CN1039013C - 吡喃葡糖苷苯并噻吩类化合物及其制备方法和作为药物的用途 - Google Patents

吡喃葡糖苷苯并噻吩类化合物及其制备方法和作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1039013C
CN1039013C CN95106322A CN95106322A CN1039013C CN 1039013 C CN1039013 C CN 1039013C CN 95106322 A CN95106322 A CN 95106322A CN 95106322 A CN95106322 A CN 95106322A CN 1039013 C CN1039013 C CN 1039013C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
salt
preparation
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95106322A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1116626A (zh
Inventor
J·A·多奇
C·A·弗罗力克
T·D·林德斯特龙
C·W·卢加
G·S·施塔滕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1116626A publication Critical patent/CN1116626A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1039013C publication Critical patent/CN1039013C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明提供了下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，以及它们的使用方法和制备方法。

Description

吡喃葡糖苷苯并噻吩类化合物及其制备方法和作为药物的用途
本发明涉及在4′位或6位葡糖醛酸苷化的(glucuronidated)苯并噻吩类化合物及其应用和制备方法。
目前为公众关心的主要骨疾病或疾症包括绝经后骨质疏松、老年骨质疏松、长期进行皮质类固醇治疗的患者、糖皮质激素或类固醇治疗中的副作用、库欣综合征患者、性腺发育不全、类风湿关节炎中关节周围糜烂、骨关节炎、佩吉特病、骨质缺乏、骨软化、恶性高钙血、因骨转移所致骨质减少、牙周病和甲状旁腺机能亢进。所有这些病症的特征都是骨损失，是由于骨降解(骨吸收)与健康的新骨形成之间的失调造成的。骨的这种周转正常情况下持续一生，并且骨以这种机制再生。但是，上述疾病将使该平衡倾向于骨损失，这样，吸收掉的骨量不能充分地被新骨补充，于是造成净的骨损失。
一种最常见的骨疾病是绝经后骨质疏松，仅在美国就有大约2000-2500万妇女患有此病。随着循环雌激素含量下降，绝经后妇女的骨周转速度增加，由此导致净的骨损失。不同骨的骨周转速度不同，在富集小梁骨的部位，例如椎骨和股骨头处速度最快。紧接着绝经之后，这些部位骨损失的量每年可能为4-5％。所造成的骨质降低和骨空间增大导致骨折的危险升高，因为骨的力学完整性迅速衰退。
目前在美国，由于骨质疏松使得2000万人患有可检测的椎骨骨折，并且因为骨质疏松每年有250,000人髋骨骨折。后一种情况在头两年死亡率为12％，并且30％这样的患者在骨折后需要家庭护理。因此，骨疾病的特征是显著的死亡率、幸存者生活质量大大下降以及给家庭造成巨大的经济负担。
几乎上述所有疾症都可得益于用抑制骨吸收的药物治疗。骨吸收是通过被称作破骨细胞的特定细胞的活性而进行的。破骨细胞的独特性在于它既能够吸收骨的羟基磷灰石矿物质，也能吸收骨的有机基质。它们与以前称为破软骨细胞的软骨吸收细胞相类似。由于这一原因，破骨骨吸收的有效抑制剂也将抑制类风湿性关节炎以及骨关节炎中所出现的细胞介导的软骨降解。
旨在阻止净骨损失的治疗包括使用雌激素。已经清楚地表明，雌激素终止了绝经后出现的骨损失，并且限制了骨质疏松的发展；但是患者不愿配合，因为雌激素有副作用。这些副作用包括月经恢复、乳房痛、患子宫癌的危险增加，以及可能增加患乳腺癌的危险。
另外也已采用降钙素来治疗骨质疏松患者。橙红色的降钙素已表明能直接抑制哺乳动物破骨细胞的吸收活性，在意大利和日本它已经被普遍地处方使用。但是，对于多数人来说降钙素过于昂贵，并且效力也短暂。也就是说破骨细胞通过下调降钙素受体能够“逃避”降钙素的吸收抑制作用。因此，目前的临床数据表明，用降钙素进行长期治疗对于绝经后的骨损失不可能长期有效。
目前在临床实验中用于抑制骨损失和降低脂含量的化合物是雷洛昔芬，其结构式如下：当给人口服施用雷洛昔芬时，在全身循环系统中达不到可检测的雷洛昔芬浓度。这在很大程度上是由于药物的代谢。遗憾的是，目前还没有分离出纯的准确的人体代谢产物，因此不能明确地建立其结构。
目前已经确定了包括配糖键区域化学和立体化学完整性(α对β)的两种人体代谢产物的准确结构。
本发明包括由下式Ia和Ib表示的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure C9510632200082
本发明进一步包括制备下式II化合物或其盐或溶剂化物的方法：
Figure C9510632200091
其中R1是氢或式i基团并且R2是氢或式ii基团条件是R1或R2之中一个是氢，该方法包括：在合适的极性有机溶剂中，将式II′化合物或其盐或溶剂化物与的碱和羟基保护基脱除剂在足以制备式II化合物的温度下反应，
Figure C9510632200101
其中R1′是羟基保护基或式i基团
Figure C9510632200102
或者R2′是羟基保护基或式ii基团条件是R1′和R2′之中的一个是羟基保护基。本发明还包括上述化合物的使用方法。
本发明发现式I化合物适用于降低血清胆固醇含量和抑制骨吸收与骨损失。本发明还提供了使用方法，该方法是通过给需要这种治疗的人施用一定剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，以降低胆固醇含量或抑制骨损失或骨吸收来实现的。
