CN104447525A - 一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法，采用二维液相色谱技术进行从千金子中提取Euphorbia FactorL8，通过色谱柱、溶解液、流动相等的合理选择，流速、洗脱方式、收集区段等工艺条件的优化，以及第一维和第二维的正交性而达到的互补分离，使得整个分离纯化方法切实可行，效率高，生产周期短，工艺稳定，可操作性高，且得到的Euphorbia FactorL8纯度最高在98％以上。

Description

一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法。
背景技术
千金子系大戟科植物续随子Euphorbia lathyris的干燥成熟种子,是我国传统中药材之一。千金子性温,味辛,有小毒,主要功效为逐水消肿、破血消癥,用于治疗水肿、痰饮、积滞胀满、二便不通、血瘀经闭,外治顽癣、疣赘。Euphorbia FactorL8(大戟因子L8)是二萜醇酯类化合物，分子式为C30H37NO7,分子量为522.262，其结构如下：
目前对于Euphorbia FactorL8的精制主要采用常规柱层析即硅胶柱层析和结晶相结合的方法，其生产周期长，产品收率低，而利用制备色谱法分离纯化得到Euphorbia FactorL8单体尚未有相关文献报道。越来越多的研究表明，多环二萜在大戟属植物中是广泛存在的。该属植物不失为一潜在的、蕴含丰富二萜化合物的次生代谢产物库。无论是在发现活性先导化合物方面，还是在进一步探讨植物生源合成机制、阐明大戟属植物的化学分类等方面，大戟属多环二萜的研究都将体现出重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)取千金子(市购)为原料，进行粉碎得到千金子粉；
(2)取千金子粉进行有机试剂提取，有机试剂为乙酸乙酯，收集提取后的上清，过滤，浓缩、干燥；
(3)将步骤(2)得到的沉淀重复1～5次提取，收集提取后的上清，进行过滤，浓缩、干燥，得到QJZ初提物；
(4)取步骤(3)得到QJZ初提物用流动相进行全部溶解，所述流动相为流动相A或流动相B或两者的组合，经制备液相DAC正相色谱柱进行分离，采用二元流动相体系进行洗脱分离，所述流动相A和流动相B采用正己烷、乙醇、中的一种或几种的组合，洗脱方式梯度洗，检测波长为210nm，收集目的峰，干燥后得到组分化合物QJZ-9，60℃鼓风干燥箱吹干，进行下一步分离纯化；
(5)取步骤(4)得到QJZ-9组分用流动相进行全部溶解，所述流动相为流动相A或流动相B或两者的组合，经制备液相色谱柱进行分离，采用二元流动相体系进行洗脱分离，所述流动相A和流动相B采用正己烷、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、甲醇中的一种或几种的组合，洗脱方式等度洗脱，检测波长为210nm，收集目的峰，干燥后得到组分化合物QJZ-9-1，60℃鼓风干燥箱吹干，QJZ-9-1为最终活性目标单体多环二萜醇酯类化合物。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(2)中有机溶剂提取的温度为40～60℃，提取时间为4～6h，静置一夜。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(3)中所述千金子粉或沉淀与有机试剂的重量体积比按Kg：L计为1:(3～8)，将千金子粉或沉淀与有机试剂进行混合浸提。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(4)的分离过程中一维液相色谱采用的色谱柱类型为正相硅胶轴向加压色谱柱(InnovalSilica 150×250mm，10μm，)，流速：600ml/min，检测波长:210nm，使用时柱温为室温或25-40℃。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(4)的分离过程中取QJZ初提物用60-80％正己烷-乙醇溶解至浓度为1ml/ml，混合均匀后，用0.45μm有机膜抽滤后经制备液相DAC正相色谱柱进行分离。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(4)的分离过程中洗脱方式具体为100％正己烷等度洗脱5min，100％正己烷—70％乙醇梯度洗脱35-50min，100％乙醇10min。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(5)的分离过程中二维液相色谱采用的色谱柱类型为ACCOH Diol色谱柱(10×250mm，10μm，)，流速：2-4ml/min，检测波长:210nm，使用时柱温为室温或25-40℃。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(5)的分离过程中取QJZ-9组分用50％正己烷-乙醇40℃超声至刚好溶解至浓度为50-75mg/ml，用0.45μm有机膜过滤。
