基胞嘧啶、5-溴尿嘧啶、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、ormacetal、3’-硫代甲缩醛(3’-thioformacetal)、氮氧骨架(nitroxidebackbone)、砜、氨基磺酸盐(酯)、吗啉代衍生物、锁核酸(LNA)衍生物，或肽核酸(PNA)衍生物。在一些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸由退火在一起的两条互补单链寡核苷酸构成。在另一些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸由一条形成分子内碱基对进而产生基本上双链结构的单链寡核苷酸组成。
在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5，等)转录因子结合位点。在相关实施方案中，每个转录因子结合位点结合选自下组的转录因子，其包括：POU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元复合因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-粒细胞/巨噬细胞a、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、caccc-盒结合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3和PPAR转录因子。在一些实施方案中，转录因子结合位点结合密切相关的转录因子家族中的两个或更多成员。这类转录因子家族的代表成员可选自下组，其包括：POU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元复合因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-粒细胞/巨噬细胞a、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、caccc-盒结合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3和PPAR转录因子。因此，在某些实施方案中，结合例如EGR1的诱骗寡核苷酸也能结合一个或多个另外的家族成员，例如，EGR2、EGR3、EGR4。
在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸包含两个或更多(例如，2、3、4、5等)转录因子结合位点。在相关实施方案中，每个转录因子结合位点结合选自下组的转录因子，其包括：POU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元复合因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-粒细胞/巨噬细胞a、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、caccc-盒结合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3和PPAR转录因子。在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸内两个或更多的转录因子结合位点的相对位置调节(例如，增加或减少)靶转录因子(即，设计特定结合位点以结合的转录因子)及其转录因子结合位点之间的结合亲和力，例如，相比于转录因子和具有特异于所述转录因子的单个转录因子结合位点(例如，共有结合位点)的诱骗寡核苷酸之间的结合亲和力。因此，本发明的诱骗寡核苷酸内两个转录因子结合位点的相对位置能增加诱骗寡核苷酸对于靶转录因子(例如，对于由诱骗寡核苷酸靶向的一个或多个转录因子)的亲和力。在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸对于靶转录因子的亲和力的增加是1.2倍或更多(例如，约1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0倍，或更多)。在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸内两个转录因子结合位点的相对位置促进结合所述位点的转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用，例如，转录因子的同二聚化或异二聚化。在某些实施方案中，这种转录因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用稳定其与诱骗寡核苷酸的相互作用，例如，结合，从而增加诱骗寡核苷酸对于一个或多个靶转录因子的结合亲和力。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸的所述转录因子结合位点各自结合相同的转录因子，例如，EGR1。在另外的实施方案中，诱骗寡核苷酸的所述转录因子结合位点结合不同的转录因子，例如，转录因子密切相关家族中的不同成员(例如，EGR1家族中的不同成员)或选自下组的转录因子组合：POU1F1、POU2F、POU3F、POU4F1、POU5F1、USF、EGR1、CREB/ATF、AP1、CEBP、SRF、ETS1、MEF2、SP1、RUNX、NFAT、ELK1、三元复合因子、STAT、GATA1、ELF1、核因子-粒细胞/巨噬细胞a、HNF1、ZFHX3、IRF、TEAD1、TBP、NFY、caccc-盒结合因子、KLF4、KLF7、IKZF、MAF、REST、HSF、KCNIP3和PPAR转录因子。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸的转录因子结合位点彼此间由接头序列分离。接头序列长度上可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多碱基对。通常，接头序列长度上为二至五个碱基对。在另一些实施方案中，转录因子结合位点可彼此紧邻(例如，不存在接头序列时)或重叠。在转录因子结合位点重叠的情况下，所述转录因子结合位点可共享1、2、3、4、5或更多碱基对。或者，所述转录因子结合位点中的一个或两者都可缺少碱基对，其另外形成共有结合序列的部分以供结合所述位点的转录因子。然而，通常，对于转录因子结合位点和与结合所述位点的转录因子之间的结合相互作用的关键的碱基对(例如，对于特定转录因子的共有结合序列中基本不变的碱基对)在转录结合序列重叠时不会共享或丢失。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含位于诱骗序列每个末端的侧翼序列。侧翼序列长度上可为1、2、3、4、5、6或更多碱基对。通常，侧翼序列长度上是二至五个碱基对。在优选的实施方案中，5’侧翼序列以G/C碱基对开始且3’侧翼序列以G/C碱基对结束。在优选的实施方案中，侧翼序列不形成转录因子结合位点的部分或不与转录因子相互作用或结合。在另外的实施方案中，侧翼序列与结合于邻近的转录因子结合位点的转录因子形成弱相互作用。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸长度上通常为至少10、11、12、13、14、15或更多碱基对。在相关实施方案中，诱骗寡核苷酸在长度上通常少于65、60、55、50，或45个碱基对。在优选的实施方案中，诱骗寡核苷酸长度上为约20至40的碱基对。在另外的实施方案中，诱骗寡核苷酸长度上为约20至35、25至40，或25至35个碱基对。
在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸包含：a)选自下组的序列：SEQ IDNOs.:1-40、42、45和47-53；或b)与选自下组的序列具有至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列：SEQ ID NOs.:1-40、42、45和47-53。在相关实施方案中，所述诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少90％同一性的序列：SEQ ID NOs.:1-39、42、45和47-52。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少85％同一性的序列：SEQ ID NOs.:1-17、19-39、42、45和47-53。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少80％同一性的序列：SEQ IDNOs.:1-5、7-17、19-39、42、45和47-53。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少75％同一性的序列：SEQ ID NOs.:1-4、7-9、13、15-17、19-23、26-39、45、48、50、51和53。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少70％同一性的序列：SEQ IDNOs.:1-3、7-9、13、15-17、19-23、26、28、30、32、34-36、38-39和48，。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少65％同一性的序列：SEQ ID NOs.:2-3、9、13、15-16、19-23、26、28、30、32、34-36、38和39。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少60％同一性的序列：SEQ ID NOs.:2、13、15-16、21、23、26、30、32、34-36、38和39。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少55％同一性的序列：SEQ ID NOs.:16、23、30、32、34、35、38和39。在另一些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含与选自下组的序列具有至少50％同一性的序列：SEQ ID NOs.:30、32、35和38，。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(1)所代表的双链序列：
(1)5’-S1n2n3n4n5A6T7D8B9N10d11d12n13n14n15n16n17A18T19D20…
…B21N22H23H24n25n26n27n28n29n30S31-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“D”可为A、G，或T核苷酸，“B”可为C、G，或T核苷酸，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(1)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:1的核苷酸序列具有至少约70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，或99％的序列同一性。这类诱骗寡核苷酸能结合POU2F1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与POU2F1转录因子密切相关的转录因子，如POU2F2、POU3F1-2和POU5F1。
在某些实施方案中，由式(1)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6，或7)选自下组的核苷酸的缺失：d11、d12、n13、n14、n15、n16和n17。在某些实施方案中，包含选自下组的一个或多个核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:1核苷酸序列具有至少70％的同一性：d11、d12、n13、n14、n15、n16和n17)。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(2)所代表的双链序列：
(2)5’-S1n2n3n4n5n6Y7C8V9Y10R11N12G13n14n15c16v17y18d19b20…
…g21y22C23V24Y25R26B27G28R29n30n31n32n33n34n35S36-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“D”可为A、G，或T核苷酸，“B”可为C、G，或T核苷酸，“R”可为G或A，“V”可为A、C，或G，“Y”可为C或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(2)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:2核苷酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合USF1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与USF1转录因子密切相关的转录因子，如USF2。
在某些实施方案中，由式(2)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9)选自下组的核苷酸的缺失：n14、n15、c16、v17、y18、d19、b20、g21和y22。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:2核苷酸序列具有至少60％的同一性：n14、n15、c16、v17、y18、d19、b20、g21和y22)。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(3)所代表的双链序列：
(3)5’-S1n2n3W4W5G6S7G8K9R10G11G12M13n14n15n16w17w18w19g20…