已经测定出化合物Ib是主要的人体代谢产物。
术语“抑制”包括其通常可接受的意义，包括阻止、防止、遏制和减缓、终止或逆转疾病的进程、或严重程度以及抑制和/或治疗现已存在的症状。该方法包括治疗和/或(如果需要)预防治疗。
通常可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压制成片剂、或者配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉内途径给药。该化合物可以经皮给药，并且还适于配制成缓释剂型等。
本发明方法适用于男子和妇女。但是本发明方法优选适用于妇女，尤其是雌激素缺乏的妇女。
本发明方法中使用的化合物可以与多种有机和无机酸、碱生成可药用的酸和碱加成盐，可药用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学上的生理上适用的盐。所述盐也包括在本发明的范围内。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。可以应用由有机酸生成的盐，有机酸包括脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述可药用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗环血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
可药用的酸加成盐一般可通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐一般在约1小时至10天内从溶剂中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂。
通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐。以及脂肪族伯、仲、叔胺和脂肪族二胺。用于制备加成盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺和环己烷。
与化合物(由该化合物衍生得到盐)相比较，可药用的盐通常有提高溶解度的性质，因此通常更适用于配制成液剂或乳剂。
药物制剂可按本技术领域已知的方法制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并可配制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂、非经胃肠用的混合物等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体包括：填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体如高岭土和膨润土；以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。
本发明的化合物也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂，或者配制成适于非经胃肠道(如经肌内、皮下或静脉内途径)给药的溶液剂。另外，本发明化合物还非常适用于配制成缓释剂型等。缓释制剂可以这样构成。即使它们仅仅或最好在肠道的特定部位，可能在一定时间内释放活性成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成。
抑制骨损失或降低血清胆固醇所需的式I化合物的剂量取决于疾病的严重程度、给药途径和有关因素，这些将由主治医生确定。一般来说，有效剂量是约0.1-1000mg/天。
该组合物优选配制成含有约0.1-1000mg的单元剂型。术语“单元剂型”是指用于人或其它哺乳动物的物理独立的单元，例如是片剂或胶囊剂，可以是单元剂量、特别是单元日剂量，每一单元含有计算好的、达到所需疗效的、预定量的活性物质和适合药用的赋形剂。
给人用药的期限和时间将根据症状的程度、患者的健康状况以及有关因素而变化，这将由主治医生确定。预期的疗程是至少6个月，更通常是至少1年，优选连续治疗。
采用下列剂量范围的制剂实施例：
                         制剂制剂1：明胶胶囊剂硬明胶胶囊剂按下面方法制备：成分                                量(mg/胶囊)式I化合物                              50-150淀粉，NF                               0-650可流动的淀粉粉末                       0-650硅氧烷流体(350厘沲)                    0-15
将上述成分混合，通过美国第45目筛，并将其装入硬明胶胶囊。
具体的胶囊剂实施例包括下列制剂：制剂2：式I化合物胶囊剂成分                                量(mg/胶囊)式I化合物                              60淀粉，NF                               112可流动的淀粉粉末                       225.3硅氧烷流体(350厘沲)                    1.7制剂3：式I化合物胶囊剂成分                                 量(mg/胶囊)式I化合物                               75淀粉，NF                                108可流动的淀粉粉末                        225.3硅氧烷流体(350厘沲)                     1.7制剂4：式I化合物胶囊剂成分                                 