优选的，上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，所述步骤(5)的分离过程中洗脱方式具体为5％-10％B相等度20-30min洗脱，100％乙醇10min。
本发明的有益效果是：
上述多环二萜醇酯类化合物的制备方法，该方法分离效率高，生产周期短，工艺稳定，操作简便，成本低廉，可实现大量Euphorbia FactorL8单体的高纯度分离制备，具体来说，采用二维液相色谱技术进行从千金子中提取EuphorbiaFactorL8，通过色谱柱、溶解液、流动相等的合理选择，流速、洗脱方式、收集区段等工艺条件的优化，以及第一维和第二维的正交性而达到的互补分离，使得整个分离纯化方法切实可行，可操作性高，且得到的Euphorbia FactorL8纯度最高在98％以上。
附图说明
图1所示的是本发明实施例3从千金子中提取QJZ-9的一维高效制备液相色谱图；
图2所示的是本发明实施例3从千金子中提取千金子QJZ-9的一维高效制备液相色谱分离所得馏分1号的二维高效制备液相色谱图；
图3所示的是本发明实施例3得到的目的单体的分析型高效液相色谱图。
图4所示的是本发明所述QJZ-9-1的核磁共振分析图，其中(a)为1D1HNMR谱(CDCl3,400MHz)的数据图谱，(b)为1D13CNMR谱(CDCl3,100MHz)的数据图谱，(c)为HSQC数据图谱，(d)为DEPT 135数据图谱,(e)为COSY数据图谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。除非另有说明，本发明使用的所有科学和技术术语具有与本发明所属技术领域人员通常理解的相同含义。
实施例1
一、QJZ初提物的获得
1、粉碎：
取千金子为原料，放入粉碎机中进行粉碎。
2、有机试剂提取：
对千金子粉末进行有机试剂提取提取，三次连续提取，每次提取时间为6h(其中加热至60度后，再加热6h)。具体的：
第一次有机试剂提取：2.5kg千金子粉末加入20L有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，收集上清液，用滤纸过滤，上清于旋转蒸发仪中浓缩后转移至60℃恒温鼓风干燥箱中干燥，得到QJZ初提物，沉淀待用；
第二次有机试剂提取：第一次提取沉淀加入15L有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，按第一次提取的方法进行处理，得到QJZ初提物，沉淀待用；
第三次有机试剂提取：第二次提取沉淀加入,有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，按第一次提取的方法进行处理，得到QJZ8初提物，沉淀晾干；
二、QJZ-9的获得
将QJZ初提物组分用流动相进d行完全溶解，配制成1mL/mL的溶液，经制备液相DAC 150正相色谱柱(250mm×150mm，10μm，)进行分离，检测波长210nm，采用A、B二元流动相体系进行洗脱分离，流动相A和流动相B采用正己烷和乙醇的组合，洗脱方式为100％正己烷5min，100％正己烷—70％乙醇梯度洗脱40min，100％乙醇10min，流速为600mL/min，进样量170mL。收集图中30-35min馏分，经干燥后得到组分QJZ-9。
三、QJZ-9-1的获得
将QJZ-9组分用用50％的乙醇-正己烷溶液进行完全溶解，配制成60mg/mL的溶液，经制备液相色谱柱(ACCOH Diol 250mm×150mm，10μm，)进行分离，检测波长210nm，采用A、B二元流动相体系进行洗脱分离，流动相A和流动相B采用正己烷和乙醇的组合，洗脱方式为100％正己烷—90％乙醇等度洗脱20min,100％乙醇10min，流速为3mL/min，进样量70μL收集8-13min馏分(QJZ-9-1)，经液相色谱分析，纯度为91％。二维制备Euphorbia FactorL8粗品中Euphorbia FactorL8的含量为50％。
实施例2
一、QJZ初提物的获得
1、粉碎：
取千金子为原料，放入粉碎机中进行粉碎。
2、有机试剂提取：
对千金子粉末进行有机试剂提取提取，三次连续提取，每次提取时间为6h(其中加热至60度后，再加热6h)。具体的：
第一次有机试剂提取：2.5kg千金子粉末加入20L有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，收集上清液，用滤纸过滤，上清于旋转蒸发仪中浓缩后转移至60℃恒温鼓风干燥箱中干燥，得到QJZ初提物，沉淀待用；
