CN104030896A - 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 - Google Patents

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赵世明
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Abstract

本发明涉及一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法，采用适当的溶剂预先浆洗粗品，利用欧司哌米芬和杂质溶解性的差异，除去一部分杂质，并且采用合适的温度结晶，得到预想不到好的效果，一般只需一次或二次结晶，就可以得到符合质量标准要求的合格产品。

Description

一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及简易去除Z-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇（下文用其通用名称欧司哌米芬）特异杂质的方法，能得到高纯度的欧司哌米芬，符合药用要求。
背景技术
雌激素是人体中一类重要的激素类物质，除在生殖系统中起作用外，还影响其他系统的功能，如骨、心血管系统等。妇女绝经后体内雌激素水平下降，由此引发更年期综合征、骨质疏松、老年性痴呆和心血管疾病等。目前，临床上普遍采用激素替代疗法（HRT）来治疗或预防绝经期易出现的这些症状。但不幸的是，HRT可引起几种不良反应，包括出血、肿胀、乳腺压痛以及子宫癌和乳腺癌的发病危险增加。因此，有必要筛选对骨骼和心血管系统有雌激素样激动效应，同时对子宫和乳腺具有雌激素拮抗效应的理想药物。选择性雌激素受体调节药(SERM)正是具有这种特性的药物。SERMs是一类人工合成的药物，在骨、肝脏中有雌激素激动作用，而在乳腺、子宫中有拮抗雌激素或极弱的雌激素激动作用。
欧司哌米芬（Ospemifene，FC-1271a，化学名Z-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇为一种新型的三苯乙烯SERM，是托瑞米芬的一种重要代谢产物。
该化合物是一种组织特异性雌激素/抗雌激素药物，该药与雌激素受体α（ERα）和β（ERβ）的亲和性与他莫昔芬相当。Ospemifene在动物模型中能够预防雌激素减少所引起的骨流失，并能抑制人类乳腺癌MCF7细胞和肿瘤的生长，还可抑制二甲基苯并蒽（DMBA）引起的乳腺肿瘤的生长。该药还可降低血清胆固醇水平。Ospemifene对子宫有微弱的雌激素和抗雌激素效应，但对骨骼却有显著的雌激素效应。此外，该药并不引起他莫昔芬所产生的肝脏毒性。因此，ospemifene被进一步研究用来治疗绝经后妇女骨质疏松症和生殖系统的萎缩（现代药物与临床，2010，25（5），390）。
欧司哌米芬分子具有烯烃结构，WO2011/89385采用由4-羟基二苯甲酮（2）与2-溴乙醇在DMF中反应得到4-羟乙氧基苯基苯甲酮（3），再由（3）与3-氯苯丙酮在四氯化钛-锌催化下发生McMurry反应，直接生成欧司哌米芬。
或是采用WO2008/099059的方法，4-羟基二苯甲酮先与3-氯苯丙酮经McMurry反应得到化合物5-氯-1,2二苯基-1-（4-羟苯基）-1-戊烯（4），再经威廉姆斯反应得到（5）及去保护反应生成欧司哌米芬。
方法的关键步骤是两种酮发生偶联反应生成双键，称为McMurry反应。此反应是醛酮在还原性金属（Li，Na,Mg,Zn,LiAlH4,Zn-Cu)和低价态钛（TiCl3，TiCl4）的作用下两个羰基缩合去氧得到烯烃。McMurry反应虽然步骤比较简单，但是反应条件比较苛刻，自身偶联和顺反异构很难避免。因此制备欧司哌米芬过程中，McMurry反应容易产生多个副反应产物，这会对最终产品的质量产生影响。各国药典对原料药的单个杂质有着非常严格的限定，一般要求小于0.1%以下。在欧司哌米芬的工艺和质量研究过程中，分离和确定可能产生的杂质，然后根据杂质的结构，推测可能产生的原因和途径，在工艺过程中尽量避免。而如果杂质已经产生，根据杂质的性质采用良好的方法除去它们，对制备高纯度的欧司哌米芬有非常大的帮助。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种高纯度欧司哌米芬的制备方法。
本发明提供的技术方案如下：
按照专利WO2011/89385或WO2008/099059的方法，制备欧司哌米芬，得到浅黄色的粘稠油状物，TLC薄层发现除产品点外，有多个杂质点出现。
采用柱层析方法，分离、纯化和结构鉴定，确证可能的杂质如下：
（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯
（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯
（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯-3-己烯
E-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇
1-苯基-（4-羟基乙基氧基苯基）甲醇
其中，（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯、（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯和（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯己烯为两种酮原料自身发生McMurry偶联反应得到的副产物；E-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇为欧司哌米芬的顺反异构体；1-苯基-（4-羟基乙基氧基苯基）甲醇为酮还原的副产物。
采用McMurry反应得到产物，通过一般直接结晶的方法，无论是采用一种溶剂或是混合溶剂的方法，由于包含了大量的杂质，结晶难以析出，或是结晶后的产品仍是粘稠状需要反复多次结晶，产品的质量和收率都难以保证。我们在试验中发现，当用适当的溶剂预先浆洗粗品，利用产品和杂质溶解性的差异，除去一部分杂质，并且采用合适的温度结晶，会收到预想不到好的效果，一般只需一次或二次结晶，就可以得到符合质量标准要求的合格产品。