量(mg/胶囊)式I化合物                              100淀粉，NF                               103可流动的淀粉                           225.3硅氧烷流体(350厘沲)                    1.7制剂5：式I化合物胶囊剂成分                                  量(mg/胶囊)式I化合物                               125淀粉，NF                              150可流动的淀粉粉末                      397硅氧烷流体(350厘沲)                   3.0制剂6：式I化合物胶囊剂成分                                量(mg/胶囊)式I化合物                             150淀粉，NF                              150可流动的淀粉粉末                      397硅氧烷流体(350厘沲)                   3.0
根据合理的改变，还可以将上述具体的制剂进行变化。
用下列成分制备片剂：制剂7：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                              60微晶纤维素                             0-650煅制的二氧化硅                         0-650硬脂酸                                 0-15制剂8：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                              75微晶纤维素                             0-650煅制的二氧化硅                         0-650硬脂酸                                 0-15制剂 9：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                              100微晶纤维素                             0-650煅制的二氧化硅                         0-650硬脂酸                                 0-15制剂10：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                             125微晶纤维素                            0-650煅制的二氧化硅                        0-650硬脂酸                                0-15制剂11：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                             150微晶纤维素                            0-650煅制的二氧化硅                        0-650硬脂酸                                0-15将上述各成分混合并压制成片剂。
另外，每片含50-150mg活性成分的片剂可以按下法制备：制剂12：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                              60淀粉                                   45微晶纤维素                             35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)             4羧甲基纤维素钠                         4.5硬脂酸镁                               0.5滑石                                   1制剂13：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                              75淀粉                                   45微晶纤维素                             35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)             4羧甲基纤维素钠                         4.5硬脂酸镁                               0.5滑石                                   1制剂14：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                             100淀粉                                  45微晶纤维素                            35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)            4羧甲基纤维素钠                        4.5硬脂酸镁                              0.5滑石                                  