CN104030896A - 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 - Google Patents

一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104030896A
CN104030896A CN201310071637.5A CN201310071637A CN104030896A CN 104030896 A CN104030896 A CN 104030896A CN 201310071637 A CN201310071637 A CN 201310071637A CN 104030896 A CN104030896 A CN 104030896A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ospemifene
crystallization
crude product
temperature
adopt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310071637.5A
Other languages
English (en)
Inventor
李玲
赵世明
张丹
罗振福
吴赟
雷勇胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN201310071637.5A priority Critical patent/CN104030896A/zh
Publication of CN104030896A publication Critical patent/CN104030896A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/36—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/40—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法，采用适当的溶剂预先浆洗粗品，利用欧司哌米芬和杂质溶解性的差异，除去一部分杂质，并且采用合适的温度结晶，得到预想不到好的效果，一般只需一次或二次结晶，就可以得到符合质量标准要求的合格产品。

Description

一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及简易去除Z-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇（下文用其通用名称欧司哌米芬）特异杂质的方法，能得到高纯度的欧司哌米芬，符合药用要求。
背景技术
雌激素是人体中一类重要的激素类物质，除在生殖系统中起作用外，还影响其他系统的功能，如骨、心血管系统等。妇女绝经后体内雌激素水平下降，由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年性痴呆和心血管疾病等。目前，临床上普遍采用激素替代疗法（HRT）来治疗或预防绝经期易出现的这些症状。但不幸的是，HRT可引起几种不良反应，包括出血、肿胀、乳腺压痛以及子宫癌和乳腺癌的发病危险增加。因此，有必要筛选对骨骼和心血管系统有雌激素样激动效应，同时对子宫和乳腺具有雌激素拮抗效应的理想药物。选择性雌激素受体调节药(SERM)正是具有这种特性的药物。SERMs是一类人工合成的药物，在骨、肝脏中有雌激素激动作用，而在乳腺、子宫中有拮抗雌激素或极弱的雌激素激动作用。
欧司哌米芬（Ospemifene，FC-1271a，化学名Z-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇为一种新型的三苯乙烯SERM，是托瑞米芬的一种重要代谢产物。
该化合物是一种组织特异性雌激素/抗雌激素药物，该药与雌激素受体α（ERα）和β（ERβ）的亲和性与他莫昔芬相当。Ospemifene在动物模型中能够预防雌激素减少所引起的骨流失，并能抑制人类乳腺癌MCF7细胞和肿瘤的生长，还可抑制二甲基苯并蒽（DMBA）引起的乳腺肿瘤的生长。该药还可降低血清胆固醇水平。Ospemifene对子宫有微弱的雌激素和抗雌激素效应，但对骨骼却有显著的雌激素效应。此外，该药并不引起他莫昔芬所产生的肝脏毒性。因此，ospemifene被进一步研究用来治疗绝经后妇女骨质疏松症和生殖系统的萎缩（现代药物与临床，2010，25（5），390）。
欧司哌米芬分子具有烯烃结构，WO2011/89385采用由4-羟基二苯甲酮（2）与2-溴乙醇在DMF中反应得到4-羟乙氧基苯基苯甲酮（3），再由（3）与3-氯苯丙酮在四氯化钛-锌催化下发生McMurry反应，直接生成欧司哌米芬。
或是采用WO2008/099059的方法，4-羟基二苯甲酮先与3-氯苯丙酮经McMurry反应得到化合物5-氯-1,2二苯基-1-（4-羟苯基）-1-戊烯（4），再经威廉姆斯反应得到（5）及去保护反应生成欧司哌米芬。
方法的关键步骤是两种酮发生偶联反应生成双键，称为McMurry反应。此反应是醛酮在还原性金属（Li，Na,Mg,Zn,LiAlH4,Zn-Cu)和低价态钛（TiCl3，TiCl4）的作用下两个羰基缩合去氧得到烯烃。McMurry反应虽然步骤比较简单，但是反应条件比较苛刻，自身偶联和顺反异构很难避免。因此制备欧司哌米芬过程中，McMurry反应容易产生多个副反应产物，这会对最终产品的质量产生影响。各国药典对原料药的单个杂质有着非常严格的限定，一般要求小于0.1%以下。在欧司哌米芬的工艺和质量研究过程中，分离和确定可能产生的杂质，然后根据杂质的结构，推测可能产生的原因和途径，在工艺过程中尽量避免。而如果杂质已经产生，根据杂质的性质采用良好的方法除去它们，对制备高纯度的欧司哌米芬有非常大的帮助。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种高纯度欧司哌米芬的制备方法。
本发明提供的技术方案如下：
按照专利WO2011/89385或WO2008/099059的方法，制备欧司哌米芬，得到浅黄色的粘稠油状物，TLC薄层发现除产品点外，有多个杂质点出现。
采用柱层析方法，分离、纯化和结构鉴定，确证可能的杂质如下：
（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯
