CN104254328B - Cgrp应答性促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够促进细胞的CGRP应答性的原材料。将下述式(I)(式(I)中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类用于细胞的CGRP应答性促进。

Description

CGRP应答性促进剂
技术领域
本发明涉及CGRP(calcitonin gene-related peptide，降钙素基因相关肽)应答性促进剂。
背景技术
在皮肤上形成有与皮肤表面平行的3层血管床构成的血管网。通过该血管网产生出皮肤循环。皮肤循环的第一功能是体温调节，在给予寒冷刺激或温热刺激时，皮肤血管收缩或扩张并松弛，改变皮肤循环的血流，抑制或促进体热释放，由此维持体温。另外，皮肤循环在分配全身的血流的调节方面也起到重要的作用，除了来自中枢或末梢的温热感受器的信息以外，由于来自压力、容量或化学感受器的信息或由运动引起的血管运动反射也受到影响。
皮肤循环由于年龄增加而受到变化。已知有伴随着年龄增加，皮肤血管网的结构或血流量发生变化，并且对寒冷刺激或温热刺激的血流变化的幅度降低。作为结果，随着年龄增加，产生皮肤的血液循环恶化，由此引起皮肤的代谢进一步降低的问题。
皮肤循环受到经由交感神经系统的全身性机构和通过局部调节因子的局部性机构的二元调节。局部性机构之一为轴突反射。这是由于刺激而在皮肤的感觉神经内产生的脉冲在向着中枢传递的途中，逆行性地传递至其他的分支，从该神经终端放出神经肽，从而使皮肤血管扩张的现象。此时放出的神经肽为P物质(substance P，SP)或降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)。
CGRP是由37个氨基酸构成的神经肽，通过降钙素基因的组织特异性的选择性剪接来进行生物合成。CGRP广泛地分布于中枢神经系统和末梢感觉神经系统中，通过特异性受体发挥其作用。已知在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中发现有CGRP受体。任一的细胞都通过CGRP与其受体结合来扩张血管，增加血流。在血管内皮细胞中，如果CGRP与细胞的CGRP受体结合，则通过G蛋白质经过腺苷酸环化酶的活化产生细胞内cAMP的增加。由于cAMP的增加，蛋白激酶A活化，接着，eNOS活化，因此，促进NO的产生。产生的NO作用于血管平滑肌细胞，经过通过NO的细胞内cGMP活化，K+通道开口。由此，血管平滑肌松弛，引起血管的扩张，作为其结果，血流增加。在CGRP直接结合于血管平滑肌细胞的情况下，通过经由G蛋白质的腺苷酸环化酶的活化，蛋白激酶A活化，K+通道开口。其结果还是血管平滑肌松弛，引起血管的扩张，血流增加。
众所周知CGRP与血流的关系。例如，已知：大鼠通过CGRP的给药皮肤血流增加(非专利文献1)，CGRP基因敲除小鼠的血压变高(非专利文献2)，经过CGRP中和抗体给药的大鼠皮肤血流减少(非专利文献3)，被认为末梢血管的过度收缩引起的雷诺病(Raynaud'sdisease)的患者缺乏手指的含CGRP神经(非专利文献4)，通过对雷诺病患者静脉注射CGRP从而胳膊的皮肤血流量上升(非专利文献5)等。
CGRP的生理作用，除了血管扩张作用以外，还涉及炎症中的P物质的调节、血管透过性亢奋、神经肌接头的烟碱样受体的调节、糖异生的抑制和糖分解的促进、胰脏酶的分泌促进、胃酸分泌抑制、心率促进、神经活动的调节、钙代谢调节、骨形成促进、胰岛素分泌、体温上升、摄食量下降等多方面。此外，已知有通过前列腺素的合成的抗炎症作用、对缺血再灌注损伤的预处理、以及在子宫肌层或子宫、胎盘中发现受体而参与妊娠和分娩。
作为来自上述的生理作用的CGRP或CGRP应答性促进剂的用途，可以列举血液循环促进、血流促进、创伤治愈的促进、以及由于高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、妊娠中毒症、早期分娩等的治疗。此外，作为CGRP受体拮抗剂的用途，可以列举偏头疼、感觉过敏等的治疗。实际上大多数CGRP受体拮抗剂化合物被开发为抗偏头疼药物。
此外，还已知CGRP与牙周病的关联性。在非专利文献6中报告有发炎时表达CGRP的多个感觉神经进入，CGRP通过巨噬细胞中的H2O2产生抑制或抗原提呈抑制、淋巴细胞的分裂抑制表现出抗炎症。此外，报告了有人牙髓细胞的增殖促进活性，由于期待通过BMP-2的表达促进的象牙质形成从而与牙髓形成相关(非专利文献7、8)。进一步，由于存在骨吸收抑制作用(非专利文献9)，因此，作为CGRP或者CGRP应答性促进剂的治疗用途可以列举牙周病。
能够促进或者抑制对于CGRP的皮肤循环的应答性的物质，为了由于上述年龄增加造成的皮肤循环的变化的改善、上述疾病或症状的预防或治疗有用。一直以来，作为能够抑制CGRP应答性的物质，已知有CGRP受体拮抗剂、抗CGRP抗体、鸢尾属水提取物(专利文献1)。但是，期望开发能够促进或抑制CGRP应答性，并且对皮肤循环的调节或各种疾病的改善更有用的物质。