1制剂15：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                             125淀粉                                  45微晶纤维素                            35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)            4羧甲基纤维素钠                        4.5硬脂酸镁                              0.5滑石                                  1制剂16：片剂成分                                量(mg/片)式I化合物                             150淀粉                                  45微晶纤维素                            35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)            4羧甲基纤维素钠                        4.5硬脂酸镁                              0.5滑石                                  1
将活性成分、淀粉和纤维素通过美国第45目筛，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后再通过美国第14目筛，得到的颗粒于50-60℃干燥并通过美国第18目筛。将预先通过美国第60目筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，在混合以后将其在压片机上压制成片剂。
每5ml剂量含50-150mg药物的各个混悬液剂如下制备：制剂17：混悬液剂成分                                量(mg/5ml)式I化合物                              60mg羧甲基纤维素钠                         50mg糖浆                                   1.25mg苯甲酸溶液                             0.10ml调味剂                                   适量着色剂                                   适量纯化水    至                             5ml制剂18：混悬液剂成分                                量(mg/5ml)式I化合物                                75mg羧甲基纤维素钠                           50mg糖浆                                   1.25mg苯甲酸溶液                             0.10ml调味剂                                   适量着色剂                                   适量纯化水    至                              5ml制剂19：混悬液剂成分                                量(mg/5ml)式I化合物                             100mg羧甲基纤维素钠                         50mg糖浆                                 1.25mg苯甲酸溶液                           0.10ml调味剂                                 适量着色剂                                 适量纯化水    至                            5ml制剂20：混悬液剂成分                                量(mg/5ml)式I化合物                             125mg羧甲基纤维素钠                         50mg糖浆                                 1.25mg苯甲酸溶液                           0.10ml调味剂                                 适量着色剂                                 适量纯化水    至                            5ml制剂21：悬浮液剂成分                                量(mg/5ml)式I化合物                             150mg羧甲基纤维素钠                         50mg糖浆                                 1.25mg苯甲酸溶液                           0.10ml调味剂                                 适量着色剂                                 适量纯化水    至                            5ml
将药物通过美国第45目筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，得到均匀的膏体。将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一些水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量的水至所需体积。