…s21g22K23R24G25G26M27D28n29n30n31n32n33S34-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“D”可为A、G，或T核苷酸，“R”可为G或A，“K”可为T或G，“M”可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(3)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:3核苷酸序列具有至少约65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合EGR1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与EGR1转录因子密切相关的转录因子，如EGR2-4。
在某些实施方案中，由式(3)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9)选自下组的核苷酸的缺失：n14、n15、n16、w17、w18、w19、g20、s21和g22。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:3核苷酸序列具有至少65％的同一性：n14、n15、n16、w17、w18、w19、g20、s21和g22)。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(4)所代表的双链序列：
(4)5’-S1n2n3n4n5n6n7T8K9A10S11S12b13m14n15n16T17K18A19S20…
…S21B22M23N24n25n26n27n28S29-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“B”可为C、G或T，“K”可为T或G，“M”可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(4)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:4核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合CREB1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与CREB1转录因子密切相关的转录因子，如CREB3-5和ATF1-7。
在某些实施方案中，由式(4)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3或4)选自下组的核苷酸的缺失：b13、m14、n15和n16。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:4核苷酸序列具有至少75％的同一性：b13、m14、n15和n16)。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(5)所代表的双链序列：
(5)5’-S1S2n3n4n5n6T7G8A9S10k11n12h13r14r15r16t17G18A19S20…
…K21N22H23r24r25n26n27n28S29S30-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“R”可为G或A，“K”可为T或G，“H”可为C、T或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(5)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:5核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合AP1/JUN转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与AP1/JUN转录因子密切相关的转录因子，如AP1/JUN-B、-D和AP1/FOS。
在某些实施方案中，由式(5)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：k11、n12、h13、r14、r15、r16和t17。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:5核苷酸序列具有至少80％的同一性：k11、n12、h13、r14、r15、r16和t17。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(6)所代表的双链序列：
(6)5’-S1n2n3n4n5w6w7w8G9A10T11T12K13T14s15s16a17a18k19s20…
…n21g22A23T24T25K26T27C28S29A30A31K32S33n34n35n36S37-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“K”可为T或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(6)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:6核苷酸序列具有至少约85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合CEBPA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与CEBPA转录因子密切相关的转录因子，如CEBP-B、-D、-E、-G、-Z。
在某些实施方案中，由式(6)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：s15、s16、a17、a18、k19、s20、n21和g22。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:6核苷酸序列具有至少85％的同一性：s15、s16、a17、a18、k19、s20、n21和g22。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(7)所代表的双链序列：
(7)5’-S1n2n3n4n5n6g7g8a9t10r11t12C13C14A15T16A17T18T19A20…
…G21G22a23g24a25t26n27n28n29n30w31w32s33S34-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“Y”可为C或T，“R”可为G或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(7)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:7核苷酸序列具有至少约70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合SRF转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与SRF转录因子密切相关的转录因子，如ELK1。
在某些实施方案中，由式(7)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)选自下组的核苷酸的缺失：g7、g8、a9、t10、r11、t12、a23、g24、a25、t26、n27、n28、n29、n30、w31、w32和s33。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:7核苷酸序列具有至少70％的同一性：g7、g8、a9、t10、r11、t12、a23、g24、a25、t26、n27、n28、n29、n30、w31、w32和s33。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(8)所代表的双链序列：
(8)5’-S1n2n3n4n5C6A7G8G9A10d11d12d13d14d15d16d17d18d19T20…
…C21C22A23T24A25T26T27A28G29n30n31n32n33S34-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“D”可为A、T或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(8)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:8核苷酸序列具有至少约70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合SRF转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与SRF转录因子密切相关的转录因子，如ETS1。
在某些实施方案中，由式(8)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9)选自下组的核苷酸的缺失：d11、d12、d13、d14、d15、d16、d17、d18和d19。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:8核苷酸序列具有至少70％的同一性：d11、d12、d13、d14、d15、d16、d17、d18和d19。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(9)所代表的双链序列：
(9)5’-S1n2n3n4n5C6T7A8W9A10M11W12T13A14A15n16n17n18n19c20…
…t21A22W23A24A25A26T27A28A29A30A31n32n33n34S35-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“M”可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(9)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:9核苷酸序列具有至少约65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合MEF2A转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与MEF2A转录因子密切相关的转录因子，如MEF2B-C。
在某些实施方案中，由式(9)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6)选自下组的核苷酸的缺失：n16、n17、n18、n19、c20和t21。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:9核苷酸序列具有至少65％的同一性：n16、n17、n18、n19、c20和t21。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(10)所代表的双链序列：
(10)5’-n1n2n3n4R5R6G7S8C9S10K11r12r13n14n15n16r17r18G19S20…
…C21K22R23R24N25n26n27n28n29n30-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“K”可为T或G，“R”可为G或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(10)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:10核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合SP1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与SP1转录因子密切相关的转录因子，如SP2-8。
在某些实施方案中，由式(10)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：r12、r13、n14、n15、n16、r17和r18。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:10核苷酸序列具有至少80％的同一性：r12、r13、n14、n15、n16、r17和r18。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(11)所代表的双链序列：
(11)5’-n1n2n3n4n5G6G7C8G9G10G11G12s13s14s15s16s17s18s19s20…
…s21s22s23C24G25G26G27C28G29G30T31T32T33A34C35-3
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(11)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:11核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合SP1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与SP1转录因子密切相关的转录因子，如SP2-8。
在某些实施方案中，由式(11)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11)选自下组的核苷酸的缺失：s13、s14、s15、s16、s17、s18、s19、s20、s21、s22和s23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:11核苷酸序列具有至少80％的同一性：s13、s14、s15、s16、s17、s18、s19、s20、s21、s22和s23。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(12)所代表的双链序列：
(12)5’-S1n2n3n4n5W6G7Y8G9G10t11d12d13d14d15g16W17G18Y19G20…