对于某种木酚素类，一直以来公开了细胞粘附抑制、癌转移抑制、动脉硬化的预防和治疗作用(专利文献2)、NF-κB活化抑制、基因表达调节、抗人免疫不全病毒、炎症预防或改善、成人病预防或改善、以及癌转移抑制作用(专利文献3)、牙周病预防或治疗作用(专利文献4)。此外，作为木酚素类的一种的鬼臼毒素类，一直以来报告了具有细胞毒性，并且具有肝损害抑制活性、5-脂氧合酶(5-lipoxygenase)阻碍活性、由刺激产生的对细胞的Ca流入抑制作用、双重阻碍COX-2和5-脂氧合酶的作用、抗血管新生作用、抗肿瘤活性、抗氧化作用、抗病毒活性等的活性(非专利文献10～18)。
鬼臼毒素类已知在黄花亚麻(Linum flavum)根的培养物、峨参(Anthriscussylvestris)、Pulsatilla koreana(朝鲜白头翁)、Hernandiaceae(莲叶桐科)的莲叶桐属(Hernandia sp.)或莲叶桐(Hernandia nymphaeifolia)中含有(非专利文献10、19、20)。非专利文献21～22报告了关于莲叶桐属植物或其含有成分的血管扩张作用、抗高血压作用，但是，该植物的有效性不一定清楚。进一步，由于莲叶桐属植物还含有鬼臼毒素类以外的其他含有成分，因此，鬼臼毒素类对莲叶桐属植物的药效的贡献还不明确。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第3093154号公报
专利文献2：日本特开平10-067656号公报
专利文献3：日本特开平10-175861号公报
专利文献4：日本特开2005-162653号公报
非专利文献
非专利文献1：Nature,1988,335:164-167
非专利文献2：Hypertension,2000,35:470-475
非专利文献3：Br J Pharmacol,2008,155:1093-1103
非专利文献4：Lancet,1990,336:1530-1533
非专利文献5：Lancet,1989,2(8676):1354-1357
非专利文献6：Journal of Endodontics,2008,34(7):773-788
非专利文献7：J Dent Res,1995,74:1066-1071
非专利文献8：J Endod,1997,23:485-489
非专利文献9：Calcif Tissue Int,1987,40:149-154
非专利文献10：Journal of Natural Products,1986,49(3):435-439
非专利文献11：Yakugaku Zasshi,1985,Volume 105(2):109-118
非专利文献12：Planta Medica,2007,73(13):1331-1357
非专利文献13：Archives of Toxicology,2002,75(11):695-702
非专利文献14：Biol Pharm Bull,2004,27:786-788
非专利文献15：Planta Medica,2002,68:271-274
非专利文献16：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2009,19(15):4367-4371
非专利文献17：Acta Horticulturae,2003,597:191-198
非专利文献18：Archiv der Pharmazie,1994,327(3):175-179
非专利文献19：Bioorganic and Medicinal Chemistr,2005,Volume13(21):5892-5908
非专利文献20：Planta Medica,1996,62:528-533
非专利文献21：Planta Medica,2001,67:593-598
非专利文献22：Records of Natural Products,2009,3(1):1-22
发明内容
本发明提供下述式(I)所表示的木酚素类在用于制造细胞的CGRP应答性促进剂、皮肤循环改善剂、血液循环或血流促进剂、皮肤代谢改善剂或者创伤治愈促进剂中的用途。
(式中，R1表示氢原子或烷氧基、R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。)
此外，本发明提供上述式(I)所表示的木酚素类用于细胞的CGRP应答性促进、皮肤循环改善、血液循环或血流促进、皮肤代谢改善或者创伤治愈促进的用途。
进一步，本发明提供用于细胞的CGRP应答性促进、皮肤循环改善、血液循环或血流促进、皮肤代谢改善或者创伤治愈促进的上述式(I)所表示的木酚素类。
进一步，本发明提供用于人或非人哺乳动物的细胞中的CGRP应答性促进、皮肤循环改善、血液循环或血流促进、皮肤代谢改善或者创伤治愈促进的方法，其中，包括对该人或非人哺乳动物将上述式(I)所表示的木酚素类进行给药。
附图说明
图1为HCASMC的CGRP应答性促进，A：化合物TD-1、B：化合物TD-2。*：p<0.05，**：p<0.01(vs.对照，Dunnett检验，N＝3)。
图2为不同条件下添加的TD-1和TD-2化合物产生的HCASMC的CGRP应答性促进。*：p<0.05，**：p<0.01(vs.对照，Dunnett检验，N＝3)。
具体实施方式
在本说明书中，“非治疗性”是不包括医疗行为，即通过治疗对人体的处置行为的概念。
在本说明书中，“改善”是指疾病或症状的好转、疾病或症状的恶化的防止或延迟、或者病患或症状的进行的逆转、防止或延迟。