所需原料化合物可以按已有的方法(例如US 4,133,814、4,418,068和4,380,635中所述的方法，这些专利引入本文作为参考)制备。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻酚开始。将起始化合物的羟基保护、使其3-位酰基化并将产物脱保护，得到所需的原料化合物。在上述美国专利中提供了这些化合物的制备实例。
如下列反应路线所列出的那样处理原料。
                            反应路线
该反应路线中的方法是在基本上无水的条件下进行，这表示反应条件实际上是无水的。因此，在所述方法中在使用之前溶剂要经干燥。合适的极性有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯、和二氯乙烷或三氯乙烷、四氢呋喃(THF)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、二甲基乙酰胺、凹氢吡喃、二噁烷、乙腈、乙醚、二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲氧基乙烷及其混合物。
术语“合适的碱”是指伯胺或仲胺或碱金属氢氧化物。可用作亲核试剂的这类合适的碱包括C1-C7伯胺和C2-C14仲胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、二庚胺、甲乙胺、甲丙胺、甲丁胺、甲戊胺、甲己胺、甲庚胺、乙丙胺、乙丁胺、乙戊胺、乙己胺、乙庚胺、丙丁胺、丙戊胺、丙己胺、丙庚胺和苄胺等。其它仲胺的例子包括四氢吡唑和哌啶等。还包括二胺，例如N，N-二乙基乙二胺等。
优选的“合适的碱”包括氢氧化锂和N，N-二乙基乙二胺。
术语“被保护的羟基”和“羟基保护基”是指与常规基团结合的羟基部分，它们对本发明方法的反应条件稳定。这类基团包括甲酰基、二苯甲基、三苯甲基和三甲基甲硅烷基等。在例如下列文献中所述的相似的羟基保护基也是适用的：C.B.Reese和E.Haslam，″有机化学中的保护基″J.F.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，NewYork，N.Y.，1973，第3章和第4章，以及T.W.Greene，″有机合成中的保护基″，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，第2章。所有这些基团还需要能被本领域专业人员取代以及从羟基上除去，而不破坏分子的其它部分。优选的羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。
该反应路线中的反应可以在约-100℃至约80℃、优选0-25℃的温度下进行。
从本文前述的原料开始，在4′位或6位羟基上引入羟基保护基，留下其它容易被葡糖醛酸苷化的羟基。然后将此单羟基被保护的化合物与路易斯酸例如三氟化硼乙醚化物、氯化锡(III)、ZnCl2和氯化铝，以及合适的吡喃葡糖醛酸酯反应。然后将该葡糖醛酸苷化的化合物与合适的碱和试剂例如氟化四丁基铵反应，脱去保护基。
下列实施例说明了本发明所用化合物的制备。
                        制备1
6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩
将4克6-甲磺酰氧基-2-(4-甲磺酰氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐与100ml变性酒精和10ml5N氢氧化钠混合，并在氮气氛和回流下搅拌1.5小时。然后将反应混合物真空蒸发至干，将残余物溶于200ml水中，并用300ml乙醚洗涤。真空将水层脱气，然后通入氮气以除去痕迹量的醚。用1N盐酸使该混合物酸化，然后用过量的碳酸氢钠使其呈碱性。过滤收集沉淀，用冷水洗涤，得到2.4g粗产物。在2×30cm的硅胶柱上纯化，先用700ml 55％甲醇的氯仿溶液、然后用1升10％甲醇的氯仿溶液洗脱。首先洗出杂质，合并含有产物的馏分，并真空蒸发，得到1.78g黄色的油状物。将此油状物溶于6ml丙酮中，加入晶种，并在冰藏箱中冷却，得到1.2g纯产物，熔点为143-147℃。该产物如下证实：
   1H-NMR谱(100mHz，在dmso-d6中)δ1.20-1.65(6H，m.N(CH2CH2)2CH2)；2.30-2.45(4H，m，N(CH2CH2)2CH2)；2.60(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；4.06(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；6.68(2H，d，J＝9H，OH邻位的芳族氢)；6.85(1H，q，JH4-H5＝9Hz，JH5-H7＝2Hz；苯并噻吩环的H5)；6.90(2H，d，J＝9Hz，OCH2CH2N邻位的芳族氢)；
        7.18(2H，d，J＝9Hz，OH间位的芳族氢；7.25(1H，d，J＝9z，苯并噻吩环的H4)；7.66(2H，d，J＝9Hz，CO邻位的芳族氢)；9.72(2H，宽s，OH)，紫外光谱在乙醇中；λmax(ε)：290nm(34,000)电子冲击质谱
    Mt为m/e473。
                    制备2
6-羟基-2-(4-羟苯基)-3[4(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩
将3.6克6-甲磺酰氧基-2-(4甲磺酰氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩溶于100ml四氧呋喃和40ml甲醇中，并加入10ml 5N氢氧化钠。将此混合物在室温下搅拌16小时，然后按上述实施例1的方法处理，得到3.5g黄色固体。通过硅胶柱色谱纯化不纯的产物，用5％甲醇的氯仿溶液至30％甲醇的氯仿溶液梯度洗脱。蒸发含有产物的馏分，得到1.85g油状产物。将此油状物从丙酮中重结晶，得到1.25g纯产物，熔点为141-144℃。
