CN104274423B - 雷贝拉唑肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及雷贝拉唑肠溶胶囊及其制备方法，该雷贝拉唑肠溶胶囊由（1）空白丸芯；（2）雷贝拉唑乳液；（3）肠溶包衣材料制备得到，其中雷贝拉唑乳液包括1~10%的雷贝拉唑钠，25~70%的水，25~70%的油相，1~10%的表面活性剂，0.1~5%的保护剂；所述的空白丸芯的粒径控制在18~80目；肠溶包衣增重控制在15%~30%。本发明所得的雷贝拉唑肠溶胶囊，通过将雷贝拉唑钠制成油包水型乳液，然后将乳液喷洒于空白丸芯上并挥去水分，雷贝拉唑钠分布于丸芯表面，而原乳液的油相自然形成隔离衣层；接着进行肠溶包衣和微丸填充，即获得质量良好、性质稳定的微丸型肠溶胶囊。

Description

雷贝拉唑肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及雷贝拉唑肠溶胶囊及其制备方法。

背景技术

雷贝拉唑钠(rabeprazole sodium)为苯并咪唑类药物，由日本卫材公司开发，1998年首次在日本上市，临床用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓—艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)。本品起效快、抑酸效果好，可24h持续抑酸、缓解症状，为壁细胞尖端分泌膜内质泵(即质子泵)的强抑制剂。

雷贝拉唑钠属弱碱性化合物，具有亚磺酰基，在酸性条件下稳定性差，而在碱性条件下稳定。因此雷贝拉唑钠与某些辅料的相容性较差，从而影响其制剂工艺的可行性与重现性。由于雷贝拉唑钠对酸不稳定，所以制成普通制剂，雷贝拉唑钠在胃酸中释放后含量容易下降。

发明内容

为了解决雷贝拉唑在酸性条件下稳定性差，防止雷贝拉唑在进入人体胃内被胃酸降解，本发明的目的在于提供一种雷贝拉唑肠溶胶囊，防止雷贝拉唑在人体胃内被溶解降解，保证其在肠道内的溶出度，提高雷贝拉唑药物的生物利用度。

本发明的另一目的在于提供一种雷贝拉唑肠溶胶囊的制备方法。

为了解决背景技术中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

雷贝拉唑肠溶胶囊，由（1）空白丸芯；（2）雷贝拉唑乳液；（3）肠溶包衣材料制备得到，其中雷贝拉唑乳液包括1~10%的雷贝拉唑钠，25~70%的水，25~70%的油相，1~10%的表面活性剂，0.1~5%的保护剂；所述的空白丸芯的粒径控制在18~80目；肠溶包衣增重控制在15%~30%。

所述的油相选自矿物油、玉米油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸酯、单脂肪酸甘油酯、硬脂酸中的一种或多种；

所述的保护剂选自三乙醇胺、葡甲胺、碱性氨基酸中的一种或多种。

所述的肠溶材料为丙烯酸树脂类肠溶材料、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素中的一种或多种。

本发明还公开了一种雷贝拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括如下步骤：

（1）雷贝拉唑乳液的制备：雷贝拉唑溶于水，加热到45℃~55℃得水相；表面活性剂溶于油中，温度控制在45℃~55℃得油相；搅拌下将水相加入油相，加入保护剂，均质，将乳滴粒径控制在3~30μm即得雷贝拉唑乳液；

（2）上药：将空白丸芯置于离心造粒机中，调节参数，采用上述乳液上药，具体参数控制：主机:180-250rpm，喷浆：5-25rpm，风量：小到大，热风温度：45-55℃，素丸温度：30-40℃，雾化压力:0.04-0.10mPa；上药完成后，取出烘至水分低于2%，即得素丸；

（3）肠溶包衣：配置肠溶包衣液；将素丸置于离心造粒机中，调节参数，采用肠溶包衣液包衣，具体参数控制：主机:180-250rpm，喷浆：4-10rpm，风量：小到大，热风温度：45-55℃，素丸温度：30-40℃，雾化压力：0.04-0.10mPa；包衣完成后，取出烘至水分低于2%即得雷贝拉唑肠溶微丸；

（4）将得到的雷贝拉唑肠溶微丸填充胶囊壳即得雷贝拉唑肠溶胶囊。

本发明涉及的雷贝拉唑钠肠溶胶囊，通过将雷贝拉唑钠制成油包水型乳液，然后将乳液喷洒于空白丸芯上并挥去水分，雷贝拉唑钠分布于丸芯表面，而原乳液的油相自然形成隔离衣层；接着进行肠溶包衣和微丸填充，即获得质量良好、性质稳定的微丸型肠溶胶囊。由于肠道含有大量的酶和可起到乳化作用的物质，因此服用后随着肠溶衣的溶解，油相（隔离衣层）会因为肠道蠕动和乳化作用而逐渐消失，最终雷贝拉唑钠可以释放。因此该工艺不影响雷贝拉唑钠的释放和吸收。

