JP2014024832A - Cgrp応答性促進剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式(II)で代表される化合物又はそれらの光学異性体を有効成分とする細胞のCGRP応答性促進剤。
【選択図】なし
Description
(1)下記式(I):
R1は水素又は1〜3個の単糖単位からなる糖残基であり;
R2は以下の式(i)又は式(ii)で表される基であり;
該R1及びR3のそれぞれにおいて、該糖残基は直鎖又は分岐鎖であり;該1〜3個の単糖単位は、それぞれ独立に、グルコース、キシロース、アラビノース、ラムノース及びグルクロン酸からなる群より選択され、且つそれぞれ独立に、置換されているか又は非置換である)
若しくは下記式(II):
(2)前記式(I)若しくは(II)で表される化合物又はそれらの光学異性体を有効成分とする歯周病の予防及び/又は改善剤。
(3)前記式(I)若しくは(II)で表される化合物又はそれらの光学異性体を有効成分とする血流及び/又は血行の促進剤。
(4)細胞のCGRP応答性を促進する方法であって、CGRP受容体を有し且つCGRP応答性を促進させたい細胞を、(1)記載のCGRP応答性促進剤の存在下で培養する工程を含む、方法。
本発明による細胞のCGRP応答性促進剤は、CGRPにより惹起される細胞におけるこれらの一連のプロセスを促進し得る。例えば、本発明のCGRP応答性促進剤の作用としては、CGRPとその受容体との結合の促進、Gタンパク質活性の増強、アデニレートシクラーゼ活性の増強、細胞内cAMPの増加、プロテインキナーゼA活性の増強、NO産生又はcGMP活性の増強、及びK+チャネル開口促進等が挙げられる。好ましくは、「細胞のCGRP応答性」は、CGRPにより引き起こされる細胞内cAMPの増加の程度を指標として決定され得る。従って、本発明のCGRP応答性促進剤は、好ましくは、CGRPにより惹起される細胞内cAMPの増加を促進する。
あるいは、当該「細胞」は、上記で挙げた細胞の細胞片又は細胞分画物であってもよく、上記で挙げた細胞を含む組織又は上記で挙げた細胞に由来する培養物であってもよい。
式(I)中、R2は以下の式(i)若しくは式(ii)で表される基、又は式(i)の光学異性体である。
好ましくは、上記医薬又は医薬部外品は、式(I)又は式(II)の化合物を有効成分として含有する、歯磨剤、マウスウォッシュ、マウススプレー、口腔洗浄剤、口腔用の軟膏、クリームや塗布剤等の口腔用組成物であり得る。また好ましくは、当該口腔用組成物は、歯周病の予防及び/又は改善用の組成物である。
好ましくは、上記医薬又は医薬部外品は、式(I)又は式(II)の化合物を有効成分として含有する、貼布剤、皮膚外用剤、入浴剤、温熱具であり得る。
好ましい形態として、本発明の飲食品は、歯周病予防及び/又は改善、血流及び/又は血行の促進をコンセプトとしたガム、飴、タブレット、飲料、ペット用ガム等であり得る。
上記飲食品等における式(I)又は式(II)の化合物の含有量は、式(I)又は式(II)の化合物の合計で0.0000001〜100質量%とするのが好ましく0.0000005〜75質量%とするのがより好ましく、0.000001〜50質量%とするのがさらに好ましく、0.000001〜30質量%とするのがさらにより好ましく、0.000001〜10質量%とするのがなお好ましい。
一態様において、当該投与又は摂取は、健康促進又は美容目的での皮膚循環の改善、皮膚代謝改善、又は血流及び/又は血行の促進等を企図して、非治療的に行われる。
ジンセノシド化合物による細胞のCGRP応答性促進効果を調べた。
1.方法
(1)細胞培養
正常ヒト冠状動脈平滑筋細胞(HCASMC;クラボウ社、細胞lot# 01272)を増殖用培地(基礎培地HuMedia-SB2 500mLにFBS 25mL、hEGF 0.5mL、hFGF−B 0.5mL、インスリン0.5mL、抗菌剤0.5mLを添加したもの;クラボウ社)で培養した。継代には0.025%トリプシン/0.01%EDTAを用いた。
正常ヒト冠状動脈平滑筋細胞(HCASMC)を4000個/cm2の密度で増殖用培地を用いて48ウェルプレートに播種し、翌日分化用培地(基礎培地HuMedia-SB2 500mLにFBS 5mL、ヘパリン0.5mL、抗菌剤0.5mLを添加したもの;クラボウ社)に交換した。培地を1日おきに交換して7日間培養し、CGRP応答性の測定に供した。
細胞を、ホスホジエステラーゼ阻害剤(PDI)IBMX(3-Isobutyl-1-methylxanthine、500μM;シグマ社)及びRo-20-1724(100μM;和光純薬工業株式会社)を含む基礎培地(Humedia-SB2;クラボウ社)で2回洗浄し、さらに同培地を200μL添加して37℃にて60分間培養し、細胞内に阻害剤を浸透させた。培地を除去して、ジンセノシド化合物30μM又は100μM、0.5nM CGRP、ホスホジエステラーゼ阻害剤を含む基礎培地を添加し、15分間37℃にて培養した。反応の停止は、cAMP測定EIAキット(cAMP EIA (non-acetylation);GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)に付属の細胞溶解液を添加することにより行い、取扱説明書に記載の方法に従って細胞内cAMP濃度([cAMP]i)を測定した。ジンセノシド化合物のCGRP応答性促進能は、0.5nM CGRPのみで刺激したときの[cAMP]iを基準(コントロール)とし、これに対する百分率をImprove Indexとして表した。
(4)試験化合物