…G21T22D23D24D25D26n27n28S29-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“Y”可为C或T，“D”可为A、T或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(12)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:12核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合RUNX1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与RUNX1转录因子密切相关的转录因子，如RUNX2-3。
在某些实施方案中，由式(12)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6)选自下组的核苷酸的缺失：t11、h12、h13、h14、h15,和g16。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:12核苷酸序列具有至少80％的同一性：t11、h12、h13、h14、h15和g16。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(13)所代表的双链序列：
(13)5’-S1n2n3n4n5T6T7G8G9G10G11T12C13A14T15A16n17n18n19n20…
…C21A22C23A24G25G26A27A28C29C30A31C32A33n34n35S36-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(13)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:13核苷酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合RUNX1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与RUNX1转录因子密切相关的转录因子，如RUNX2-3。
在某些实施方案中，由式(13)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3或4)选自下组的核苷酸的缺失：n17、n18、n19和n20。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:13核苷酸序列具有至少60％的同一性：n17、n18、n19和n20。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(14)所代表的双链序列：
(14)5’-S1n2n3n4n5n6C7H8G9G10A11H12R13y14n15n16n17c18C19G20…
…G21A22H23R24Y25n26n27n28n29n30n31S32-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“R”可为G或A，“H”可为A、T或C，“Y”可为C或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(14)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:14核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ETS1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ETS1转录因子密切相关的转录因子，如ELK1。
在某些实施方案中，由式(14)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5)选自下组的核苷酸的缺失：y14、n15、n16、n17和c18。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:14核苷酸序列具有至少80％的同一性：y14、n15、n16、n17和c18。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(15)所代表的双链序列：
(15)5’-S1n2n3M4W5W6G7G8A9A10A11A12n13n14d15w16w17g18g19a20…
…a21a22a23n24n25d26w27G28G29A30A31A32A33n34n35n36n37n38n39S40-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“D”可为A、G或T，“W”可为A或T，“M”可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(15)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:15核苷酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合NFATC1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与NFATC1转录因子密切相关的转录因子，如NFATC2-4。
在某些实施方案中，由式(15)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)选自下组的核苷酸的缺失：n13、n14、d15、w16、w17、g18、g19、a20、a21、a22、a23、n24、n25、d26和w27。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:15核苷酸序列具有至少60％的同一性：n13、n14、d15、w16、w17、g18、g19、a20、a21、a22、a23、n24、n25、d26和w27。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(16)所代表的双链序列：
(16)5’-S1n2n3n4n5n6C7A8C9T10T11C12C13y14v15m16n17n18n19y20…
…v21C22T23T24C25C26T27G28C29n30n31n32S33-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“V”可为G、A或C，“M”可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(16)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:16核苷酸序列具有至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ELK1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ELK1转录因子密切相关的转录因子，如ETS1。
在某些实施方案中，由式(16)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：y14、v15、m16、n17、n18、n19、y20和v21。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:16核苷酸序列具有至少55％的同一性：y14、v15、m16、n17、n18、n19、y20和v21。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(17)所代表的双链序列：
(17)5’-S1n2n3n4n5n6C7T8A9T10A11A12A13T14g15g16c17c18t19A20…
…T21A22A23A24T25G26g27g28g29g30g31g32S33-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(17)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:17核苷酸序列具有至少约70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合三元复合转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与三元复合转录因子密切相关的转录因子，如SRF。
在某些实施方案中，由式(17)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5)选自下组的核苷酸的缺失：g15、g16、c17、c18和t19。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:17核苷酸序列具有至少70％的同一性：g15、g16、c17、c18和t19。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(18)所代表的双链序列：
(18)5’-S1n2n3n4n5n6n7W8W9C10G11C12G13G14w15w16g17g18w19w20…
…w21C22C23G24G25W26W27n28n29n30n31n32S33-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(18)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:18核苷酸序列具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合STAT1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与STAT1转录因子密切相关的转录因子，如STAT2-6。
在某些实施方案中，由式(18)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：w15、w16、g17、g18、w19、w20和w21。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:18核苷酸序列具有至少90％的同一性：w15、w16、g17、g18、w19、w20和w21。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(19)所代表的双链序列：
(19)5’-S1n2n3n4T5G6C7C8T9T10A11T12C13T14c15t16n17n18g19g20…
…G21A22T23A24A25S26n27n28n29n30S31-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(19)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:19核苷酸序列具有至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合GATA1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与GATA1转录因子密切相关的转录因子，如GATA2-4。
在某些实施方案中，由式(19)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6)选自下组的核苷酸的缺失：c15、t16、n17、n18、g19和g20。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:19核苷酸序列具有至少65％的同一性：c15、t16、n17、n18、g19和g20。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(20)所代表的双链序列：
(20)5’-S1n2n3n4n5n6T7G8A9A10T11w12w13g14a15g16g17a18a19a20…
…a21w22w23G24C25A26T27G28C29n30n31S32-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(20)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:20核苷酸序列具有至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ELF1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ELF1转录因子密切相关的转录因子，如POU1F1。
在某些实施方案中，由式(20)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)选自下组的核苷酸的缺失：w12、w13、g14、a15、g16、g17、a18、a19、a20、a21、w22和w23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:20核苷酸序列具有至少65％的同一性：w12、w13、g14、a15、g16、g17、a18、a19、a20、a21、w22和w23。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(21)所代表的双链序列：
(21)5’-S1n2n3n4n5G6A7G8A9T10T11k12c13a14c15n16n17n18g19a20…
…g21a22t23T24K25C26A27C28n29n30n31n32S33-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“K”可为G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(21)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:21核苷酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合“核因子-粒细胞/巨噬细胞a”转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与“核因子-粒细胞/巨噬细胞a”转录因子密切相关的转录因子，如“核因子-粒细胞/巨噬细胞b-c”。