整体技术要点含有以下3部分：（1）制备乳液；（2）上药；（3）肠溶包衣。故上述过程需注意到如下几点：

（1）由于采用乳液上药的时间较短，因此不要求乳液有很高的稳定性，乳剂中常用的某些辅料如防腐剂和表面活性剂可以少用或不用。

（2）考虑到制备乳液需加热，但雷贝拉唑钠受热不稳定，因此应将乳化温度控制在45~55℃之间。故选择合适的油相，使其熔点处于该温度范围内。若熔点过高，上药过程中油相凝固，妨碍内相水分挥出；熔点过低，可塑性不够，不易形成完整的油相（隔离衣层）；而且样品置40℃加速考察时，油相（隔离衣层）融化，造成雷贝拉唑钠与肠溶衣接触，易引发含量下降、杂质升高的情况。

（3）由于乳液冷却后容易变稠，可能堵住喷枪口，因此需掌握好乳滴粒径，应在0.5~50μm之间。乳滴粒径过小，易在喷雾和上药过程中聚集，造成内相的水分不易挥出。

（4）为保证上药过程中水分挥出完全，应掌握好油水相比例。比例过高，油相封闭丸芯表面，容易造成内相的水分不易挥出；比例过低，喷雾前后压力的急剧变化易引起乳液破裂，油水相分层，这样就无法达到形成完整的油相（隔离衣层）。油水相比例应在0.5~2之间。

（5）丸芯大小。丸芯过小，乳液不易均匀分散到丸芯上；而且丸芯容易粘连。丸芯过大，形成的油相隔离衣层较薄，可能无法起到隔离保护的作用。

（6）由于乳液本身为白色，可起到遮光的作用；而上药完成后形成的油相（隔离衣层）即不透明，本身又具有润滑的作用，因此肠溶衣中无需再加入遮光剂和抗粘剂。

（7）包衣增重应控制在15~30%之间。过低，起不到肠溶作用；过高，反而造成雷贝拉唑钠释放困难。

与普通口服制剂相比，肠溶胶囊（微丸型）作为多单元型给药系统的新成员的微丸，是肠溶制剂中较理想的剂型，以其特有的优越性，成为近年来制剂研究的热点。

与一单元型给药系统（如片剂、胶囊）相比，微丸具有如下优点：

(1) 微丸能迅速分布于整个胃肠道，不会局部聚积，因而胃肠道的刺激性小，吸收平稳、生物利用度高；

(2) 由于释药整体是由多个释药单元构成，个别单元的异常释药行为不影响全局，可以得到理想的整体释药速率，达到预期的血药浓度，从而取得理想的疗效；

(3) 多单元释药的微丸体内吸收的个体间差异性小，药物释放动力学可预测，吸收动力学重现性好；

(4) 由于比表面积远小于粉末，防潮等性能更加优异；同时采用薄膜包衣时，消耗物料更少。

为达到雷贝拉唑钠在肠道的释放，一般会选用Eudragit L30D-55

作为包衣材料。但由于包衣液pH值在4左右，如果直接进行肠溶包衣，雷贝拉唑钠会分解变色。故目前常采用的工艺为空白丸芯上药（或将雷贝拉唑钠与适宜辅料混合、制软材，挤出滚圆制得微丸），然后采用对雷贝拉唑钠无影响的惰性材料（一般为HPMC）进行隔离包衣，之后才进行肠溶包衣。同时，处方中还加入碱性辅料对雷贝拉唑钠进行保护。这样当水分通过薄膜衣进入微丸后，碱性辅料溶解，形成局部碱性环境，保证药物不被快速降解。

采用丸芯上药（或挤出滚圆制微丸）、包隔离衣、再包肠溶衣的工艺存在如下问题：1.雷贝拉唑钠遇湿、遇热都不稳定，而该工艺比较复杂，耗时较久，而过程中又不得不使用水，并需要加热、干燥，这样就很难保证整个生产过程中雷贝拉唑钠的稳定性；2.由于2次包衣，因此收率较低。

考虑到雷贝拉唑钠需制成肠溶胶囊（微丸型），因此包肠溶衣是不可避免的。因此如何简化包肠溶衣之前的工艺就显得至关重要。但是由于制得包肠溶衣之前微丸的工艺无论如何都不能避免湿热的影响，基于此，本发明人设计了如下思路：将雷贝拉唑钠制成油包水型乳液，然后采用离心造粒机或流化床将乳液喷洒于空白丸芯上并挥去水分，乳液外相——油相自然形成隔离层，然后进行肠溶包衣和微丸填充，即得微丸型肠溶胶囊。该工艺与旧工艺相比，将上药和隔离包衣合并成一步，简化了操作，提高了收率；缩短了时间，提高了雷贝拉唑钠的稳定性。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1：制备雷贝拉唑肠溶胶囊：