（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯
（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯-3-己烯
E-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇
1-苯基-（4-羟基乙基氧基苯基）甲醇
其中，（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯、（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯和（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯己烯为两种酮原料自身发生McMurry偶联反应得到的副产物；E-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇为欧司哌米芬的顺反异构体；1-苯基-（4-羟基乙基氧基苯基）甲醇为酮还原的副产物。
采用McMurry反应得到产物，通过一般直接结晶的方法，无论是采用一种溶剂或是混合溶剂的方法，由于包含了大量的杂质，结晶难以析出，或是结晶后的产品仍是粘稠状需要反复多次结晶，产品的质量和收率都难以保证。我们在试验中发现，当用适当的溶剂预先浆洗粗品，利用产品和杂质溶解性的差异，除去一部分杂质，并且采用合适的温度结晶，会收到预想不到好的效果，一般只需一次或二次结晶，就可以得到符合质量标准要求的合格产品。
试验采用的步骤方法，如下：
（1）采用McMurry反应得到欧司哌米芬粗品；
（2）用极性较小的有机溶剂，对粗品进行固液萃取，弃去有机溶剂得到固体物质；
（3）减压蒸馏步骤（2）的固体物质后，用醇类溶剂加热溶解；
（4）降温，静置析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
其中，步骤（3）、（4）中也可采用醇类溶剂室温溶解，静置自然析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯
参照WO2008/099059方法得到Z-4-(4-氯-1,2-二苯基)-丁-1-烯苯酚粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：2洗脱，得到白色固体，为（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯。
HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:4.58(s,2H,-OH)，6.61-7.12(m,18,苯环).元素分析：C26H20O2计算值C85.69%,H5.53%；实测值C85.42%，H5.25%。
实施例2（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯
Zn粉2.3g与THF40ml加入到三颈瓶中，冷却至-10℃，通入N2，搅拌下滴加TiCl42ml（0.01mol），加毕反应30min，然后移入65℃的油浴里继续反应2h，降温至40℃，加入4-羟基苯基苯甲酮（2.0g，0.01mol）的THF10ml混合液，再将温度升高到65℃搅拌反应3.5h。
反应完毕溶液加入10%碳酸钾水溶液30ml中搅拌,析出大量固体。静置、过滤，滤液减压蒸干。加入乙酸乙酯20ml溶解，水洗、有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到黄色油状物。用甲醇-水（6:1）重结晶得白色固体1.4g，产率为76.9%。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:4.58(s,2H,-OH),6.61-7.12(m,18,苯环).元素分析：C26H20O2计算值C85.69%,H5.53%；实测值C85.39%,H5.76%。
实施例3（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：2洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:2.02(t,2H,-OH)，3.89(d,4H,-CH2CH2OH)，3.99(d,4H,-CH2CH2OH)，6.61-7.24(m,18,苯环)。元素分析：C30H28O4计算值C79.62%,H6.24%；实测值C79.55%,H6.44%。
实施例4（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯
Zn粉2.3g与THF40ml加入到三颈瓶中，冷却至-10℃，通入N2，搅拌下滴加TiCl42ml（0.01mol），加毕反应30min，然后移入65℃的油浴里继续反应2h，降温至40℃，加入2-（4-苯酰苯氧基）-1-乙醇（2.4g，0.01mol）的THF10ml混合液，再将温度升高到65℃搅拌反应3.5h。
反应完毕溶液加入10%碳酸钾水溶液30ml中搅拌，析出大量固体。静置、过滤，滤液减压蒸干。加入乙酸乙酯20ml溶解，水洗、有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到黄色油状物。用甲醇-水（6:1）重结晶得白色固体1.9g，产率为79.8%。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:2.02(t,2H,-OH)，3.89(d,4H,-CH2CH2OH)，3.99(d,4H,-CH2CH2OH)，6.61-7.24(m,18,苯环)。元素分析：C30H28O4计算值C79.62%,H6.24%；实测值C79.58%,H6.51%。
实施例5（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯己烯
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：3洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为240nm。1HNMR:2.31(q,2H,CH2)，2.59(m,2H,-CH2)，4.25(m,2H,CH2)，4.34(m,2H,CH2)，6.90～7.24(m,10,苯环)。元素分析：C18H18Cl2计算值C70.83%,H5.94%，Cl23.23%；实测值C71.02%,H5.77%，Cl23.28%。