在某些实施方案中，由式(21)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)选自下组的核苷酸的缺失：k12、c13、a14、c15、n16、n17、n18、g19、a20、g21、a22和t23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:21核苷酸序列具有至少60％的同一性：k12、c13、a14、c15、n16、n17、n18、g19、a20、g21、a22和t23。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(22)所代表的双链序列：
(22)5’-S1n2n3n4n5K6C7M8T9W10A11W12t13r14m15w16n17r18m19w20…
…K21C22M23T24W25A26W27T28n29n30n31S32-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“K”可为G或T，“M”可为A或C，“R”可为A或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(22)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:22核苷酸序列具有至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合POU4F1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与POU4F1转录因子密切相关的转录因子，如POU4F2-3。
在某些实施方案中，由式(22)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：t13、r14、m15、w16、n17、r18、m19和w20。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:22核苷酸序列具有至少65％的同一性：t13、r14、m15、w16、n17、r18、m19和w20。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(23)所代表的双链序列：
(23)5’-S1n2n3n4A5G6K7Y8A9A10D11N12D13T14h15h16h17n18n19n20…
…h21h22H23Y24A25A26D27N28D29T30W31V32M33t34g35c36-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“V”可为G、A或C，“K”可为T或G，“D”可为G、A或T，“H”可为A、T或C，“W”可为A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(23)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:23核苷酸序列具有至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合HNF1A转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与HNF1A转录因子密切相关的转录因子，如HNF1B-C。
在某些实施方案中，由式(23)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：h15、h16、h17、n18、n19、n20、h21和h22。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:23核苷酸序列具有至少55％的同一性：h15、h16、h17、n18、n19、n20、h21和h22。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(24)所代表的双链序列：
(24)5’-S1n2n3n4n5A6A7T8A9A10t11n12n13a14t15T16A17T18T19w20…
…w21n22n23n24S25-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(24)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:24核苷酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ZFHX3转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ZFHX3转录因子密切相关的转录因子，如ZFHX-2、-4。
在某些实施方案中，由式(24)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4或5)选自下组的核苷酸的缺失：t11、n12、n13、a14和t15。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:24核苷酸序列具有至少80％的同一性：t11、n12、n13、a14和t15。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(25)所代表的双链序列：
(25)5’-S1n2n3n4S5D6H7W8M9S10H11k12w13w14m15c16s17s18d19h20…
…w21m22s23h24K25W26W27M28C29S30n31n32n33n34S35-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“D”可为A、G或T，“H”可为A、C或T，“M”可为A或C，“K”可为G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(25)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:25核苷酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合IRF1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与IRF1转录因子密切相关的转录因子，如IRF2。
在某些实施方案中，由式(25)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失：k12、w13、w14、m15、c16、s17、s18、d19、h20、w21、m22、s23和h24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.：25核苷酸序列具有至少80％的同一性：k12、w13、w14、m15、c16、s17、s18、d19、h20、w21、m22、s23和h24。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(26)所代表的双链序列：
(26)5’-S1n2n3n4y5k6g7y8k9G10A11A12y13h14b15b16n17n18n19y20…
…h21b22b23k24G25A26A27T28A29T30C31n32n33S34-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“V”可为G、A或C，“K”可为T或G，“D”可为G、A或T，“H”可为A、T或G，“B”可为C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(26)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:26核苷酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合TEAD1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TEAD1转录因子密切相关的转录因子，如TEAD2-4。
在某些实施方案中，由式(26)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)选自下组的核苷酸的缺失：y13、h14、b15、b16、n17、n18、n19、y20、h21、b22、b23和k24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:26核苷酸序列具有至少60％的同一性：y13、h14、b15、b16、n17、n18、n19、y20、h21、b22、b23和k24。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(27)所代表的双链序列：
(27)5’-S1n2n3n4T5A6T7A8W9w10w11n12n13d14n15t16a17t18A19W20…
…w21w22n23n24w25W26T27A28A29D30W31n32n33n34n35n36S37-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“D”可为A、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(27)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:27核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合TBP转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TBP转录因子密切相关的转录因子，如TBPL1-2。
在某些实施方案中，由式(27)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14)选自下组的核苷酸的缺失：w10、w11、n12、n13、d14、n15、t16、a17、t18、w21、w22、n23、n24,和w25。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:27核苷酸序列具有至少75％的同一性：w10、w11、n12、n13、d14、n15、t16、a17、t18、w21、w22、n23、n24和w25。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(28)所代表的双链序列：
(28)5’-S1n2n3n4T5A6T7A8A9W10W11n12n13n14n15w16w17w18A19A20…
…W21W22k23n24n25n26n27n28S29-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“K”可为G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(28)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:28核苷酸序列具有至少约65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合TBP转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TBP转录因子密切相关的转录因子，如TBPL1-2。
在某些实施方案中，由式(28)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6或7)选自下组的核苷酸的缺失：n12、n13、n14、n15、w16、w17和w18。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:28核苷酸序列具有至少65％的同一性：n12、n13、n14、n15、w16、w17和w18。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(29)所代表的双链序列：
(29)5’-N1n2n3C4T5G6M7K8Y9K10K11Y12t13m14b15y16C17A18A19T20…
…s21d22n23n24n25S26-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“M”可为A或C，“K”可为G或T，“Y”可为C或T，“B”可为C、G或T，“D”可为A、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(29)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:29核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合NFYA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与NFYA转录因子密切相关的转录因子，如NFYB-C。
在某些实施方案中，由式(29)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3或4)选自下组的核苷酸的缺失：t13、m14、b15和y16。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:29核苷酸序列具有至少75％的同一性：t13、m14、b15和y16。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(30)所代表的双链序列：
(30)5’-S1n2n3T4C5T6C7Y8G9A10T11T12G13G14Y15y16h17y18b19n20…
