CN103342664B

CN103342664B - 酒石酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN103342664B
Application number: CN201310303327.1A
Authority: CN
Inventors: 翟吉胜; 郑忠辉; 赵春燕; 于磊; 窦国华
Original assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-07-18
Filing date: 2013-07-18
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2033-07-18
Also published as: CN103342664A

Abstract

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种酒石酸盐的制备方法。本发明是将(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物溶于异丙醇中，加水，控制温度，搅拌下加入D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸（D-DTTA）（Ⅱ），反应液透明后，继续搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥得到(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品；粗品在甲醇中加热溶解，控制温度，滴加异丙醇析晶，降温、抽滤、洗涤、干燥得精品。该发明操作简便，制得产品纯度和收率高。

Description

酒石酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种酒石酸盐的制备方法。

背景技术

西酞普兰临床用于抑郁症的治疗，由瑞士Lundbeck公司开发，1989年首市。而西酞普兰为消旋对映体，其中R对映体的作用仅为S对映体的1/100。因此S对映体的西酞普兰即草酸艾司西酞普兰于2002年在美国首市。基于疗效和安全性的考虑，高光学纯度的酒石酸盐成了制备草酸艾司西酞普兰的关键。

WO2006106531A1提供的拆分和精制方法收率很低。由于酒石酸盐在异丙醇中的溶解度很小，而在甲醇中的溶解度很高。在拆分中除加入异丙醇外还加入了配量1.5倍的甲醇，造成拆分收率很低。特别是在精制过程中，使用甲醇和异丙醇的混合溶剂来溶解酒石酸盐粗品，使得甲醇的配量高达3倍，甲醇占比过高，降温析晶不彻底，造成了精制率很低。如果甲醇占比过低，此时酒石酸盐粗品难以溶解。WO2006106531A1存在溶解时甲醇占比需要高和析晶时甲醇占比需要低的矛盾。

US2009099375A1提供的拆分方法在50～55℃拆分，此温度下收率很低。如果降低拆分温度至25～30℃，又会造成结晶很粘，很难抽滤。这个拆分过程未能兼顾收率和结晶粘度问题。US2009099375A1选择异丙醇为精制溶剂，由于酒石酸盐在异丙醇中溶解度较低，该专利精制过程中异丙醇配量高达14倍，且需要80℃高温回流才能溶解酒石酸盐，而酒石酸盐在高温下回流极易造成消旋化，使精制失败。该专利的总收率仅为73%。

发明内容

本发明的目的是提供一种酒石酸盐的制备方法，该方法可操作性强、工艺简单、产品光学纯度高、收率高。

本发明所述的酒石酸盐的制备方法，包括拆分过程和精制过程，步骤如下：

（1）拆分过程：将(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物溶于异丙醇中，加水，控制温度，搅拌下加入D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸（D-DTTA）（Ⅱ），反应液透明后，继续搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥得到(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品；

（2）精制过程：先将(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品在甲醇中加热溶解，控制温度，滴加异丙醇析晶，降温、抽滤、洗涤、干燥得(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）精品；

结构式如下：

所述的步骤（1）中水的重量是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物重量的0.01～0.05倍。

所述的步骤（1）中异丙醇的体积是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物重量的3～5倍，异丙醇以ml计，(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物以g计。

所述的步骤（1）中D-DTTA的摩尔数是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物摩尔数的1～1.1倍。

所述的步骤（1）中控制温度为20～40℃。

所述的步骤（1）中析晶温度为20～40℃。

所述的步骤（2）中甲醇的体积是(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品重量的0.5～1.0倍，甲醇以ml计，(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品以g计。

所述的步骤（2）中异丙醇的体积是(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品重量的2～4倍，异丙醇以ml计，(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品以g计。