在本说明书中，“预防”是指个体的疾病或者症状的发病的防止或延迟，或者使个体的疾病或者症状的发病的危险性降低。
在本说明书中，“细胞的CGRP应答性促进”是指促进由CGRP引起的细胞的活动。如果CGRP与细胞的CGRP受体结合，则通过G蛋白质经由腺苷酸环化酶的活化，产生细胞内cAMP的增加。通过cAMP的增加，例如在血管平滑肌细胞中，通过蛋白激酶A活化，K+通道开口。其结果，血管平滑肌松弛，引起血管的扩张，血流增加。或者，在血管内皮细胞中，通过蛋白激酶A活化，eNOS被活化，促进NO的产生。进而，产生的NO作用于血管平滑肌细胞，经由通过NO的细胞内cGMP活化，K+通道开口。其结果，血管平滑肌松弛，引起血管的扩张，血流增加。本发明的细胞的CGRP应答性促进剂能够促进由CGRP引起的细胞中的这些一连串的过程。例如，作为本发明的CGRP应答性促进剂的作用，可以列举CGRP与其受体的结合的促进、G蛋白质活性的增强、腺苷酸环化酶活性的增强、细胞内cAMP的增加、蛋白激酶A活性的增强、NO产生或cGMP活性的增强、以及K+通道开口促进等。优选“细胞的CGRP应答性”能够以由CGRP引起的细胞内cAMP的增加的程度为指标来确定。因此，本发明的CGRP应答性促进剂优选促进由CGRP引起的细胞内cAMP的增加。
在本发明中，促进CGRP应答性的“细胞”，只要是表达CGRP受体的细胞或具有CGRP受体的细胞就没有特别地限定。优选，作为细胞可以列举血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、纤维芽细胞、成骨细胞、成釉细胞、成牙本质细胞，更优选可以列举血管平滑肌细胞和血管内皮细胞。或者，该“细胞”可以为上述列举的细胞的细胞片或细胞分离物，也可以为包含上述列举的细胞的组织或来自上述列举的细胞的培养物。
本发明涉及细胞的CGRP应答性促进剂的提供。
本发明者们对能够促进细胞的CGRP应答性的原材料进行了研究，发现：特定的结构的木酚素类具有CGRP应答性促进作用。
根据本发明，可以提供一种能够促进细胞的CGRP应答性的CGRP应答性促进剂。该CGRP应答性促进剂，在由于年龄增加等造成的皮肤循环的变化的改善、CGRP相关的各种疾病或症状的预防或治疗中有用。
本发明所涉及的细胞的CGRP应答性促进剂以下述式(I)所表示的木酚素类为有效成分。
上述式(I)中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。作为上述R1～R4中的烷氧基，优选为碳原子数为1～10的直链或者支链的烷氧基，例如可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等，优选为碳原子数为1～3的烷氧基，更优选为甲氧基。
上述式(I)所表示的木酚素类(在本说明书中以下称为式(I)木酚素类)例如能够从罗汉柏(主要是叶部、小树枝部)中提取。提取通过使用水、有机溶剂(石油醚、正己烷、环己烷、四氯化碳、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丁醇、丙酮、丙醇、乙醇、甲醇、吡啶、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇等)、这些的混合物(例如水性醇等)，通常在3～70℃下对罗汉柏或其干燥粉末进行提取处理来进行。
作为来自罗汉柏原体的式(I)木酚素类的优选的提取例，可以列举将罗汉柏的干燥粉碎物100g浸渍在1升乙醇中，一边在室温下时时搅拌一边进行7天提取，过滤得到的提取液，在5℃下将滤液静置3日之后，再次过滤，得到上清液的方法。接着，从得到的提取液中馏去溶剂，将得到的残渣溶解于适宜的甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中，再将水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、己烷、丙酮、苯等作为洗脱溶剂，提供给将Amberlite XAD-2、DIAION HP-20、TSK GEL HW-40等亲水性聚合物或Sephadex LH-20等Sephadex、反相系硅胶或硅胶、纤维素等用于载体的柱色谱，通过薄层色谱等确认目标成分并进行分离，由此可以得到目的物。此外，也可以根据情况，使用乙醚、己烷、丙酮、甲醇、乙醇、水等适当的溶剂通过再结晶进行精制。
此外，式(I)木酚素类能够通过文献(日本特开平10-175861号公报、NaturalProduct Report,183-205,1995等)记载的方法进行合成，其由来没有特别地限定。或者，可以从Quality Phytochemicals、2Daybiochem、BOC Sciences、Jamson PharmaChemTechnology等购入。
如后述的实施例所示，式(I)木酚素类具有显著地促进细胞的CGRP应答性的作用。因此，木酚素类作为细胞的CGRP应答性促进剂有用。此外，木酚素类通过该CGRP应答性促进作用，能够发挥皮肤循环的改善、牙髓形成的促进等的效果，作为结果，在皮肤代谢改善、血液循环促进、血流促进、创伤治愈的促进、或者高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善中有用。