…n21n22y23y24h25h26v27G28A29T30T31G32G33Y34T35C36B37Y38n39S40-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“H”可为A、T或C，“B”可为C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(30)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:30核苷酸序列具有至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合NFYA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与NFYA转录因子密切相关的转录因子，如NFYB-C。
在某些实施方案中，由式(30)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12)选自下组的核苷酸的缺失：y16、h17、y18、b19、n20、n21、n22、y23、y24、h25、h26和v27。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:30核苷酸序列具有至少50％的同一性：y16、h17、y18、b19、n20、n21、n22、y23、y24、h25、h26和v27)。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(31)所代表的双链序列：
(31)5’-S1n2n3C4A5C6C7C8s9a10s11s12s13w14s15s16s17w18C19A20…
…C21C22C23a24n25n26n27S28-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(31)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:31核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合caccc-盒结合因子。
在某些实施方案中，由式(31)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：s9、a10、s11、s12、s13、w14、s15、s16、s17和w18。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:31核苷酸序列具有至少75％的同一性：s9、a10、s11、s12、s13、w14、s15、s16、s17和w18。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(32)所代表的双链序列：
(32)5’-S1n2n3C4C5T6W7T8G9C10C11T12y13y14y15y16y17n18n19n20…
…y21y22y23y24y25G26C27C28T29C30C31T32W33S34n35n36S37-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“W”可为A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(32)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:32核苷酸序列具有至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合KLF4转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与KLF4转录因子密切相关的转录因子，如KLF-1、-5。
在某些实施方案中，由式(32)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失：y13、y14、y15、y16、y17、n18、n19、n20、y21、y22、y23、y24和y25。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:32核苷酸序列具有至少50％的同一性：y13、y14、y15、y16、y17、n18、n19、n20、y21、y22、y23、y24和y25。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(33)所代表的双链序列：
(33)5’-S1n2n3n4W5W6W7G8G9G10w11d12g13n14n15w16w17w18G19G20…
…G21W22D23G24n25n26n27n28S29-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“D”可为A、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(33)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:33核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合KLF7转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与KLF7转录因子密切相关的转录因子，如KLF-1、2和-5。
在某些实施方案中，由式(33)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：w11、d12、g13、n14、n15、w16、w17和w18。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:33核苷酸序列具有至少75％的同一性：w11、d12、g13、n14、n15、w16、w17和w18。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(34)所代表的双链序列：
(34)5’-S1w2w3w4w5w6C7A8C9T10C11A12G13C14w15w16w17w18c19g20…
…g21w22g23w24G25G26G27W28W29g30w31w32w33w34w35S36-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(34)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:34核苷酸序列具有至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合MAFG转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与MAFG转录因子密切相关的转录因子，如MAF-A、-B、-F、-K。
在某些实施方案中，由式(34)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：w15、w16、w17、w18、c19、g20、g21、w22、g23和w24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:34核苷酸序列具有至少55％的同一性：w15、w16、w17、w18、c19、g20、g21、w22、g23和w24。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(35)所代表的双链序列：
(35)5’-S1n2n3W4B5Y6A7G8Y9A10C11C12D13N14R15G16H17S18A19G20…
…C21N22N23H24n25n26n27W28B29Y30A31G32Y33A34C35C36D37N38R39G40…
…H41S42A43G44C45N46N47H48n49n50S51-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“Y”可为C或T，“H”可为A、T或C，“R”可为G或A，“D”可为G、A或T，“Y”可为C或T，“B”可为C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(35)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:35核苷酸序列具有至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合REST转录因子。
在某些实施方案中，由式(35)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2或3)选自下组的核苷酸的缺失：n25、n26和n27。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:35核苷酸序列具有至少50％的同一性：n25、n26和n27。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(36)所代表的双链序列：
(36)5’-S1n2n3n4n5G6A7R8M9A10W11k12s13a14g15k16n17n18n19n20…
…g21a22r23m24A25W26K27S28A29G30K31n32n33n34n35S36-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“M”可为A或C，“R”可为A或G，“K”可为G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(36)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:36核苷酸序列具有至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合KCNIP3转录因子。
在某些实施方案中，由式(36)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失：k12、s13、a14、g15、k16、n17、n18、n19、n20、g21、a22、r23和m24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:36核苷酸序列具有至少60％的同一性：k12、s13、a14、g15、k16、n17、n18、n19、n20、g21、a22、r23和m24。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(37)所代表的双链序列：
(37)5’-S1n2n3n4n5G6A7R8G9C10C11S12s13w14g15w16n17n18n19n20…
…g21a22r23G24C25C26S27S28W29G30W31n32n33n34S35-3
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“M”可为A或C，“R”可为A或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(37)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:37核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合KCNIP3转录因子。
在某些实施方案中，由式(37)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11)选自下组的核苷酸的缺失：s13、w14、g15、w16、n17、n18、n19、n20、g21、a22和r23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:37核苷酸序列具有至少75％的同一性：s13、w14、g15、w16、n17、n18、n19、n20、g21、a22和r23。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(38)所代表的双链序列：
(38)5’-s1C2G3A4A5A6G7G8A9C10A11A12A13s14s15n16v17v18n19n20…
…n21s22g23d24n25n26G27G28A29C30A31A32A33G34G35T36C37A38s39-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“V”可为A、C或G，“D”可为G、A或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(38)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:38核苷酸序列具有至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合PPARA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与PPARA转录因子密切相关的转录因子，如PPAR-D、-G。
在某些实施方案中，由式(38)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：s14、s15、n16、v17、v18、n19、n20、n21、s22和g23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:38核苷酸序列具有至少50％的同一性：s14、s15、n16、v17、v18、n19、n20、n21、s22和g23。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(39)所代表的双链序列：
(39)5’-S1n2n3n4A5R6M7R8W9W10y11w12m13g14n15n16a17r18m19r20…