                    制备3
6-羟基2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐
在氮套内，于70-75℃加热3g 4-(2哌啶子基乙氧基)苯甲酸盐酸盐、2滴二甲基甲酰胺、2.5ml亚硫酰氯和40ml氯苯的混合物约1小时。然后蒸馏掉过量的亚硫酰氯和15-20ml溶剂。将剩余的悬浮液冷却到室温，向其中加入100ml二氯甲烷、2.7g 6-甲氧基-2-(甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和10g氯化铝。将该溶液搅拌约1小时加入7.5ml乙硫醇，并将该混合物再搅拌45分钟。然后加入40ml四氢呋喃，再加入15ml 20％盐酸，使其放热回流。加入50ml水和25ml饱和氯化钠水溶液。搅拌该混合物并使其冷却至室温。过滤收集沉淀，依次用30ml水、40ml 25％四氢呋喃水溶液和35ml水洗涤。然后在40℃、于真空下使固体干燥，得到5.05g产物，通过1H-NMR证实该产物。
δ1.7(6H，m，N(CH2CH2)2CH2)；2.6-3.1(2H，m，NCH2)；3.5-4.1(4H，m，NCH2)；4.4(2H，m，OCH2)；6.6-7.4(9H，m，芳族氢)；7.7(2H，d，CO邻位的芳族氢)；9.8(2H，m，OH)
                        实施例1
6-TBDMS-雷洛昔芬和4′-TBDMS-雷洛昔芬
将雷洛昔芬(10.0g，21.1mmol)和二甲氨基吡啶(6.0g，49.1mmol)在6∶1 THF/DMF(700ml)中的溶液于室温搅拌1小时。将此溶液冷却到0℃，并缓缓加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.9g，19.3mmol)。移去冷浴，并将反应混合物温热至室温。72小时后，用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤该混合物。有机提取液用硫酸钠干燥、然后过滤、浓缩。用二氯甲烷研制粗产物，并将所得混合物于室温放置3小时，然后过滤除去未反应的原料。向滤液中加入二氧化硅(500g)，并将此料浆小心地浓缩。该物质经闪式色谱法(硅胶，氯仿/甲醇梯度洗脱)纯化，得到5.1g产物1(41％)和4.8g产物2(38％)，均为黄色晶状固体。4′-TBDMS-雷洛昔芬：1H NMR(CDCl3(300MHz)d7.63(d，J＝8.9，2H)，7.44(d，J＝8.8，1H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.55(d，J＝8.9Hz，2H)，4.07(t，J＝5.7Hz，2H)，2.79(t，5.6Hz，2H)，2H)，(m，4H)，1.67(m，4H)，1.46(m，2H)，0.92(s，9H)，0.12(s，6H)；IR.(CHCl3)2938，2860，1643，1600，1572，1535，1508，1496，1469，1421，1345，1304，1258，1167，1038，907，841，808cm-1；元素分析：计算值：59.47％C，7.03％H，2.38％N，实测值：69.19％C，6.98％H，2.57％N：ED/MS 5876-TBDMS-雷洛昔芬：1H NMR(CDCl3(300MHz)d7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(d.J＝8.4Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.64(d，J＝7.0Hz，2H)，6.58(d，J＝6.9Hz，2H)，4.08(t，J＝5.6Hz，2H)，2.77(t，J＝5.6Hz，2H)，2.56(m，4H)，1.64(m，4H)，1.47(m，2H)，1.00(s，9H)，0.23(s，6H)，IR2938，2860，1640，1599，1573，1536，1508，1467，1353，1307，1257，1167，1073，1041，944，840，829，815cm-1；元素分析：计算值：69.47％C，7.03％H，2.38％N实测值：69.28％C，7.30％H，2.50％N；FD/MS-587
                    实施例2
1-(4′-TBDMS-6-羟基-雷洛昔芬)-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷糖醛酸甲酯
于室温搅拌下，向在无水二氯甲烷(100ml)中的产物2(2.0g，3.4mmol)中加入1，2，3，4-四-O-乙酰基-D-吡喃葡糖醛酸甲酯(1.3g，3.4mmol)，然后加入4A分子筛(1.2g)。在室温10分钟后，通过注射器滴加三氟化硼乙醚化物(2.5ml，20.4mmol)。在室温18小时后，将此暗红色溶液倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的分液漏斗中。萃取有机层，并用水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。经闪式色谱法(硅胶，氯仿至2％甲醇/氯仿梯度洗脱)纯化粗品残余物，得到1.08g(35％)产物3，为黄色泡沫。