试验采用的步骤方法，如下：
（1）采用McMurry反应得到欧司哌米芬粗品；
（2）用极性较小的有机溶剂，对粗品进行固液萃取，弃去有机溶剂得到固体物质；
（3）减压蒸馏步骤（2）的固体物质后，用醇类溶剂加热溶解；
（4）降温，静置析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
其中，步骤（3）、（4）中也可采用醇类溶剂室温溶解，静置自然析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯
参照WO2008/099059方法得到Z-4-(4-氯-1,2-二苯基)-丁-1-烯苯酚粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：2洗脱，得到白色固体，为（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯。
HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:4.58(s,2H,-OH)，6.61-7.12(m,18,苯环).元素分析：C26H20O2计算值C85.69%,H5.53%；实测值C85.42%，H5.25%。
实施例2（E/Z）1,2-双（4-羟基苯基）-1,2-二苯乙烯
Zn粉2.3g与THF40ml加入到三颈瓶中，冷却至-10℃，通入N2，搅拌下滴加TiCl42ml（0.01mol），加毕反应30min，然后移入65℃的油浴里继续反应2h，降温至40℃，加入4-羟基苯基苯甲酮（2.0g，0.01mol）的THF10ml混合液，再将温度升高到65℃搅拌反应3.5h。
反应完毕溶液加入10%碳酸钾水溶液30ml中搅拌,析出大量固体。静置、过滤，滤液减压蒸干。加入乙酸乙酯20ml溶解，水洗、有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到黄色油状物。用甲醇-水（6:1）重结晶得白色固体1.4g，产率为76.9%。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:4.58(s,2H,-OH),6.61-7.12(m,18,苯环).元素分析：C26H20O2计算值C85.69%,H5.53%；实测值C85.39%,H5.76%。
实施例3（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：2洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:2.02(t,2H,-OH)，3.89(d,4H,-CH2CH2OH)，3.99(d,4H,-CH2CH2OH)，6.61-7.24(m,18,苯环)。元素分析：C30H28O4计算值C79.62%,H6.24%；实测值C79.55%,H6.44%。
实施例4（E/Z）1,2-双（4-羟基乙基氧基苯基）-1,2-二苯乙烯
Zn粉2.3g与THF40ml加入到三颈瓶中，冷却至-10℃，通入N2，搅拌下滴加TiCl42ml（0.01mol），加毕反应30min，然后移入65℃的油浴里继续反应2h，降温至40℃，加入2-（4-苯酰苯氧基）-1-乙醇（2.4g，0.01mol）的THF10ml混合液，再将温度升高到65℃搅拌反应3.5h。
反应完毕溶液加入10%碳酸钾水溶液30ml中搅拌，析出大量固体。静置、过滤，滤液减压蒸干。加入乙酸乙酯20ml溶解，水洗、有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到黄色油状物。用甲醇-水（6:1）重结晶得白色固体1.9g，产率为79.8%。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:2.02(t,2H,-OH)，3.89(d,4H,-CH2CH2OH)，3.99(d,4H,-CH2CH2OH)，6.61-7.24(m,18,苯环)。元素分析：C30H28O4计算值C79.62%,H6.24%；实测值C79.58%,H6.51%。
实施例5（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯己烯
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：3洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为240nm。1HNMR:2.31(q,2H,CH2)，2.59(m,2H,-CH2)，4.25(m,2H,CH2)，4.34(m,2H,CH2)，6.90～7.24(m,10,苯环)。元素分析：C18H18Cl2计算值C70.83%,H5.94%，Cl23.23%；实测值C71.02%,H5.77%，Cl23.28%。
实施例6（E/Z）3,4-二苯-1,6-二氯己烯
Zn粉2.3g与THF40ml加入到三颈瓶中，冷却至-10℃，通入N2，搅拌下滴加TiCl31.8ml（0.01mol），碘0.1g，加毕反应30min，然后移入65℃的油浴里继续反应2h，降温至0～5℃，加入3-氯苯丙酮（1.7g，0.01mol）的THF10ml混合液，搅拌反应5h。
反应完毕溶液加入10%碳酸钾水溶液30ml中搅拌,析出大量固体。静置、过滤，滤液减压蒸干。加入乙酸乙酯20ml溶解，水洗、有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到油状物。用甲醇-水（6:1）重结晶得白色固体1.0g，产率为65.5%。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为240nm。1HNMR:2.31(q,2H,CH2)，2.59(m,2H,-CH2)，4.25(m,2H,CH2)，4.34(m,2H,CH2)，6.90～7.24(m,10,苯环)。元素分析：C18H18Cl2计算值C70.83%,H5.94%，Cl23.23%；实测值C70.90%,H5.67%，Cl23.26%。