第二次有机试剂提取：第一次提取沉淀加入15L有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，按第一次提取的方法进行处理，得到QJZ初提物，沉淀待用；
第三次有机试剂提取：第二次提取沉淀加入,有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，按第一次提取的方法进行处理，得到QJZ初提物，沉淀晾干；
二、QJZ-9的获得
将QJZ初提物组分用用30％的乙醇-正己烷溶液进行完全溶解，配制成1mL/mL的溶液，经制备液相DAC 150正相色谱柱(250mm×150mm，10μm，)进行分离，检测波长210nm，采用A、B二元流动相体系进行洗脱分离，流动相A和流动相B采用正己烷和乙醇的组合，洗脱方式为100％正己烷5min，100％正己烷—87％乙醇梯度洗脱40min，100％乙醇10min，流速为600mL/min，进样量150mL。收集图中30-35min馏分，经干燥后得到组分QJZ-9。
三、QJZ-9-1的获得
将QJZ-9组分用用50％的乙醇-正己烷溶液进行完全溶解，配制成60mg/mL的溶液，经制备液相色谱柱(ACCOH Diol 250mm×150mm，10μm，)进行分离，检测波长210nm，采用A、B二元流动相体系进行洗脱分离，流动相A和流动相B采用正己烷和乙醇的组合，洗脱方式为100％正己烷—93％乙醇梯度洗脱21min,100％乙醇9min，流速为3mL/min，进样量80μL收集10-15min馏分，经液相色谱分析，纯度为93％。二维制备Euphorbia FactorL8粗品中EuphorbiaFactorL8的含量为54％。
实施例3
一、QJZ初提物的获得
1、粉碎：
取千金子为原料，放入粉碎机中进行粉碎。
2、有机试剂提取：
对千金子粉末进行有机试剂提取提取，三次连续提取，每次提取时间为6h(其中加热至60度后，再加热6h)。具体的：
第一次有机试剂提取：2.5kg千金子粉末加入20L有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，收集上清液，用滤纸过滤，上清于旋转蒸发仪中浓缩后转移至60℃恒温鼓风干燥箱中干燥，得到QJZ初提物，沉淀待用；
第二次有机试剂提取：第一次提取沉淀加入15L有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，按第一次提取的方法进行处理，得到QJZ初提物，沉淀待用；
第三次有机试剂提取：第二次提取沉淀加入,有机试剂，有机试剂为乙酸乙酯，充分搅拌至料液均一，无明显块状物，开启水浴锅，提取6h，提取结束后，按第一次提取的方法进行处理，得到QJZ初提物，沉淀晾干；
二、QJZ-9的获得
将QJZ初提物组分用用30％的乙醇-正己烷溶液进行完全溶解，配制成1mL/mL的溶液，经制备液相DAC 150正相色谱柱(250mm×150mm，10μm，)进行分离，检测波长210nm，采用A、B二元流动相体系进行洗脱分离，流动相A和流动相B采用正己烷和乙醇的组合，洗脱方式为100％正己烷5min，100％正己烷—87％乙醇梯度洗脱40min，100％乙醇10min，流速为600mL/min，进样量150mL。如图1所示，收集30-35min馏分，经干燥后得到组分QJZ-9。
三、QJZ-9-1的获得
将QJZ-9组分用用50％的乙醇-正己烷溶液进行完全溶解，配制成50mg/mL的溶液，经制备液相色谱柱(ACCOH Diol 250mm×150mm，10μm，)进行分离，检测波长210nm，采用A、B二元流动相体系进行洗脱分离，流动相A和流动相B采用正己烷和乙醇的组合，洗脱方式为93％正己烷—乙醇等度洗脱21min,100％乙醇9min，流速为3mL/min，进样量100μL收集10-15min馏分(QJZ-9-1)，经液相色谱分析，如图2所示，纯度为98％。二维制备EuphorbiaFactorL8粗品中Euphorbia FactorL8的含量为59％。
实施例4
QJZ-9-1结构的确认
1、HPLC进行纯度分析：
将QJZ-9-5组分用50％的正己烷-乙醇溶液进行全部溶解，配置成10mg/mL的溶液，经HPLC进行纯度分析。YMC正相色谱柱(250mm×4.6mm，5μm，)，检测波长210nm，检测条件为：流动相为正己烷和乙醇，95％-90％正己烷-乙醇梯度度洗脱30min，流速为0.6mL/min，进样量：4μL，温度30℃，经高效液相检测，如图3所示，纯度达到98％。
2、核磁共振分析：
对QJZ-9-1分别进行核磁共振分析，Bruker A.G AVIII 400PLUS，瀚盟生物技术(天津)有限公司，核磁谱图如图4所示。