即，式(I)木酚素类可以用于细胞的CGRP应答性促进。或者，式(I)木酚素类能够用于皮肤循环的改善或者皮肤代谢改善、用于血液循环或者血流促进、或者用于创伤治愈的促进。另外，或者，式(I)木酚素类可以用于高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善。该用途可以为人或非人动物的用途、或者来自这些的组织、器官、细胞等的体外的用途。
此外，本发明中的式(I)木酚素类的用途可以为治疗性用途，也可以为非治疗性用途。在本说明书中，式(I)木酚素类的非治疗性用途是为了例如以健康的维持或促进为目的的皮肤循环改善、血液循环或血液促进、或皮肤代谢改善、或者美容或审美的目的下的皮肤代谢改善或创伤治愈促进，不是作为医疗行为，使用式(I)木酚素类。另外，例如，式(I)木酚素类的非治疗性用途，另外，不是作为医疗行为，以健康的维持或促进或者美容或审美目的为了得到皮肤循环改善、血液循环或血流促进、皮肤代谢改善、创伤治愈促进等效果，使用式(I)木酚素类为目的，可以是开陈该效果来提供式(I)木酚素类。
因此，作为一个实施方式，本发明提供含有式(I)木酚素类作为有效成分的细胞的CGRP应答性促进剂。该CGRP应答性促进剂可以用于细胞的CGRP应答性促进，此外，基于该CGRP应答性促进作用，能够用于皮肤循环的改善或皮肤代谢改善、用于血液循环或血流促进、用于创伤治愈的促进、或者用于高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善。作为一个实施方式，本发明的CGRP应答性促进剂可以本质上由式(I)木酚素类构成。优选该CGRP应答性促进剂用于皮肤循环的改善或皮肤代谢改善、用于血液循环或血流促进或者创伤治愈。
作为其他实施方式，本发明提供含有式(I)木酚素类作为有效成分的皮肤循环改善剂。另外，作为其他实施方式，本发明提供含有式(I)木酚素类作为有效成分的皮肤代谢改善剂。优选该皮肤代谢改善剂为由年龄增加等造成的皮肤代谢下降的改善剂。作为一个实施方式，这些制剂本质上由式(I)木酚素类构成。
另外，作为其他实施方式，本发明提供含有式(I)木酚素类作为有效成分的血液循环或血流促进剂。另外，作为其他的实施方式，本发明提供含有式(I)木酚素类作为有效成分的创伤治愈促进剂。进一步，作为其他的实施方式，本发明提供含有式(I)木酚素类作为有效成分的高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善剂。作为一个实施方式，这些制剂本质上由式(I)木酚素类构成。
另外，作为其他的实施方式，本发明提供式(I)木酚素类在用于制造细胞的CGRP应答性促进剂中的用途。另外，作为其他的实施方式，本发明提供式(I)木酚素类在用于制造皮肤循环改善剂、血液循环促进剂、血流促进剂、创伤治愈促进剂、或者高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善剂中的用途。优选该皮肤代谢改善剂为由于年龄增加等造成的皮肤代谢降低的改善剂。在一个实施方式中，上述制剂的皮肤循环改善作用、血液循环或血流促进作用、创伤治愈促进作用、或者上述疾病的预防和/或改善作用由细胞的CGRP应答性促进作用带来。
式(I)木酚素类能够在用于细胞的CGRP应答性促进、用于皮肤循环的改善或皮肤代谢改善、用于血液循环或者血流促进、用于创伤治愈的促进、或者用于高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善的组合物、医药、准医药品、化妆品、饮食品等的制造中使用。该组合物、医药、准医药品、化妆品、饮食品等也在本发明的范围内。
上述组合物、医药、准医药品、化妆品、饮食品等能够作为人或非人动物用制造，或者使用。式(I)木酚素类配合在该组合物、医药、准医药品、化妆品、饮食品等中，可以为用于细胞的CGRP应答性促进、用于皮肤循环的改善或皮肤代谢改善、用于血液循环或者血流促进、用于创伤治愈的促进、或者用于高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善的有效成分。
上述医药或准医药品含有式(I)木酚素类作为有效成分。该医药或准医药品能够以任意的给药方式进行给药。给药可以经口，也可以非经口。作为用于经口给药的剂型，例如可以列举如片剂、包覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂这样的固体给药方式、以及如酏剂、糖浆和悬浮液这样的液体给药方式，作为用于非经口给药的剂型，可以列举注射、输液、经皮、经粘膜、经鼻、经肠、吸入、栓剂、丸剂(bolus)、贴片剂等。
上述医药或准医药品可以单独含有式(I)木酚素类，或者也可以与药学上容许的载体组合含有。作为这样的载体，例如可以列举赋形剂、覆膜剂、结合剂、增量剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、渗透压调节剂、pH调节剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、紫外线吸收剂、保湿剂、增稠剂、活性增强剂、抗炎症剂、杀菌剂、香料、矫味剂、除臭剂等。此外，该医药或准医药品只要不失去式(I)木酚素类的CGRP应答性促进作用，也可以含有其他有效成分或药理成分。