实施例7E-2[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚：乙酸=1：3：0.2洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节p H值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)2.93(2H,t)，3.45(2H,t),4.10～4.16（4H,m）,6.50（2H,d）,6.83（2H,d），7.10～7.45(10H,m)。元素分析：C24H23ClO2计算值C76.08%,H6.12%，Cl9.36%；实测值C76.21%,H6.40%，Cl9.22%。
实施例81-苯基-（4-羟基乙基氧基苯基）甲醇
参照WO2008/099059方法得到欧司哌米芬粗品，采用柱层析方法，乙酸乙酯：石油醚=1：3洗脱，得到白色固体。HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm。1HNMR:1.90(t,1H,OH),3.85(q,2H,CH2)，3.93(m,2H,-CH2)，4.65(s,1H,)，6.65(d,2H,苯环)，6.90～7.24(m,7H,苯环)。元素分析：C15H16O3计算值C73.75%,H6.60%；实测值C73.55%,H6.24%。
实施例9欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入正己烷10ml，40℃搅拌30min，稍冷，静置1h后倾出液体，然后再加入正己烷10ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入甲醇和乙醇混合液160ml加热溶解，冷却至40℃，保持此温度静置加入晶种析晶。结晶析出后，继续冷却搅拌析晶，然后冷冻-25℃放置。过滤，得到白色固体15.2g，收率76%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.92%。
实施例10欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入环己烷100ml，室温搅拌30min，冷却至0℃，静置1h后倾出液体，然后再加入环己烷60ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入乙醇200ml加热溶解，冷却至40℃，缓慢滴加水20ml，保持此温度静置加入晶种析晶。结晶析出后，继续冷却搅拌析晶，室温25℃放置。过滤，得到白色固体14.8g，收率74%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.89%。
实施例11欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入庚烷50ml，室温搅拌30min，冷却室温，静置1h后倾出液体，然后再加入庚烷20ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入异丙醇160ml加热溶解，冷却至30℃，缓慢滴加水16ml，保持此温度静置加入晶种析晶。结晶析出后，继续冷却至0℃搅拌析晶，室温放置。过滤，得到白色固体15.8g，收率79%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.85%。
实施例12欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入环己烷40ml，室温搅拌30min，冷却室温，静置1h后倾出液体，然后再加入环己烷20ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入甲醇200ml加热溶解，冷却至30℃，缓慢滴加水20ml，保持此温度静置加入晶种析晶。晶析出后，继续冷却至0℃搅拌析晶。过滤，得到白色固体16.2g，收率81%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.90%。
实施例13欧司哌米芬纯化
将欧司哌米芬粗品20g加入正己烷200ml，室温搅拌30min，冷却室温，静置1h后倾出液体，然后再加入正己烷20ml，重复上述操作。减压蒸出剩余溶剂，残留物加入甲醇、乙醇和异丙醇混合液300ml室温搅拌1h，保持此温度静置加入晶种析晶。过滤，得到白色固体12.4g，收率62%，HPLC流动相：0.5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈=60:40；流速：1.0ml·min-1；检测波长为277nm，含量99.93%。

Claims (6)

1.一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法，其特征在于通过以下步骤：
（1）采用McMurry反应得到欧司哌米芬粗品；
（2）用烷烃类有机溶剂，对粗品进行固液萃取，弃去有机溶剂得到固体物质；
（3）减压蒸馏步骤（2）的固体物质后，用醇类溶剂加热溶解；
（4）降温静置析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述烷烃类溶剂选自正己烷、环己烷、庚烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述烷烃类溶剂与式（Ⅰ）粗品加入比例为1～8:1（V/M，体积质量比）。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇之任一种、两种的混合或三种的混合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（4）中静置析晶可分为两步，第一步是直接降温或加水降温，温度为25～40℃，第二步为搅拌降温析晶，温度为-25～25℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）、（4）中也可采用醇类溶剂室温溶解，静置自然析晶，过滤得到高纯度欧司哌米芬。
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