…w21w22y23W24M25G26A27A28T29T30n31n32n33n34S35-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“R”可为A或G，“M”可为A或C，“Y”可为C或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(39)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:39核苷酸序列具有至少约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合HSF1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与HSF1转录因子密切相关的转录因子，如HSF2。
在某些实施方案中，由式(39)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13)选自下组的核苷酸的缺失：y11、w12、m13、g14、n15、n16、a17、r18、m19、r20、w21、w22和y23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:39核苷酸序列具有至少55％的同一性：y11、w12、m13、g14、n15、n16、a17、r18、m19、r20、w21、w22和y23。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(47)所代表的双链序列：
(47)5’-S1n2n3n4n5n6C7A8C9T10T11C12C13T14G15C16n17n18n19n20n21S22-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(47)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:47核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合ELK1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与ELK1转录因子密切相关的转录因子，如ETS1。
在某些实施方案中，由式(47)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：n2、n3、n4、n5、n6、n17、n18、n19、n20和n21。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:47核苷酸序列具有至少80％的同一性：n2、n3、n4、n5、n6、n17、n18、n19、n20和n21。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(48)所代表的双链序列：
(48)5’-S1n2n3n4n5n6A7G8K9Y10A11A12D13N14D15T16W17V18M19N20…
…n21n22n23n24n25S26-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“V”可为G、A或C，“K”可为T或G，“D”可为G、A或T，“W”可为A或T，“M”可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(48)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:48核苷酸序列具有至少约70％、75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合HNF1A转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与HNF1A转录因子密切相关的转录因子，如HNF1B-C。
在某些实施方案中，由式(48)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：n2、n3、n4、n5、n6、n21、n22、n23、n24和n25。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:48核苷酸序列具有至少70％的同一性：n2、n3、n4、n5、n6、n21、n22、n23、n24和n25。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(49)所代表的双链序列：
(49)5’-S1n2n3T4C5T6C7Y8G9A10T11T12G13G14Y15T16C17B18Y19n20S21-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“B”可为C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(49)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:49核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合NFYA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与NFYA转录因子密切相关的转录因子，如NFYB-C。
在某些实施方案中，由式(49)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2或3)选自下组的核苷酸的缺失：n2、n3和n20。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:49核苷酸序列具有至少80％的同一性：n2、n3和n20。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(50)所代表的双链序列：
(50)5’-S1n2n3n4n5n6C7C8T9W10T11G12C13C14T15C16C17T18W19S20…
…r21r22n23n24n25S26-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“R”可为G或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(50)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:50核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合KLF4转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与KLF4转录因子密切相关的转录因子，如KLF-1、-5。
在某些实施方案中，由式(50)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)选自下组的核苷酸的缺失：n2、n3、n4、n5、n6、r21、r22、n23、n24和n25。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:50核苷酸序列具有至少75％的同一性：n2、n3、n4、n5、n6、r21、r22、n23、n24和n25。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(51)所代表的双链序列：
(51)5’-S1n2n3n4n5W6B7Y8A9G10Y11A12C13C14D15N16R17G18H19S20…
…A21G22C23N24N25H26n27n28n29n30S31-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“H”可为A、T或C，“R”可为G或A，“D”可为G、A或T，“Y”可为C或T，“B”可为C、G或T，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(51)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQID NO.:51核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合REST转录因子。
在某些实施方案中，由式(51)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：n2、n3、n4、n5、n27、n28、n29和n30。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:51核苷酸序列具有至少75％的同一性：n2、n3、n4、n5、n27、n28、n29和n30。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(52)所代表的双链序列：
(52)5’-S1m2r3m4W5A6G7G8N9C10A11A12A13G14G15T16C17A18n19n20…
…n21n22S23-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“W”可为A或T，“R”可为G或A，“M”可为C或A，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(52)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:52核苷酸序列具有至少约80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合PPARA转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与PPARA转录因子密切相关的转录因子，如PPAR-D、-G。
在某些实施方案中，由式(52)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)选自下组的核苷酸的缺失：m2、r3、m4、n19、n20、n21、n22和g23。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:52核苷酸序列具有至少80％的同一性：m2、r3、m4、n19、n20、n21、n22和g23。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包含如式(53)所代表的双链序列：
(53)5’-S1s2c3t4t5g6y7k8g9y10k11G12A13A14T15A16T17c18g19n20…
…n21n22n23n24S25-3’
其中所述“A”是腺嘌呤核苷酸，“C”是胞嘧啶核苷酸，“G”是鸟嘌呤核苷酸，“T”是胸腺嘧啶核苷酸，“S”可为G或C核苷酸，“N”可为任何核苷酸，“Y”可为T或C，“K”可为T或G，小写字母可任选地删除，且下标数字代表核苷酸在序列中的位置。虽然式显示单链，应理解包括互补链作为结构的部分。在优选的实施方案中，具有由式(53)所代表的序列的诱骗寡核苷酸与SEQ IDNO.:53核苷酸序列具有至少约75％、80％、85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。这种诱骗寡核苷酸能结合TEAD1转录因子。在某些实施方案中，这种诱骗寡核苷酸能结合一个或多个与TEAD1转录因子密切相关的转录因子，如TEAD2-4。
在某些实施方案中，由式(53)所代表的诱骗寡核苷酸包含一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)选自下组的核苷酸缺失，其包括s2、c3、t4、t5、g6、y7、k8、g9、y10、k11、c18、g19、n20、n21、n22、n23和n24。在某些实施方案中，包含一个或多个选自下组的核苷酸的缺失的诱骗寡核苷酸与SEQ ID NO.:53核苷酸序列具有至少75％的同一性：s2、c3、t4、t5、g6、y7、k8、g9、y10、k11、c18、g19、n20、n21、n22、n23和n24)。
与其他序列具有一定百分比(例如，65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％,或99％)的序列同一性的双链寡核苷酸意指，当比对时，所述百分数确定在两个序列的比较中碱基排列的对应的水平。该比对和同源性或同一性的百分比可以使用本领域内已知的允许局部比对的任何合适的软件程序确定。软件程序应能够找到两个序列之间的局部同一性区而不需要包括序列的完整长度。在一些实施方案中，这样的程序包括但并不局限于EMBOSS Pairwise AlignmentAlgorithm(可从European Bioinformatics Institute(EBI)得到)、ClustalW程序(也可从European Bioinformatics Institute(EBI)得到)或BLAST程序(BLASTManual,Altschul等,Natl Cent.Biotechnol.Inf.,Natl Lib.Med.(NCIB NLM NIH),Bethesda,Md.,和Altschul等,(1997)NAR 25:33893402)。
本领域的技术人员能够认识到本文涵盖的序列包括在严格杂交的条件下与例示序列(例如，SEQ ID NOs.:1-42、45和47-53)杂交的那些。当核酸的单链形式能在适当的温度和溶液离子强度条件下与另一个单链核酸退火时，核酸能与另一个核酸杂交。杂交条件为本领域公知。在一些实施方案中，退火可以在温度从变性温度(例如，100℃)至室温缓慢降低的过程中在含盐溶剂(例如，Tris-EDTA缓冲液)中发生。
本文公开的诱骗寡核苷酸可通过本领域技术人员熟知的方法进行化学修饰(例如，在核苷酸之间并入硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯(phosphoramidates)、碳酸盐(酯)、硫醚、硅氧烷、乙酰胺化物(acetamidate)或羧甲基酯键)来防止被细胞和细胞外液(例如，血清、脑脊液)中的核酸酶降解。并且，可设计诱骗寡核苷酸形成发夹或哑铃结构，其也防止或阻碍核酸酶降解。此外，还可插入诱骗寡核苷酸作为能够在靶细胞中附加体维持或组成型复制的较大质粒的一部分以便为诱骗序列提供更长期的、增强的细胞内接触或减少其降解。因此，本领域已知用来增强寡核苷酸稳定性的任何化学修饰或结构改变在本公开的范围内。在一些实施方案中，本文公开的诱骗寡核苷酸能够附接于例如聚乙二醇聚合物、肽(例如，蛋白质易位域)或蛋白质，其改进所述诱骗寡核苷酸的治疗作用。这种修饰的诱骗寡核苷酸可优先越过细胞膜。