实施例6（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯己烯
Zn粉2.3g与THF40ml加入到三颈瓶中，冷却至-10℃，通入N2，搅拌下滴加TiCl31.8ml（0.01mol），碘0.1g，加毕反应30min，然后移入65℃的油浴里继续反应2h，降温至0～5℃，加入3-氯苯丙酮（1.7g，0.01mol）的THF10ml混合液，搅拌反应5h。
反应完毕溶液加入10%碳酸钾水溶液30ml中搅拌,析出大量固体。静置、过滤，滤液减压蒸干。加入乙酸乙酯20ml溶解，水洗、有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到油状物。用甲醇-水（6:1）重结晶得白色固体1.0g，产率为65.5%。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为240nm。1HNMR:2.31(q,2H,CH2)，2.59(m,2H,-CH2)，4.25(m,2H,CH2)，4.34(m,2H,CH2)，6.90～7.24(m,10,苯环)。元素分析：C18H18Cl2计算值C70.83%,H5.94%，Cl23.23%；实测值C70.90%,H5.67%，Cl23.26%。
实施例7E-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚：乙酸=1：3：0.2洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节p H值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.93(2H,t)，3.45(2H,t),4.10～4.16（4H,m）,6.50（2H,d）,6.83（2H,d），7.10～7.45(10H,m)。元素分析：C24H23ClO2计算值C76.08%,H6.12%，Cl9.36%；实测值C76.21%,H6.40%，Cl9.22%。
实施例81-苯基-（4-羟基乙基氧基苯基）甲醇
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：3洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:1.90(t,1H,OH),3.85(q,2H,CH2)，3.93(m,2H,-CH2)，4.65(s,1H,)，6.65(d,2H,苯环)，6.90～7.24(m,7H,苯环)。元素分析：C15H16O3计算值C73.75%,H6.60%；实测值C73.55%,H6.24%。
实施例9欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入正己烷10ml，40℃搅拌30min，稍冷，静置1h后倾出液体，然后再加入正己烷10ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入甲醇和乙醇混合液160ml加热溶解，冷却至40℃，保持此温度静置加入晶种析晶。结晶析出后，继续冷却搅拌析晶，然后冷冻-25℃放置。过滤，得到白色固体15.2g，收率76%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.92%。
实施例10欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入环己烷100ml，室温搅拌30min，冷却至0℃，静置1h后倾出液体，然后再加入环己烷60ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入乙醇200ml加热溶解，冷却至40℃，缓慢滴加水20ml，保持此温度静置加入晶种析晶。结晶析出后，继续冷却搅拌析晶，室温25℃放置。过滤，得到白色固体14.8g，收率74%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.89%。
实施例11欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入庚烷50ml，室温搅拌30min，冷却室温，静置1h后倾出液体，然后再加入庚烷20ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入异丙醇160ml加热溶解，冷却至30℃，缓慢滴加水16ml，保持此温度静置加入晶种析晶。结晶析出后，继续冷却至0℃搅拌析晶，室温放置。过滤，得到白色固体15.8g，收率79%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.85%。
实施例12欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入环己烷40ml，室温搅拌30min，冷却室温，静置1h后倾出液体，然后再加入环己烷20ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入甲醇200ml加热溶解，冷却至30℃，缓慢滴加水20ml，保持此温度静置加入晶种析晶。晶析出后，继续冷却至0℃搅拌析晶。过滤，得到白色固体16.2g，收率81%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.90%。
实施例13欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入正己烷200ml，室温搅拌30min，冷却室温，静置1h后倾出液体，然后再加入正己烷20ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入甲醇、乙醇和异丙醇混合液300ml室温搅拌1h，保持此温度静置加入晶种析晶。过滤，得到白色固体12.4g，收率62%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.93%。