本发明实施例涉及到的材料、试剂和实验设备，如无特别说明，均为符合医药制备领域的普通市售产品。
由上述实施例可以看出本发明采用二维液相色谱技术分离得到EuphorbiaFactorL8(大戟因子L8)，以正己烷-乙醇为流动相，以Innoval Silica为一维制备色谱柱，对千金子提取物进行组分切割，收集目标组分为EuphorbiaFactorL8粗品，再以亲水型ACCOH Diol为二维制备色谱柱，对EuphorbiaFactorL8粗品进行组分切割，收集，旋转蒸发浓缩，得到高纯度的EuphorbiaFactorL8，本发明通过最适宜的工艺及参数条件，使产品中Euphorbia FactorL8纯度为98％，整个过程工艺稳定，操作简便，同时千金子资源丰富，容易获取，适合大规模生产的要求。
上述参照具体实施方式对该一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)取千金子为原料，进行粉碎得到千金子粉；
(2)取千金子粉进行有机试剂提取，有机试剂为乙酸乙酯，收集提取后的上清，过滤，浓缩、干燥；
(3)将步骤(2)得到的沉淀重复1～5次提取，收集提取后的上清，进行过滤，浓缩、干燥，得到QJZ初提物；
(4)取步骤(3)得到QJZ初提物用流动相进行全部溶解，所述流动相为流动相A或流动相B或两者的组合，经制备液相DAC正相色谱柱进行分离，采用二元流动相体系进行洗脱分离，所述流动相A和流动相B采用正己烷、乙醇、中的一种或几种的组合，洗脱方式梯度洗，检测波长为210nm，收集目的峰，干燥后得到组分化合物QJZ-9，60℃鼓风干燥箱吹干，进行下一步分离纯化；
(5)取步骤(4)得到QJZ-9组分用流动相进行全部溶解，所述流动相为流动相A或流动相B或两者的组合，经制备液相色谱柱进行分离，采用二元流动相体系进行洗脱分离，所述流动相A和流动相B采用正己烷、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、甲醇中的一种或几种的组合，洗脱方式等度洗脱，检测波长为210nm，收集目的峰，干燥后得到组分化合物QJZ-9-1，60℃鼓风干燥箱吹干，QJZ-9-1为最终活性目标单体多环二萜醇酯类化合物。
2.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中有机溶剂提取的温度为40～60℃，提取时间为4～6h，静置一夜。
3.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中所述千金子粉或沉淀与有机试剂的重量体积比按Kg：L计为1:(3～8)，将千金子粉或沉淀与有机试剂进行混合浸提。
4.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)的分离过程中一维液相色谱采用的色谱柱类型为正相硅胶轴向加压色谱柱，流速：600ml/min，检测波长:210nm，使用时柱温为室温或25-40℃。
5.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)的分离过程中取QJZ初提物用60-80％正己烷-乙醇溶解至浓度为1ml/ml，混合均匀后，用0.45μm有机膜抽滤后经制备液相DAC正相色谱柱进行分离。
6.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)的分离过程中洗脱方式具体为100％正己烷等度洗脱5min，100％正己烷—70％乙醇梯度洗脱35-50min，100％乙醇10min。
7.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)的分离过程中二维液相色谱采用的色谱柱类型为ACCOH Diol色谱柱，流速：2-4ml/min，检测波长:210nm，使用时柱温为室温或25-40℃。
8.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)的分离过程中取QJZ-9组分用50％正己烷-乙醇40℃超声至刚好溶解至浓度为50-75mg/ml，用0.45μm有机膜过滤。
9.根据权利要求1所述的多环二萜醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)的分离过程中洗脱方式具体为5％-10％B相等度20-30min洗脱，100％乙醇10min。
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CN104140391A (zh) * 2013-05-10 2014-11-12 北京中医药大学 一种从千金子中分离制备高纯度千金二萜醇二乙酸烟酸酯的方法

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