在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸作为盐、水合物、溶剂合物或甲氧氮芥(N-oxide)衍生物提供。在某些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸在溶液中(例如，具有生理pH的盐水溶液)或以冻干的形式提供。在另一些实施方案中，所述诱骗寡核苷酸在脂质体中提供。
在某些实施方案中，诱骗寡核苷酸包括但并不局限于，表A中所示的序列。通常，所述诱骗寡核苷酸通过将表中提供的序列与互补序列退火而生成。为生成错配双链寡核苷酸，可将表中提供的序列与只有部分互补的序列退火。例如，SEQ ID NO.:43可与SEQ ID NO.:46退火产生错配序列SEQ ID NO.:43/46。
表A
根据本发明，本发明的组合物还可包含缓冲液。任何合适的缓冲液可用于本发明的组合物。在一些实施方案中，用于组合物的缓冲液系统与组合物中的活性成分和/或作用剂相容。在一些另外的实施方案中，用于本发明组合物的缓冲液系统促进或稳定活性成分和/或作用剂。在一些另外的实施方案中，用于本发明组合物的缓冲液系统是有机或无机缓冲液。缓冲液的实例包括磷酸(盐)缓冲液、柠檬酸(盐)缓冲液、硼酸(盐)缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、碳酸(盐)缓冲液、乙酸(盐)缓冲液、铵离子缓冲液，和氨基丁三醇(Tris)缓冲液。
根据本发明，在一些实施方案中，当活性成分是寡核苷酸且作用剂是离子例如钙离子时，所述缓冲液是基于非磷酸(盐)的缓冲液。采用的缓冲液的量对于本领域的技术人员是可确定的，如范围为0.01mM至1M，如10mM的量。
根据本发明，本发明的组合物可为药物组合物，例如，包括药物可接受的载体。药物可接受的载体可含有生理上可接受的化合物，其作用，例如，以稳定组合物或增加或减少活性成分和/或药物组合物的吸收。生理上可接受的化合物可包括，例如，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐(dextran)、抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽、螯合剂、小分子量蛋白质，减少任何共施用的作用剂的清除或水解的组合物，或赋形剂，或其他稳定剂和/或缓冲液。洗涤剂也可用于稳定组合物或增加或减少吸收。本领域的技术人员可理解药物可接受载体(包括生理学可接受的化合物)的选择取决于例如本发明粉末的施用途径以及任何共施用的作用剂的具体物理-化学性质。
在一些实施方案中，合适的药物载体或媒介物包括赋形剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。在一些实施方案中，所述药物组合物也可含有少量的润湿或乳化剂或pH缓冲剂。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂及染色剂。
药物组合物可通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣制备、研磨、乳化、包囊、包埋或冻干来制造。药物组合物可以通过常规方式使用一个或多个生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂配制，其促进本文公开的化合物加工为可药用的制备物。适当的配制取决于选择的施用途径。
本药物组合物可采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂(tablet)、丸剂(pill)、团粒(pellet)、胶囊、含液体胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液的形式，或任何其他适于使用的形式。合适的药物媒介物的其他实例已在本领域中描述(见Remington's Pharmaceutical Sciences,PhiladelphiaCollege of Pharmacy and Science,第19版,1995)。
根据本发明的另一方面，其提供了使用本发明组合物的方法。在一个实施方案中，本发明的组合物可用于抑制、减少或最小化所述活性成分(例如，无作用剂时)的一个或多个不良作用。在另一个实施方案中，本发明的所述组合物可用于治疗通过所述活性成分(例如，通过施用活性成分和作用剂的组合物等)可治疗的一个或多个病况或疾病。在又一个实施方案中，本发明的所述组合物可用于治疗通过所述活性成分可治疗的一个或多个病况或疾病，具有减少或降低的活性成分的不良作用。在再一些实施方案中，所述活性成分是包括一个或多个对于EGR1的结合位点的诱骗寡核苷酸且包含的活性成分的本发明的组合物可用于治疗疼痛或相关病况。
通常，任何病况、疾病或病症的“处理”或“治疗”指，在一些实施方案中，改善所述的病况、疾病或病症(例如，阻止或减少疾病的发展或其至少一种临床症状)。在一些实施方案中，“处理”或“治疗”指改善至少一个物理参数，其可不是受试者可辨别的。在一些实施方案中，“处理”或“治疗”指或在物理上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)、或两者抑制病况、疾病或病症。在一些实施方案中，“处理”或“治疗”指延迟病况、疾病或病症的发作。
术语“最小化”、“抑制”和“减少”，或这些术语的任何变型包括任何可测量的减少或完全抑制或降低以获得合意的结果。举例而言，可有与正常相比减少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可得到的任何范围的活性降低。“防止”或“预防”指(1)获得疾病或病症的风险的降低(例如，引起疾病的至少一个临床症状在可接触或易感染疾病但还未经历或显示疾病症状的患者中未发展)，或(2)与疾病或病症相关的症状的可能的严重程度的降低(例如，在可接触或易感染疾病但还未经历或显示疾病症状的患者中降低疾病的至少一个临床症状的可能的严重程度)。
在又一些实施方案中，活性成分是包括一个或多个对于EGR1的结合位点的诱骗寡核苷酸且包含所述活性成分的本发明的组合物可用于治疗、预治疗，或预防疼痛或相关病况。通常，“疼痛”指与实际的或潜在的组织损伤相关的或此类术语中描述的不愉悦的感官或情感体验。所有不同显现或性质的疼痛，包括机械疼痛(例如，由机械刺激或由身体运动诱导的；机械痛觉过敏或异常性疼痛)，温度诱导的疼痛(例如，由热、温或冷的温度诱导的疼痛)，以及化学诱导的疼痛(例如，由化学物诱导的疼痛)在内。在一些实施方案中，疼痛是慢性的、亚慢性的、急性的或亚急性的。“慢性”指包括数月(例如，至少两个月)或数年的时间。“亚急性”指包括数小时(例如，1小时-24小时)的时间。“亚慢性”指包括数天或数月(例如，少于两个月)的时间。在某些实施方案中，疼痛的特征为疼痛过敏(即，对于疼痛性刺激增强的敏感性)或异常性疼痛(例如，对于通常的非疼痛刺激的疼痛反应)。疼痛可为炎性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛、骨骼疼痛、术后疼痛、风湿性疼痛或糖尿病疼痛。在某些实施方案中，疼痛是在患者中先前存在的。在另一些实施方案中，疼痛是医源性的、在患者中诱导的(例如，术后疼痛)。
在一些实施方案中，疼痛或疼痛相关的病况包括伤害性信号传导。通常，“伤害性信号传导”指有害刺激或潜在性的有害刺激检测中涉及的分子或细胞机制，其导致疼痛的感知，包括神经递质合成和释放、神经递质诱导的信号传导、膜去极化，以及相关的细胞内和细胞间信号传导活动。
在另一些实施方案中，疼痛或疼痛相关的病况包括术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、肌肉疼痛，以及骨骼疼痛。在某些实施方案中，组合物可用于预防疼痛的一个方面而同时治疗疼痛的另一症状。
在某些实施方案中，本发明的所述组合物可通过施用诱骗寡核苷酸和作用剂的组合物用于在患者中治疗或预防疼痛，其中所述诱骗寡核苷酸不结合转录因子AP1、ETS1和STAT。在另外的实施方案中，本发明的组合物可通过施用诱骗寡核苷酸和作用剂的组合物用于在患者中治疗或预防疼痛，其中所述的诱骗寡核苷酸结合一个或多个选自下组的转录因子：AP1、ETS1、GATA和STAT转录因子，条件是疼痛不是由于椎间盘病症导致的下腰痛。
在某些实施方案中，本发明所述的组合物可通过施用诱骗寡核苷酸(例如包含一个或多个EGR1结合位点的诱骗寡核苷酸)和作用剂的组合物用于调节涉及伤害性信号传导或患者中疼痛的感知的细胞中存在的基因的转录。在某些实施方案中，调节包括阻抑或抑制基因表达。“基因表达水平的调节”指基因表达水平的任何变化，包括诱导或激活(例如，基因表达的增加)、抑制或阻抑(例如，基因表达的降低)或稳定(例如，防止对刺激(例如疼痛诱导刺激)应答时通常存在的基因的上调和下调)。在另一些实施方案中，调节包括稳定基因表达。在另一些实施方案中，调节包括激活或诱导基因表达。在某些实施方案中，基因涉及伤害信号传导。涉及伤害传导的基因包括，但不局限于，编码膜蛋白的基因(例如，离子通道，膜受体等)、可溶的信号传导分子(例如，细胞内信号传导分子或神经递质)、合成酶(例如，神经递质合成酶)，以及转录因子。这类基因的具体实例包括，但不局限于，BDKRB2、HTR3A、SCN9A、BDNF、GRM5、NOS1、GCH1、CDK5R1、CACNA1B、P2XR3和PNMT。
在另外的实施方案中，本发明的组合物可用于通过将细胞与诱骗寡核苷酸(例如，包含一个或多个EGR1结合位点的诱骗寡核苷酸)和作用剂的组合物接触而调节细胞内的伤害信号传导。在某些实施方案中，调节包括阻抑或抑制伤害信号传导。在某些实施方案中，在细胞内调节伤害信号传导包括调节(例如，增加)涉及所述细胞内伤害信号传导的蛋白质的蛋白水解。举例来说，异常高的蛋白酶体活性已与神经元塑性的严重缺乏(即，疼痛的主要细胞特征)相连。在某些实施方案中，调节包括伤害信号传导抑制剂的激活。
在又一些实施方案中，本发明的组合物可用于通过将细胞与诱骗寡核苷酸(例如，包含一个或多个EGR1结合位点的诱骗寡核苷酸)和作用剂的组合物接触而调节细胞内涉及伤害信号传导的蛋白质。在某些实施方案中，蛋白质降解的调节包括刺激蛋白酶体功能。在某些实施方案中，所述蛋白质涉及伤害信号传导。涉及伤害信号传导的蛋白质包括，但不局限于，膜蛋白(例如，离子通道，膜受体等)、可溶的信号传导分子(例如，细胞内信号传导分子或神经递质)、合成酶(例如，神经递质合成酶)，以及转录因子。这类蛋白质的具体实例包括，但不局限于，BDKRB2、HTR3A、SCN9A、BDNF、GRM5、NOS1、GCH1。
本文所用的术语“有效的”(例如，“有效量”)意指足以完成合意的、预期的、或意欲的结果。有效量可为治疗有效的量。“治疗有效的量”指当施用于受试者时，足以影响特定疾病或病况的所述治疗的活性成分的量。所述“治疗有效的量”取决于活性成分、疾病或病况、疾病或病况的严重性，以及被治疗的受试者的年龄、体重等而变化。
在某些实施方案中，一种或多种活性成分(如诱骗寡核苷酸，任选地在包含体内稳定量的作用剂的组合物中(例如，药物组合物)中)在试剂盒中提供。在某些实施方案中，所述试剂盒包含说明，例如，供使用一种或多种所述活性成分或包含活性成分的组合物。在某些实施方案中，所述说明描述了一种或多种本发明的方法，例如，用于预防或治疗疼痛的方法、在细胞中调节基因表达的方法、用于在细胞中调节伤害信号传导的方法、用于在细胞中调节蛋白质降解的方法等。在某些实施方案中，任选地在组合物中(例如，药物组合物)中所述活性成分在试剂盒中提供，以冻干的形式提供。在某些相关的实施方案中，包含一种或多种冻干组分的试剂盒还包含可用于重悬所述一种或多种活性成分和任选的作用剂的溶液(例如，药学上可接受的盐水溶液)。
通常情况下，本发明的组合物可通过任何便捷的途径施用，举例来说，通过输注或推注(bolus)注射、通过经上皮或粘膜皮肤内层(lining)吸收(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)，或口服。施用可为全身性的或局部的。已知不同的递送系统，包括，例如包囊于脂质体、微颗粒、微胶囊、胶囊等，其可用于施用目的。施用的方法包括，但不局限于，皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜上(epidural)/硬膜外(peridural)、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮，直肠，通过吸入或局部，特别是至耳、鼻、眼或皮肤。在某些实施方案中，多于一种的活性成分以包含作用剂(和任选的多于一种作用剂)的组合物施用于患者。施用的优选模式由医生判断，且将部分取决于医疗条件的场所(site)。
在特定的实施方案中，可为合意的是局部施用一种或多种组合物至需要治疗的部位。这可以通过，例如，但不局限于，手术过程中局部输注、局部/表面施用(例如，与术后伤口敷料联合)、通过注射、通过导管的方式、通过栓剂的方式或通过植入的方式，所述作为多孔的、非多孔的或胶质物质的植入物包括膜，如硅橡胶膜(sialastic membrane)或纤维。在一些实施方案中，施用可在疼痛位点(例如，之前、当前或预期的位点)直接注射。
在某些实施方案中，可为合意的是通过任何合适途径将一个或多个组合物引入神经系统，包括但不局限于心室内的、鞘内的、神经周的，或硬膜上/硬膜外的注射。可通过心室内的导管，例如附接于贮器如奥马耶贮器(Ommayareservoir)的心室内导管促进心室内注射。
也可使用肺部施用，例如，通过使用吸入器或喷雾器，及具有去雾剂的配制物，或经由在碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂中的灌注。
可施用一剂，然后如由本领域的普通技术人员确定的根据需要重复。因此，在一些实施方案中，单一剂量是预期的。在另外的实施方案中，两个或更多的剂量是预期的。当多于一剂施用于受试者时，剂量之间的时间间隔可为由本领域的普通技术人员确定的任何时间间隔。举例而言，剂量之间的时间间隔可为约1小时至约2小时、约2小时至约6小时、约6小时至约10小时、约10小时至约24小时、约1天至约2天、约1周至约2周，或更长，或任何这些所述范围内可得到的任何时间间隔。剂型可例如适于施用于患者每天不多于一定数目，如每天不多于两次，或每天仅一次。给药可单独提供或与其他药物组合，并且可持续只要有效治疗或预防(如疼痛的有效治疗或预防)所需。