上述医药或准医药品可以由式(I)木酚素类或者根据需要组合上述载体和/或其他有效成分或药理成分，按照常用方法进行制造。该医药或准医药品中的式(I)木酚素类的含量优选为0.001～100质量％，进一步优选为0.002～100质量％、更优选为0.005～100质量％，进一步更优选为0.01～100质量％，尤其优选为0.05～100质量％。
上述饮食品含有式(I)木酚素类作为有效成分。该饮食品能够制成以CGRP应答性促进、皮肤循环改善、血液循环或血流促进、皮肤代谢改善、创伤治疗等为概念，根据需要表达其主旨的饮食品、功能性饮食品、保健食品、病患用饮食品、特定保健用饮食品。这些饮食品能够根据表示与通常的饮食品相区分。
作为上述食品的形态，除了面包类、蛋糕类、面类、糕点类、果冻类、冷冻食品、冰激凌类、乳制品、汤类、食用油、调味料等各种食品以外，可以列举与上述经口给药制剂同样的形态(片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆等)、以及家禽用饲料、宠物食品等，作为饮料的形态，例如可以列举果汁饮料、碳酸饮料、茶类饮料、近水饮料(Near Water)、运动饮料、乳饮料、酒精饮料、清凉饮料等。此外，饮料能够制成填充在容器中的容器装饮料。
调制上述各种形态的饮食品中，可以单独使用式(I)木酚素类，或者适宜组合使用其他的饮食品材料或溶剂、软化剂、油、乳化剂、防腐剂、香料、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、保湿剂、增稠剂等。上述饮食品等中的式(I)木酚素类的含量优选为0.00001～100质量％、进一步优选为0.00002～75质量％，更优选为0.00005～50质量％，进一步更优选为0.0001～30质量％，尤其优选为0.0002～10质量％。
上述化妆品含有式(I)木酚素类作为有效成分。该化妆品可以单独含有式(I)木酚素类，或者也可以与作为化妆品容许的载体组合含有。作为这样的载体，例如可以列举赋形剂、覆膜剂、结合剂、增量剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、浸透压调节剂、pH调节剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、紫外线吸收剂、增稠剂、活性增强剂、抗炎症剂、杀菌剂、香料、矫味剂、除臭剂等。此外，该化妆品只要不失去式(I)木酚素类的CGRP应答性促进作用，可以含有其他的有效成分或化妆成分，例如保湿剂、美白剂、紫外线保护剂、细胞赋活剂、清洗剂、角质溶解剂、化妆成分(例如，隔离霜、粉底、白粉、香粉、腮红、口红、眼影、眉笔、睫毛膏、其他)等。作为制成化妆品的情况下的形态，可以列举乳霜、乳液、化妆水、悬浊液、凝胶、粉末、面膜膏、薄片、贴片(patch)、棒、粉饼等能够在化妆品中使用的任意的形态。
上述化妆品可以由式(I)木酚素类或者根据需要组合上述载体和/或其他的有效成分或化妆成分，按照常用方法进行制造。该化妆品中的式(I)木酚素类的含量优选为0.00001～100质量％，进一步优选为0.00002～75质量％，更优选为0.00005～50质量％，进一步更优选为0.0001～30质量％，尤其优选为0.0002～10质量％。
或者，式(I)木酚素类，为了CGRP应答性促进、为了皮肤循环的改善或皮肤代谢改善、为了血液循环或者血流促进、为了创伤治愈的促进、或者为了高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的预防和/或改善，以需要这些或者期望这些的动物为对象以有效量进行给药。在一个实施方式中，企图维持或促进健康或者美容或者审美目的下的皮肤循环的改善、皮肤代谢改善、血液循环或者血流促进、或者创伤治愈促进等，非治疗地进行该给药。
作为给药的对象，可以列举需要或者期望皮肤循环的改善或者皮肤代谢的改善的动物、优选为需要或者期望改善由于年龄增加等造成的皮肤代谢的降低的动物。或者，作为给药的对象，可以列举需要或者期望血液循环促进或者创伤治愈的促进的动物、需要或者期望牙髓形成促进的动物、以及罹患高血压、心力衰竭、缺血再灌注造成的肝损害、肾功能衰竭、消化道溃疡、败血症、骨质疏松症、心律不齐、蛛网膜下腔出血、肺动脉高压、延迟性过敏症、牙周病、妊娠中毒症、早期分娩等疾病的动物、存在该疑似的动物、或者其危险性高的动物。优选可以列举需要或者期望皮肤循环改善或者皮肤代谢改善、血液循环或者血流促进、或者创伤治愈的动物作为给药的对象。动物优选为人或者非人哺乳动物，更优选为人。
优选的给药量可以根据对象的种类、体重、性别、年龄、状态或其他主要因素而变动。给药的用量、路径、间隔和摄取的量或间隔由本领域的技术人员适当决定。例如，在对人经口给药的情况下，给药量作为式(I)木酚素类，每1个成人，优选为1μg～6000mg/日，进一步优选为10μg～5000mg/日，更优选为100μg～4000mg/日，尤其优选为500μg～3000mg/日。或者，在对人经皮给药的情况下，给药量作为式(I)木酚素类，每1个成人，优选为0.001μg～6000mg/日，进一步优选为0.002μg～5000mg/日，更优选为0.005μg～4000mg/日，尤其优选为0.01μg～3000mg/日。