所述的步骤（2）中控制温度范围为30～50℃。

所述的步骤（2）中滴加异丙醇的时间为2～4小时。

所述的(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物的制备方法是将(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）的氢溴酸盐、二氯甲烷、液碱、水加入反应瓶，搅拌，分层，有机层水洗，浓缩得油状物。

所述的(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）的氢溴酸盐、二氯甲烷、液碱和水的比例为1：3-5：0.4-0.6：0.8-1.2，(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）的氢溴酸盐以g计，二氯甲烷以ml计，液碱以g计，水以ml计。

在拆分过程中向异丙醇中加入少量水，并且在低温（20～40℃）下拆分，收率高。同时加入的少量水有效降低了结晶产物的粘度，且对收率影响很小，粗品的总收率80%以上，光学纯度（HPLC）90%以上。

在精制过程中，先将化合物（Ⅲ）粗品在甲醇中加热溶解。由于化合物（Ⅲ）在甲醇中溶解度较大，配量仅需0.75倍（ml/g）左右，然后滴加异丙醇析晶。由于甲醇、异丙醇两种溶剂分阶段加入，使甲醇的配量低至其理论用量，达到收率、质量兼顾的目的，精制率90％以上，总收率80%以上，光学纯度（HPLC）99.9%以上。

本发明与现有技术相比，具有如下益效果：

本发明在拆分过程中通过加入少量水降低了结晶产物的粘度，而且产物在水中溶解较少，而粘性杂质溶解较多，所以对收率影响很小。在精制过程将溶剂分两个阶段加入，提高了精制率。该发明操作简便，制得产品纯度和收率高。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、80ml二氯甲烷、10g30％氢氧化钠，20ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物19.9g。加入60ml异丙醇，0.2g水，搅拌，40℃加D-DTTA9.1g，搅拌析晶，析晶温度为20℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品12.0g，光学纯度（HPLC）93%，收率88.2%。12.0g化合物（Ⅲ）粗品在9ml甲醇中加热溶解，控制温度40℃，滴加异丙醇36ml，滴加时间2h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.6g，光学纯度（HPLC）99.95%，精制率95.0%，总收率83.8%。

实施例2

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、60ml二氯甲烷、8g30％氢氧化钠，16ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物18.8g。加入80ml异丙醇，0.2g水，搅拌，20℃加D-DTTA9.5g，搅拌析晶，析晶温度为30℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品12.5g，光学纯度（HPLC）90%，收率88.9%。12.5g化合物（Ⅲ）粗品在6.3ml甲醇中加热溶解，控制温度50℃，滴加异丙醇25ml，滴加时间4h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.8g，光学纯度（HPLC）99.90%，精制率96.0%，总收率85.4%。

实施例3

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、100ml二氯甲烷、12g30％氢氧化钠，24ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物20.2g。加入100ml异丙醇，1.0g水，搅拌，30℃加D-DTTA10.0g，搅拌析晶，析晶温度为40℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品10.5g，光学纯度（HPLC）98.8%，收率82.5%。10.5g化合物（Ⅲ）粗品在10.5ml甲醇中加热溶解，控制温度30℃，滴加异丙醇42ml，滴加时间3h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.1g，光学纯度（HPLC）99.97%，精制率97.5%，总收率80.1%。

实施例4

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、100ml二氯甲烷、11g30％氢氧化钠，24ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物20.1g。加入80ml异丙醇，0.8g水，搅拌，30℃加D-DTTA9.5g，搅拌析晶，析晶温度为35℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品10.8g，光学纯度（HPLC）97.1%，收率82.9%。10.8g化合物（Ⅲ）粗品在7.0ml甲醇中加热溶解，控制温度45℃，滴加异丙醇33ml，滴加时间3h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.1g，光学纯度（HPLC）99.95%，精制率97.1%，总收率80.5%。