组合治疗
在某些实施方案中，本发明的组合物可与至少一种其他治疗剂用于组合治疗中。其他治疗可为包含活性成分的另一组合物。活性成分/作用剂组合物及治疗剂可以加和或协同作用。在一些实施方案中，活性成分/作用剂组合物和治疗剂两者的施用是同时的。在另一些实施方案中，活性成分/作用剂组合物在施用另一治疗剂之前或随后施用。
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。虽然与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料可用于本申请的实践或测试，代表性的方法和材料在本文中描述。
依照长时间的专利法惯例，术语“一个/一种(a/an)和“所述(the)”当用于申请(包括权利要求书)中时指“一个或多个”。因此，举例而言，提及“一个载体”包括一个或多个载体、两个或多个载体的混合物等。
术语“或”在权利要求书中用于表示“和/或”，除非明确指示仅指替代物或替代物是相互排斥的。特别需要考虑的是使用词语“或”的项目的任何列表意指任何这些所列项目也可从相关实施方案中被具体地排除。
遍及本申请，术语“约”被用于指示包括仪器误差或所采用以确定所述值的方法的标准偏差的值。
实施例
实施例1：寡核苷酸配制物的临床应答分数
开发了鉴定待加入配制物的适当量的钙的方法从而防止寡核苷酸的鞘内递送后的临床指征和不良事件。
简要地，大鼠使用地氟烷麻醉，鞘内注射(经皮递送，L5/6，0.02mL)，置于笼中恢复且对其行为记录～60分钟。使用盐水+寡核苷酸配制物(双链，23碱基对，分子量＝14092.92g/mol，％GC＝69.5％，有义链：5’-GTATGCGTGGGCGGTGGGCGTAG-3’)，鉴定了寡核苷酸递送后可发生的十三种自发或诱发的临床指征：尾部颤抖、尾部僵硬、尾部摇摆、驼背、发声、兴奋、僵立反应、痛苦/癫痫，后/侧后肢运动功能障碍、尾部捏掐后夸张发声、尾部捏掐后夸张逃脱、尾部捏掐后诱导的摇摆/僵硬。观察过程中指征的存在或不存在分别以1或0数字记录。配制物预防这些指征发生的表现根据其从13中的总数字分数来判断且将其与对照(盐水鞘内注射)的分数进行比较。
在大鼠中开发了筛选方法以确定CaCl2(二水合物CaCl2·2H2O，分子量＝147.02g/mol)相对于寡核苷酸的消除这些作用的适当的摩尔比。简要地，大鼠被轻度麻醉以实施寡核苷酸配制物(100mg/mL，0.02mL)的经皮腰部IT注射。注射后，动物被允许从麻醉中恢复且被置于笼中。对临床指征观察约1小时且基于预定临床指征的发生计算临床分数。以迭代的方式，对包含寡核苷酸:CaCl2重量比为1:0.002克(摩尔比为1:0.2)至1:0.026克(摩尔比为1:2.64)的寡核苷酸的几种配制物进行测试。结果表明临床指征在以寡核苷酸:CaCl2的重量比为1:0.0155克(摩尔比为1:1.4M)开始时消除。保持该作用直至最高的测试比例。基于这些结果，确定寡核苷酸:CaCl2的固定的重量比为1:0.0198±0.003的(摩尔比为1:1.8±0.3M的)作为对于防止将寡核苷酸施用于CSF后可发生的临床指征最佳的(图1)。进一步的实验显示注射单链寡核苷酸与双链相比产生相同的临床反应，其确定了对于核苷酸的化合物的类效应(class-effect)(图1)。
实施例2：表征寡核苷酸:钙结合关系
实施实验以表征寡核苷酸:钙结合关系。由于引入配制物钙的浓度(取决于寡核苷酸浓度)可超过内源的CSF钙浓度，具体的努力致力于表征实施例1中保持游离的未结合所述寡核苷酸的钙的量。制备包含相对寡核苷酸浓度1.4至250倍过量的钙的宽范围配制物且测量游离的钙(图2)。
结果显示结合所述寡核苷酸的钙的量遵循线性关系(R2＝0.89)，其随CaCl2的过量而增加。钙加入越多，其越多结合于寡核苷酸直至达到结合饱和的平台期(plateau)。所述结合也受测试溶液的整体离子强度所影响，其通过加入NaCl来调节：离子强度越高，钙结合越高(图2)。总之，这组结果指示在配制物中寡核苷酸存在下，仅小部分钙保持游离。由于与钙检测测定法相关的技术限制，初始实验使用低浓度的寡核苷酸(0.1-3mM)进行。允许以更高浓度寡核苷酸的实验条件测试的互补技术证实了直到寡核苷酸的溶解度极限(13.5mM)，保持游离的钙的量相对于初始引入配制物的浓度是最低(限度)的，且在内源CSF浓度的范围内(表3)。
整体而言，这些数据显示在确定的寡核苷酸:钙比例，引入配制物中的钙足以饱和寡核苷酸上存在的钙结合位点从而防止缓冲CSF钙。此外，其证明了就人工将高钙浓度引入CSF而言所述配制物并没有呈现潜在的毒性。
实施例3：寡核苷酸配制物的药理分析
实施了补充的实验以确保实施例1的配制物中钙的存在没有改变寡核苷酸的药理性质。测试的寡核苷酸是抑制转录因子EGR1且预防损伤后疼痛发展的诱骗转录因子。竞争ELISA实验显示所述钙即使处于高度过量的浓度，并没有影响所述寡核苷酸对于EGR1的亲和力(图4A)或其稳定性(图4B)。所述寡核苷酸在疼痛的切口模型和坐骨神经损伤临床前模型中的行为测试显示在钙存在和不存在的配制物中的相似功效(图5)。
实施例4：寡核苷酸配制物的长期稳定性研究
确定了实施例1中相关寡核苷酸的最佳寡核苷酸:CaCl2的比例后，实施了实验以进一步开发能提供含寡核苷酸/钙的液体溶液的足够长期稳定性的合适配制物。由于已知寡核苷酸含有一定量的缓冲能力，初始实验通过制备寡核苷酸/钙在水中的溶液评估了对缓冲剂的需要。调整pH至～7.5后，在2周时间评价所述溶液的pH。不维持pH并在溶液中注意pH“漂移”(表1)。因此，实施进一步的实验以选择可提供足够pH对照且也与提出的施用途径(鞘内)相容的适当缓冲液。磷酸钠是所述缓冲液的最初选择，但是，实验指示与化合物具有相容性问题。低浓度的磷酸钠(<5mM)没有提供足够的缓冲能力来维持pH，而较高浓度(≥5mM)可能由于磷酸钙的形成导致可见沉淀(表2)。因此评价了不包含磷酸盐(酯)的氨基丁三醇(Tris)的相容性和缓冲能力。实验指示10mM氨基丁三醇(Tris)提供了足够的pH对照(在pH 7.5稳定)且以包含寡核苷酸:钙的溶液未观测到相容性问题(表3)。
表1：寡核苷酸:钙配制物在不存在缓冲液时的稳定性
寡核苷酸与氯化钙在水中以1:0.0155的重量比(1:1.55摩尔比)配制且用少量稀释的氢氧化钠和稀释的盐酸将pH调整至7.5。本研究以～190mg/mL和～50mg/mL的寡核苷酸浓度在5℃和-20℃两种不同储存温度进行。对总寡核苷酸的浓度和AYX1配制物的pH监测10天的时间。
表2：寡核苷酸:钙配制物在磷酸钠缓冲液中的稳定性
寡核苷酸(112mg/mL,7.95mM)与氯化钙在水中以1:0.01或1:0.02重量比(1:1-1:2摩尔比)配制且用少量稀释的氢氧化钠和稀释的盐酸将pH调整至7.5。加入磷酸钠用于缓冲配制物，且加入氯化纳作为赋形剂以调整所述配制物的渗透压。在5℃贮藏温度下进行测试。对配制物的稳定性和pH监测14天的时间。浑浊度表明溶剂中沉淀发生。
表3：寡核苷酸:钙配制物在Tris缓冲液中的稳定性
A.十五天稳定性
B.三个月稳定性
用Tris缓冲的寡核苷酸:钙配制物的稳定性。表3A：寡核苷酸(112mg/mL,7.95mM)与氯化钙在水中以1:0.02的重量比(1:2摩尔比)配制且用少量稀释的氢氧化钠和稀释的盐酸将pH调整至7.5。加入Tris(10mM终浓度)用于缓冲配制物，且加入氯化纳作为赋形剂以调整所述配制物的渗透压。测试在5℃贮藏温度下进行。对配制物的稳定性和pH监测14天的时间。对寡核苷酸稳定性和完整性的额外测量(离子交换HPLC纯度和大小排阻HPLC)在时间0点和第14天实施。表3B：寡核苷酸:钙配制物的长期稳定性。寡核苷酸(110mg/mL,7.8mM)与氯化钙在水中以1:0.018的重量比(1:1.8摩尔比)配制，将pH调整至7.5且加入Tris(10mM终浓度)。对pH、沉淀(视觉观察)和寡核苷酸的完整性(大小排阻SEC-HPLC，离子交换IEX-HPLC)测量3个月。测试了三个贮藏条件：5℃、25℃和40℃，具有相似结果。显示了5℃贮藏条件的结果。
对于本领域的技术人员显而易见的是可进行对于材料和方法两者的很多修改但不背离本公开的范围。因此，本实施方案被认为是说明性而非限制性的，且本发明不局限于本文给出的细节，但可在所附权利要求的范围和等同物之内进行修改。
本文引用的所有出版物和专利通过提述以其整体并入。

Claims (32)

1.一种药物组合物，其包含活性成分和在体内稳定量的作用剂，
其中所述作用剂与通过施用所述活性成分而无作用剂引起的体内不良作用相关，且
其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂的结合位点基本上饱和的量。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分选自下组：核酸、肽和小的有机分子，或其组合。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是包含一个或多个转录因子结合位点的核酸。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是用于治疗疼痛或调节伤害信号传导的诱骗寡核苷酸。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是包含SEQ ID NOs:1-40,42,45,47-52或53的核酸。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述作用剂是离子、蛋白质、碳水化合物、醇、脂质或维生素。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述作用剂是与通过将所述活性成分施用于神经系统引起的不良作用相关。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述作用剂是与通过将所述活性成分而无所述作用剂施用于CSF、神经元实质以及连接组织中引起的不良作用相关。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中所述施用是通过注射进行的。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述作用剂是阳离子或维生素。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述阳离子是钙离子、镁离子或者钾离子。
13.权利要求11的药物组合物，其中所述阳离子是金属离子。
14.权利要求1的药物组合物，其中所述作用剂是与通过将所述活性成分而无所述作用剂施用于血液中引起的不良作用相关。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述作用剂是阳离子或维生素。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述阳离子是钙离子、镁离子或者钾离子。
17.权利要求15的药物组合物，其中所述阳离子是金属离子。
18.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物中所得的游离作用剂的量处于低于预定水平的水平。
19.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物中所得的游离作用剂的量处于高于预定水平的水平。
20.权利要求18或19的药物组合物，其中所述预定水平是该作用剂的内源水平。
21.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是核酸且所述作用剂是钙离子，而且其中所述药物组合物经配制用于鞘内施用。
22.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸且所述作用剂是钙离子，而且其中所述药物组合物经配制用于鞘内施用。
23.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分与所述作用剂之间摩尔比或重量比的范围为约1:1000至约1000:1。
24.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是核酸且所述作用剂是氯化钙中包含的钙离子，而且其中所述活性成分与氯化钙之间重量比为约1:1、2:1、4:1、5:1、15:1、30:1、50:1、100:1、200:1、250:1、300:1、400:1或500:1，或其中可得到的任何范围。
25.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸且所述作用剂是氯化钙中包含的钙离子，而且其中所述活性成分与氯化钙之间重量比为约1:1、2:1、4:1、5:1、15:1、30:1、50:1、100:1、200:1、250:1、300:1、400:1或500:1，或其中可得到的任何范围。
26.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸且所述作用剂是阳离子或维生素。
27.权利要求26的药物组合物，其中所述阳离子是钙离子、镁离子或者钾离子。
28.权利要求26的药物组合物，其中所述阳离子是金属离子。
29.权利要求1的药物组合物，还包含缓冲液。
30.权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是诱骗寡核苷酸，所述作用剂是钙离子，而且其中所述药物组合物还包含基于非磷酸的缓冲液。
31.一种减轻活性成分不良作用的方法，其包括施用活性成分和体内稳定量的作用剂，
其中所述作用剂与通过施用所述活性成分而无作用剂引起的活性成分的不良作用相关，
其中所述体内稳定量是使所述活性成分对于所述作用剂的结合位点基本上饱和的量。
32.一种在受试者中治疗或管理疼痛的方法，其包括对所述受试者施用权利要求1的药物组合物，其中所述活性成分是包含一个或多个对于EGR1的结合位点的诱骗寡核苷酸且其中所述作用剂是钙离子。
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