或者，给药对象可以为来自动物的组织、器官、细胞或这些的培养物或分离物。该组织、器官、细胞或者这些的分离物为表达CGRP受体或者具有CGRP受体的来自天然或者经过生物学或生物工程学地改变的组织、器官、细胞、或者这些的分离物。因此，本发明还提供促进该组织、器官、细胞、或者这些的培养物或分离物的CGRP应答性的方法。本方法例如包括在式(I)木酚素类的存在下培养具有CGRP受体并且想要促进CGRP应答性的细胞的工序。在细胞为细胞培养物的情况下，添加的式(I)木酚素类的浓度为0.00001～1000μM，优选为0.00002～500μM，更优选为0.00005～200μM。添加式(I)木酚素类的时机可以为CGRP刺激以前和/或CGRP刺激时。
本发明作为示例性的实施方式包含以下的用途或方法。但是，本发明不限于这些实施方式。
(1)一种细胞的CGRP应答性促进剂，其中，以上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类为有效成分。
(2)(1)所述的制剂，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(3)(1)或(2)所述的制剂，其中，优选上述细胞为血管平滑肌细胞。
(4)一种皮肤循环改善剂，其中，以上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的化合物为有效成分。
(5)一种血液循环或血流促进剂，其中，以上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的化合物为有效成分。
(6)一种皮肤代谢改善剂，其中，以上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的化合物为有效成分。
(7)一种创伤治愈促进剂，其中，以上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的化合物为有效成分。
(8)(4)～(7)中任一项所述的制剂，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(9)一种方法，其中，为促进细胞的CGRP应答性的方法，包括在(1)～(3)中任一项所述的CGRP应答性促进剂的存在下培养具有CGRP受体并且想要促进CGRP应答性的细胞的工序。
(10)(9)所述的方法，其中，优选上述细胞为血管平滑肌细胞。
(11)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类用于细胞的CGRP应答性促进的用途。
(12)(11)所述的用途，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(13)(11)或(12)所述的使用，其中，优选上述细胞为血管平滑肌细胞。
(14)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类用于皮肤循环改善的用途。
(15)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类用于血液循环或血流促进的用途。
(16)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类用于皮肤代谢改善的用途。
(17)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类用于创伤治愈促进的用途。
(18)(14)～(17)中任一项所述的用途，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(19)(11)～(18)中任一项所述的用途，其中，优选为非治疗性用途。
(20)(11)～(19)中任一项所述的使用，其中，优选上述式(I)所表示的木酚素类以每一个成人为1μg～6000mg/日的给药量对人经口给药地使用。
(21)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类在用于制造细胞的CGRP应答性促进剂中的用途。
(22)(21)所述的用途，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(23)(21)或(22)所述的用途，其中，优选上述细胞为血管平滑肌细胞。
(24)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类在用于制造皮肤循环改善剂中的用途。
(25)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类在用于制造血液循环或血流促进剂中的用途。
(26)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类在用于制造皮肤代谢改善剂中的用途。
(27)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类在用于制造创伤治愈促进剂中的用途。