实施例5

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、70ml二氯甲烷、9g30％氢氧化钠，18ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物19.2g。加入70ml异丙醇，0.3g水，搅拌，20℃加D-DTTA9.5g，搅拌析晶，析晶温度为30℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品12.3g，光学纯度（HPLC）91.4%，收率88.8%。12.3g化合物（Ⅲ）粗品在7.0ml甲醇中加热溶解，控制温度50℃，滴加异丙醇25ml，滴加时间4h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.8g，光学纯度（HPLC）99.92%，精制率96.5%，总收率85.7%。

实施例6

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、100ml二氯甲烷、12g30％氢氧化钠，20ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物19.9g。加入100ml异丙醇，0.2g水，搅拌，40℃加D-DTTA9.1g，搅拌析晶，析晶温度为20℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品12.2g，光学纯度（HPLC）91.8%，收率88.5%。12.2g化合物（Ⅲ）粗品在9ml甲醇中加热溶解，控制温度40℃，滴加异丙醇48ml，滴加时间2h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.7g，光学纯度（HPLC）99.91%，精制率95.5%，总收率84.5%。

实施例7

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、60ml二氯甲烷、8g30％氢氧化钠，16ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物18.9g。加入100ml异丙醇，0.6g水，搅拌，20℃加D-DTTA9.5g，搅拌析晶，析晶温度为36℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品10.9g，光学纯度（HPLC）98.9%，收率85.2%。10.9g化合物（Ⅲ）粗品在5.5ml甲醇中加热溶解，控制温度30℃，滴加异丙醇43.6ml，滴加时间2h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.5g，光学纯度（HPLC）99.94%，精制率97.8%，总收率83.3%。

实施例8

加入20.0g化合物（Ⅰ）的氢溴酸盐、100ml二氯甲烷、12g30％氢氧化钠，20ml水，搅拌反应。静置，分去水层，有机层水洗，蒸二氯甲烷，得化合物（Ⅰ）油状物19.6g。加入75ml异丙醇，0.8g水，搅拌，20℃加D-DTTA9.9g，搅拌析晶，析晶温度为30℃。降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）粗品11.4g，光学纯度（HPLC）95.8%，收率86.3%。11.4g化合物（Ⅲ）粗品在11ml甲醇中加热溶解，控制温度50℃，滴加异丙醇23ml，滴加时间4h，降温，抽滤，用异丙醇洗涤，干燥，得化合物（Ⅲ）精品10.2g，光学纯度（HPLC）99.99%，精制率93.4%，总收率80.6%。

Claims

1.一种酒石酸盐的制备方法，包括拆分过程和精制过程，其特征在于：

(1)拆分过程：将(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈(Ⅰ)油状物溶于异丙醇中，加水，控制温度，搅拌下加入D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸(D-DTTA)(Ⅱ)，反应液透明后，继续搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥得到(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐(Ⅲ)粗品；

(2)精制过程：先将(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐(Ⅲ)粗品在甲醇中加热溶解，控制温度，滴加异丙醇析晶，降温、抽滤、洗涤、干燥得(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐(Ⅲ)精品；

结构式如下：

步骤(1)中所述的水的重量是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈(Ⅰ)油状物重量的0.01～0.05倍。

2.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的异丙醇的体积是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈(Ⅰ)油状物重量的3～5倍，异丙醇以ml计，(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈(Ⅰ)油状物以g计。

3.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的D-DTTA的摩尔数是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈(Ⅰ)油状物摩尔数的1～1.1倍。

4.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的控制温度为20～40℃。

5.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的析晶温度为20～40℃。

6.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的甲醇的体积是(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐(Ⅲ)粗品重量的0.5～1.0倍，甲醇以ml计，(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐(Ⅲ)粗品以g计。

7.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的异丙醇的体积是(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐(Ⅲ)粗品重量的2～4倍，异丙醇以ml计，(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐(Ⅲ)粗品以g计。

8.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的控制温度范围为30～50℃。

9.根据权利要求1所述的酒石酸盐的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的滴加异丙醇的时间为2～4小时。