Claims (6)

1.一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法，其特征在于通过以下步骤：
（1）采用McMurry反应得到欧司哌米芬粗品；
（2）用烷烃类有机溶剂，对粗品进行固液萃取，弃去有机溶剂得到固体物质；
（3）减压蒸馏步骤（2）的固体物质后，用醇类溶剂加热溶解；
（4）降温静置析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷、庚烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述烷烃类溶剂与式（Ⅰ）粗品加入比例为1～8:1（V/M，体积质量比）。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇之任一种、两种的混合或三种的混合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中静置析晶可分为两步，第一步是直接降温或加水降温，温度为25～40℃，第二步为搅拌降温析晶，温度为-25～25℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）、（4）中也可采用醇类溶剂室温溶解，静置自然析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
CN201310071637.5A 2013-03-07 2013-03-07 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 Pending CN104030896A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310071637.5A CN104030896A (zh) 2013-03-07 2013-03-07 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310071637.5A CN104030896A (zh) 2013-03-07 2013-03-07 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104030896A true CN104030896A (zh) 2014-09-10

Family

ID=51461921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310071637.5A Pending CN104030896A (zh) 2013-03-07 2013-03-07 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104030896A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016108172A1 (en) 2014-12-29 2016-07-07 Olon S.P.A. Process for the preparation of ospemifene and fispemifene
WO2017159669A1 (ja) * 2016-03-15 2017-09-21 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法
EP3181545A4 (en) * 2014-09-16 2018-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing triphenylbutene derivative
CN108514539A (zh) * 2018-07-11 2018-09-11 广州市雅薏诗化妆品有限公司 一种基于温和效果化妆品用防腐组合物及该化妆品制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1291178A (zh) * 1998-02-19 2001-04-11 欧里恩公司 E－2－[4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)苯氧基]乙醇及其药物组合物
CN102770402A (zh) * 2010-01-19 2012-11-07 坎布雷卡尔斯库加公司 制造二苯甲酮衍生物的新方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1291178A (zh) * 1998-02-19 2001-04-11 欧里恩公司 E－2－[4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)苯氧基]乙醇及其药物组合物
CN102770402A (zh) * 2010-01-19 2012-11-07 坎布雷卡尔斯库加公司 制造二苯甲酮衍生物的新方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘红英: "《有机化学实验》", 31 January 2008 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3181545A4 (en) * 2014-09-16 2018-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing triphenylbutene derivative
WO2016108172A1 (en) 2014-12-29 2016-07-07 Olon S.P.A. Process for the preparation of ospemifene and fispemifene
WO2017159669A1 (ja) * 2016-03-15 2017-09-21 塩野義製薬株式会社 フェノキシエタノール誘導体の製造方法
CN108137457A (zh) * 2016-03-15 2018-06-08 盐野义制药株式会社 苯氧乙醇衍生物的制造方法
US10472312B2 (en) 2016-03-15 2019-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing phenoxyethanol derivative
EA039048B1 (ru) * 2016-03-15 2021-11-26 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных феноксиэтанола
CN108137457B (zh) * 2016-03-15 2022-09-06 盐野义制药株式会社 苯氧乙醇衍生物的制造方法
CN108514539A (zh) * 2018-07-11 2018-09-11 广州市雅薏诗化妆品有限公司 一种基于温和效果化妆品用防腐组合物及该化妆品制备方法
CN108514539B (zh) * 2018-07-11 2021-07-27 广州市腾宇化妆品有限公司 一种基于温和效果化妆品用防腐组合物及该化妆品制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106167449B (zh) 一种对羟基苯乙酮的合成方法
CN114269717A (zh) 催化大麻素方法和前体
WO2005075474A1 (ja) コハク酸ソリフェナシン含有組成物
CN104030896A (zh) 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法
EP4028381A1 (en) Cannabinoid derivatives, precursors and uses
CN105061414B (zh) 一锅法制备Brexpiprazole
EP3210967A1 (en) Method for preparing 3-carbamoymethyl-5-methylhexanoic acid in recycling way
CN109776624B (zh) 一种三苄糖苷的制备方法
CN103242142A (zh) 欧司哌米芬及其中间体的制备方法
CN103342664B (zh) 酒石酸盐的制备方法
CN105111244A (zh) 二茂铁氧桥双环-[2．2．1]-庚烯类化合物
CN109809971B (zh) 多聚苄衍生物及其药物组合物与其制备方法和其应用
CN112062669A (zh) 芳烃类化合物的制备方法
KR100446068B1 (ko) 구굴스테론의 제조방법
CN103073525A (zh) 一种合成制备（s）-（3,4-二氟苯基）环氧己烷的方法
Riegel et al. Δ6-i-Cholestadiene
CN111517967A (zh) 一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法
CN113387992A (zh) 奥贝胆酸杂质及其制备方法和检测方法
US7897820B2 (en) Process for preparing erianin
CN110885300A (zh) 羟苯磺酸酯类化合物的合成工艺
CN114957130B (zh) 一种高纯度5-亚苄基海因的纯化方法及其应用
KR20160058722A (ko) ent-프로게스테론 및 그의 중간생성물의 합성
CN110627683A (zh) 一种茚满酮中间体的制备方法
CN104387221A (zh) 一种培维a酸脱羧体杂质的合成方法
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140910