(28)(24)～(27)中任一项所述的用途，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(29)上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类在用于制造用于细胞的CGRP应答性促进、皮肤循环改善、血液循环或血流促进、皮肤代谢改善、或创伤治愈促进用的功能性食品或保健食品中的用途。
(30)(21)～(29)中任一项所述的用途，其中，优选上述制剂或食品，作为上述式(I)所表示的木酚素类以每一个成人为1μg～6000mg/日的给药量对人经口给药。
(31)一种人或非人哺乳动物的细胞中的CGRP应答性促进方法，其中，包括对需要或期望CGRP应答性促进的人或非人哺乳动物将上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类给药。
(32)(31)所述的方法，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(33)(31)或(32)所述的方法，其中，优选上述细胞为血管平滑肌细胞。
(34)人或非人哺乳动物的皮肤循环改善的方法，其中，包括对需要或期望皮肤循环改善的人或非人哺乳动物将上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类给药。
(35)人或非人哺乳动物的血液循环或血流促进方法，其中，包括对需要或期望血液循环或血液促进的人或非人哺乳动物将上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类给药。
(36)人或非人哺乳动物的皮肤代谢改善方法，其中，包括对需要或期望皮肤代谢改善的人或非人哺乳动物将上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类给药。
(37)人或非人哺乳动物的创伤治愈促进方法，其中，包括对需要或期望创伤治愈的人或非人哺乳动物将上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类给药。
(38)(34)～(37)中任一项所述的方法，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(39)(31)～(38)中任一项所述的方法，其中，优选为非治疗性方法。
(40)(31)～(39)中任一项所述的方法，其中，优选上述式(I)所表示的木酚素类以每一个成人为1μg～6000mg/日的给药量对人经口给药。
(41)用于细胞的CGRP应答性促进的上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类。
(42)(41)所述的木酚素类，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(43)(41)或(42)所述的木酚素类，其中，优选上述细胞为血管平滑肌细胞。
(44)用于皮肤循环改善的上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类。
(45)用于血液循环或血流促进的上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类。
(46)用于皮肤代谢改善的上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类。
(47)用于创伤治愈促进的上述式(I)(式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基)所表示的木酚素类。
(48)(44)～(47)中任一项所述的木酚素类，其中，优选R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
(49)(41)～(48)中任一项所述的木酚素类，其中，优选以每一个成人为1μg～6000mg/日的给药量对人经口给药。
(50)上述(1)～(49)中，优选上述式(I)所表示的木酚素类为下述化合物中的任一者或两者。
实施例
以下，表示实施例来更具体地说明本发明。
实施例1
调查由木酚素类产生的细胞的CGRP应答性促进效果。
1.方法
(1)细胞培养
在增殖用培养基(基础培养基HuMedia-SB2500ml中添加FBS25ml、hEGF 0.5ml、hFGF-B 0.5ml、胰岛素0.5ml、抗菌剂0.5ml而成的培养基，Kurabo公司)中培养正常人冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC，Kurabo公司，细胞lot#01272)。继代时使用0.025％胰蛋白酶/0.01％EDTA。
(2)细胞的调制
使用增殖用培养基以4000个/cm2的密度将正常人冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC)播种于48孔板上，第二天交换为分化用培养基(基础培养基HuMedia-SB2500ml中添加FBS5ml、肝素0.5ml、抗菌剂0.5ml得到的培养基，Kurabo公司)。每隔1日交换培养基，培养7天，供给CGRP应答性的测定。
(3)CGRP应答性的测定