試験には、以下のジンセノシド化合物を用いた。ジンセノシドRb3、Rd、Re、Rf、Rg1、プロトパナキサトリオールは、Carbosynth社より購入し、ジンセノシドRb1、Rb2、Rc、Rg2、20(R)Rg3、20(S)Rg3、Rh1、Rh2、RF1、プロトパナキサジオールは、LKT Laboratories社より購入した。ジンセノシドRh3はCfm Oskar Tropitzsch社、ジンセノシドRk2,Rs3はWuXi App Tec社、ジンセノシドF2はBOC Sciences社、ジンセノシドRg5はWuXi App Tec社より購入した。
CGRP応答性の測定結果を図1、2に示す。図1のImprove Index 100% は、1113.5 fmol/wellの[cAMP]iに相当する。図2のImprove Index 100% は、1234.5 fmol/wellの[cAMP]iに相当する。ジンセノシドRb1、Rb2及びRb3、ジンセノシドRc、ジンセノシドRd、ジンセノシド(20(S))Rg3及び(20(R))Rg3、ジンセノシドRh2、プロトパナキサトリオール、プロトパナキサジオール、ジンセノシドRh3、ジンセノシドRk2,ジンセノシドRs3、ジンセノシドF2、並びにジンセノシドRg5では、30μM及び100μM添加のいずれの場合でも、コントロールと比べて細胞のCGRP応答性を、統計学的に有意に促進した(Dunnett検定、N=3)。
ジンセノシド化合物の添加条件を様々に変更して細胞のCGRP応答性を調べた。
1.方法
実施例1と同様の条件でHCASMC(クラボウ社、細胞lot# 01272)を調製した。その後、表3に記載の条件で培養物にホスホジエステラーゼ阻害剤と、ジンセノシド及び/又はCGRP(0.5nM)とを添加して培養し、その後、実施例1と同様の方法で細胞のCGRP応答性を測定した。ジンセノシドとしては、Rh2(30μM)、20(S)Rg3(100μM)、又は20(R)Rg3(100μM)を用いた。
CGRP応答性の測定結果を図3に示す。Improve Index 100% は、1189.3 fmol/wellの[cAMP]iに相当する。CGRP刺激時にジンセノシドを添加することにより、Improve Indexは増加した(条件2)。一方、CGRP非存在下ではImprove Indexは、統計学的に有意に低かった(条件3)ことから、ジンセノシド化合物による作用は、CGRPを代替するもの(例えば、CGRP受容体アゴニスト)ではなく、CGRPとその受容体との結合により惹起される一連の応答を促進するものであることが示された。
Claims (12)
- 下記式(I):
R1は水素又は1〜3個の単糖単位からなる糖残基であり;
R2は以下の式(i)又は式(ii)で表される基であり;
該R1及びR3のそれぞれにおいて、該糖残基は直鎖又は分岐鎖であり;該1〜3個の単糖単位は、それぞれ独立に、グルコース、キシロース、アラビノース、ラムノース及びグルクロン酸からなる群より選択され、且つそれぞれ独立に、置換されているか又は非置換である)
若しくは下記式(II):
- 下記式(I):
R1は水素又は1〜3個の単糖単位からなる糖残基であり;
R2は以下の式(i)又は式(ii)で表される基であり;
該R1及びR3のそれぞれにおいて、該糖残基は直鎖又は分岐鎖であり;該1〜3個の単糖単位は、それぞれ独立に、グルコース、キシロース、アラビノース、ラムノース及びグルクロン酸からなる群より選択され、且つそれぞれ独立に、置換されているか又は非置換である)
若しくは下記式(II):
- 下記式(I):
R1は水素又は1〜3個の単糖単位からなる糖残基であり;
R2は以下の式(i)又は式(ii)で表される基であり;
該R1及びR3のそれぞれにおいて、該糖残基は直鎖又は分岐鎖であり;該1〜3個の単糖単位は、それぞれ独立に、グルコース、キシロース、アラビノース、ラムノース及びグルクロン酸からなる群より選択され、且つそれぞれ独立に、置換されているか又は非置換である)
若しくは下記式(II):
- 前記R1は水素、又は1〜2個の置換若しくは非置換の単糖単位からなる糖残基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の促進剤。
- 前記R1における単糖単位がグルコースである、請求項1〜4のいずれか1項記載の促進剤。
- 前記R1において、単糖単位が非置換であるか、又はアセチル基、マロニル基、ブテノイル基、オクテノイル基及びオレアノイル基からなる群より選択される置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか1項記載の促進剤。
- 前記R2が式(i)で表される基であり、前記R3は水素、又は1〜2個の置換若しくは非置換の単糖単位からなる糖残基である、請求項1〜6のいずれか1項記載の促進剤。
- 前記R3における単糖単位がグルコース又はアラビノースである、請求項1〜7のいずれか1項記載の促進剤。
- 前記R2が式(i)で表される基であり、前記R3において、単糖単位が非置換であるか又はアセチル基で置換されている、請求項1〜8のいずれか1項記載の促進剤。
- 前記R2が式(ii)で表される基である、請求項1〜6のいずれか1項記載の促進剤。
- 前記細胞が血管平滑筋細胞である、請求項1、4〜10のいずれか1項記載の促進剤。
- 細胞のCGRP応答性を促進する方法であって、CGRP受容体を有し且つCGRP応答性を促進させたい細胞を、請求項1、4〜11のいずれか1項記載のCGRP応答性促進剤の存在下で培養する工程を含む、方法。
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