采用物料：雷贝拉唑乳液200g、微晶纤维素丸芯200g、L30D-55（聚丙烯酸三树脂水分散体）416.7g、柠檬酸三乙酯20.8g。

雷贝拉唑乳液的配置：

雷贝拉唑钠 10g

矿物油 40g

单脂肪酸甘油酯 40g

山嵛酸甘油酯 8g

司盘-60 1g

聚乙二醇油酸酯 1g

水 100g

制备过程：

1.乳液制备

1.1矿物油、单脂肪酸甘油酯、山嵛酸甘油酯加热到50℃，加入司盘60和聚乙二醇油酸酯，制成油相；

1.2雷贝拉唑钠溶于水，加热到45℃，得水相；

搅拌下将水相加入油相，加入三乙醇胺，均质，将乳滴粒径控制在3~30μm即得。

2 上药

2.1 微晶纤维素丸芯置于离心造粒机中，调节参数，采用上述乳液上药。具体参数如下：

主机:180-250rpm;

喷浆：5-25rpm；

风量：小到大；

热风温度：45-55℃；

素丸温度：30-40℃；

雾化压力:0.04-0.10mPaa；

2.2 上药完成后，将素丸取出，烘至水分低于2%，即得。

3 肠溶包衣

3.1配制肠溶包衣液：取L30D-55肠溶乳胶液，加入柠檬酸三乙酯，即得肠溶包衣液；

3.2 肠溶包衣：将雷贝拉唑钠素丸置于离心造粒机中，调节参数，采用上述包衣液包衣。具体参数如下：

主机:180-250rpm;

喷浆：4-10rpm；

风量：小到大；

热风温度：45-55℃；

素丸温度：30-40℃；

雾化压力：0.04-0.10mPa；

3.3 包衣完成后，将微丸取出，烘至水分低于2%，取出；

3.4中间体含量测定。

4 填充

4.1 根据中间体（肠溶微丸）含量填充胶囊，规格10mg。

本实施例所得的雷贝拉唑肠溶胶囊，通过将雷贝拉唑钠制成油包水型乳液，然后将乳液喷洒于空白丸芯上并挥去水分，雷贝拉唑钠分布于丸芯表面，而原乳液的油相自然形成隔离衣层；接着进行肠溶包衣和微丸填充，即获得质量良好、性质稳定的微丸型肠溶胶囊。

Claims (5)

1.雷贝拉唑肠溶胶囊，由（1）空白丸芯；（2）雷贝拉唑乳液；（3）肠溶包衣材料制备得到，其中雷贝拉唑乳液包括1~10%的雷贝拉唑钠，25~70%的水，25~70%的油相，1~10%的表面活性剂，0.1~5%的保护剂；所述的空白丸芯的粒径控制在18~80目；肠溶包衣增重控制在15%~30%；所述的雷贝拉唑乳液是将雷贝拉唑制备成油包水型乳液。

2.根据权利要求1所述雷贝拉唑肠溶胶囊，其特征在于所述的油相选自矿物油、玉米油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸酯、单脂肪酸甘油酯、硬脂酸中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的雷贝拉唑肠溶胶囊，其特征在于所述的保护剂选自三乙醇胺、葡甲胺、碱性氨基酸中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的雷贝拉唑肠溶胶囊，其特征在于所述的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂类肠溶材料、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素中的一种或多种。

5.根据权利要求1~4任何一项所述的雷贝拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）雷贝拉唑乳液的制备：雷贝拉唑钠溶于水，加热到45℃~55℃得水相；表面活性剂溶于油中，温度控制在45℃~55℃得油相；搅拌下将水相加入油相，加入保护剂，均质，将乳滴粒径控制在3~30μm即得雷贝拉唑乳液，所述的雷贝拉唑乳液是油包水型乳液；

（2）上药：将空白丸芯置于离心造粒机中，调节参数，采用上述乳液上药，具体参数控制：主机:180-250rpm，喷浆：5-25rpm，风量：小到大，热风温度：45-55℃，素丸温度：30-40℃，雾化压力:0.04-0.10mPa；上药完成后，取出烘至水分低于2%，即得素丸；

（3）肠溶包衣：配置肠溶包衣液；将素丸置于离心造粒机中，调节参数，采用肠溶包衣液包衣，具体参数控制：主机:180-250rpm，喷浆：4-10rpm，风量：小到大，热风温度：45-55℃，素丸温度：30-40℃，雾化压力：0.04-0.10mPa；包衣完成后，取出烘至水分低于2%即得雷贝拉唑肠溶微丸；

（4）将得到的雷贝拉唑肠溶微丸填充胶囊壳即得雷贝拉唑肠溶胶囊。