使用包括作为磷酸二酯酶阻碍剂(PDI)的IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(3-Isobutyl-1-methylxanthine)、500μM，Sigma公司)、Ro-20-1724(100μM，和光纯药工业株式会社)和规定浓度的下述所示的木酚素类化合物的基础培养基(Humedia-SB2，Kurabo公司)将细胞清洗两次，再添加同样的培养基200μl，在37℃下培养60分钟，使细胞内渗透阻碍剂。除去培养基，添加包含相同浓度的下述所示的木酚素类化合物、0.5nM CGRP、PDI的基础培养基，在37℃下培养15分钟。反应的停止通过添加cAMP测定EIA试剂盒(cAMP EIA(非乙酰化)，GE Healthcare Biosciences Inc.)所附的细胞溶解液来进行，按照操作说明书中记载的方法，测定细胞内cAMP浓度([cAMP]i)。化合物的CGRP应答性促进能力，将仅用0.5nMCGRP刺激时的[cAMP]i为基准(对照)，以相对于其的百分数作为提高指标(Improve Index)表示。
(4)试验化合物
试验中使用以下的木酚素类化合物TD-1和TD-2。这些化合物，基于日本特开平10-175861号公报中记载的方法，按照以下顺序进行调制。将罗汉柏干燥粉碎物(180g)浸渍在1L乙醇中，一边在室温下时时搅拌，一边进行7天提取，过滤得到的提取物，将滤液在5℃下静置3天之后，再次过滤，得到上清液。接着，馏去溶剂，将得到的残渣(2.4g)供给硅胶柱色谱(己烷：乙酸乙酯、CHCl3：CH3OH、H2O：CH3OH)、高效液相色谱(YMC-ODS S-10，YMC公司制造)来进行调制(收量：TD-121mg、TD-225mg)。
2.结果
图1A和B中表示CGRP应答性的测定结果。提高指标100％(Improve Index 100％)相当于1189.3fmol/孔的[cAMP]i。化合物TD-1和TD-2浓度依赖地显著地促进细胞的CGRP应答性(Dunnett检验，N＝3)。
实施例2
对化合物的添加条件进行各种变更，研究细胞的CGRP应答性。
1.方法
在与实施例1同样的条件下，调制HCASMC(Kuraob公司，细胞lot#01272)。其后，在表1记载的条件下在培养物中添加磷酸二酯酶阻碍剂(PDI)、试验化合物(TD-1或TD-2、100nM)和/或CGRP(0.5nM)，进行培养，其后，用与实施例1同样的方法测定细胞的CGRP应答性。
2.结果
将CGRP应答性的测定结果示于图2中。提高指标100％(Improve Index 100％)相当于1189.3fmol/孔的[cAMP]i。通过CGRP刺激时添加试验化合物，Improve Index增加(条件2～3)。另一方面，由于在CGRP不存在下Improve Index显著地降低(条件4)，因此，由试验化合物产生的作用不能替代CGRP(例如CGRP受体激动剂)，显示促进由CGRP与其受体的结合而引起的一连串的应答。
[表1]

Claims (14)

1.下述式(I)所表示的木酚素类在用于制造细胞的CGRP应答性促进剂中的用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
2.如权利要求1所述的用途，其中，
所述细胞为血管平滑肌细胞。
3.下述式(I)所表示的木酚素类在用于制造皮肤循环改善剂中的用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
4.下述式(I)所表示的木酚素类在用于制造血液循环或血流促进剂中的用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
5.下述式(I)所表示的木酚素类在用于制造皮肤代谢改善剂中的用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的用途，其中，
R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
7.如权利要求1～5中任一项所述的用途，其中，
所述式(I)所表示的木酚素类为下述化合物中的任意一者或两者，
8.下述式(I)所表示的木酚素类用于细胞的CGRP应答性促进的非治疗性用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
9.如权利要求8所述的用途，其中，
所述细胞为血管平滑肌细胞。
10.下述式(I)所表示的木酚素类用于皮肤循环改善的非治疗性用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
11.下述式(I)所表示的木酚素类用于血液循环或血流促进的非治疗性用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
12.下述式(I)所表示的木酚素类用于皮肤代谢改善的非治疗性用途，
式中，R1表示氢原子或烷氧基，R2、R3和R4相同或不同，表示烷氧基。
13.如权利要求8～12中任一项所述的用途，其中，
R1为氢原子或碳原子数为1～3的烷氧基，并且R2、R3和R4为甲氧基。
14.如权利要求8～12中任一项所述的用途，其中，
所述式(I)所表示的木酚素类为下述化合物中的任意一者或两者，
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