                                   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d7.66(d，J-8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(m，3H)，6.91(m，5H)，5.61(d，J＝7.7Hz，1H)，5.38(m，1H)，5.01(m，2H)，4.64(d，J＝9.9Hz，1H)，4.06(t，2H)，3.59(s，3H)，2.60(m，2H)，2.37(m，4H)，1.98(s，3H)，1.96(s，6H)，1.43(m，4H)，1.33(m，2H)0.95(s，9H)，0.20(s，6H)；IR(CHCl3)2938，2859，1758，1646，1598，1573，1534，1508，1497，1467，l3741306，1256，1167，1073，1040，946，840cm-1；元素分析：计算值：62.44％C，6.36％H，1.55％N，实测值：62.66％C，6.63％H，1.50％ N：ED/MS-905。
                 实施例3
1-(6-TBDMS-4′-羟基-雷洛昔芬)-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷糖醛酸甲酯
Figure C9510632200321
于室温搅拌下，向在无水二氯甲烷(10ml)中的产物1(0.5g，0.85mmol)中加入1，2，3，4-四-O-乙酰基-D-吡喃葡糖醛酸甲酯(0.31g，0.85mmol)，然后加入4A分子筛(0.33g)。在室温10分钟后，通过注射器滴加三氟化硼乙醚化物(0.60ml，5.10mmol)。在室温18小时后，将反应混合物倒入含有饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的分液漏斗中。快速萃取有机层，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到粗品固体，经闪式色谱法(硅胶，氯仿至2％甲醇/氯仿梯度洗脱)将其纯化，得到0.18g(23％)产物4，为黄色泡沫。
                                     1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d7.76(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J-8.5Hz，2H)，5.70(d，J＝7.9Hz，1H)，5.46(dd，J＝9.5，9.6Hz，1H)，5.08(m，2H)，4.70(d，J＝10.0Hz，1H)，4.01(t，J＝5.4Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.58(m，2H)，2.36(m，4H)，2.01(s，3H)，1.99(s，3H)，1.98(s，3H)，1.43(m，4H)，1.33(m，2H)，0.86(s，9H)，0.085(s，6H)；IR(CHCl3)2938，2859，1759，1600，1572，1534，1508，1497，1468，1374，1255，1241，1167，1073，1045，908，841cm-1；元素分析计算值：62.44％C，6.35％H，1.55％N，实测值：62.68％C，6.47％H，1.61％N：FD/MS-905。
                    实施例4
6-雷洛昔芬-β-D-吡喃葡糖苷
于室温搅拌下，向在二噁烷(100ml)中的产物4(0.50g，0.55mmol)中加入氢氧化锂-水合物(0.14g，3.33mmol)。将反应混合物加热至60℃维持约96小时。将溶液冷却至室温，并加入四丁基氟化铵(1.1mml，在THF中的1M溶液)。在室温搅拌所得橙色溶液5分钟后，浓缩。向粗产物中加入乙酸铵(30ml 0.05M，pH＝4.0)，然后加入足量的甲醇以得到均匀的溶液。在Waters 4000反相HPLC上，用两个20×100cm Novapak萃取柱纯化该混合物(波长＝290nm，流速＝40ml/分钟，收集大约20ml馏分，等效洗脱条件为，80％ 0.05M乙酸铵(pH＝4.0)，20％甲醇)。重复三次该纯化方法。将该产物浓缩，并采用常规技术在HP-20树脂上脱盐。浓缩，得到46mg(13％)产物Ia，为黄色晶状固体：
                              1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)d9.86(bs，.6H)，7.70(s，1H)，7.66(d，2H)，7.31(d，1H)，7.21(d，2H)，7.06(d，1H)，5.92(d，2H)，6.70(d，2H)，5.25(bs，.8H)，4.97(bs，.5H)，4.93(d，1H，J＝7.4)，4.08(t，2H)，3.42(d，J＝10.1Hz，1H)，3.24(m，2H)，3.12(dd，J＝10.0，8.3Hz，1H)，2.61(t，2H)，2.39(m，4H)，1.46(m，4H)，1.36(m，2H)；
高分辨FAB/MS，计算值650.2060，实测值650.2036.
                       实施例5
4′-雷洛昔芬-β-D-吡喃葡糖苷
于室温搅拌下，向在二噁烷(100ml)中的产物3(0.50g，0.55mmol)中加入氢氧化锂一水合物(0.14g，3.32mmol)。将反应混合物加热至60℃约96小时。将溶液冷却至室温，并加入四丁基氟化铵(1.1ml，在THF中的1M溶液)。在室温搅拌所得橙色溶液5分钟后，浓缩。向粗产物中加入乙酸铵(30ml，0.05M，pH＝4.0)，然后向粗产物中加入足量的乙腈以得到均匀的溶液。在Waters 4000反相HPLC上，用两个20×100cm Novapak萃取柱纯化该混合物(波长＝290nm，流速＝40ml/分钟，收集大约20ml馏分)。合并含有所需产物的馏分，浓缩，并通过加入水脱盐。过滤并用水洗涤。然后用甲醇洗脱产物。浓缩，得到240mmg(67％)纯产物1b，为黄色固体：
                 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 9.86(bs，1H)，7.63(d，2H)，7.43(d，1H)，7.37(s，1H)，7.23(d，2H)，6.89(d，3H)，6.85(d，2H)，5.34(bs，1H)，5.14(bs，1H)5.00(d，J＝7.8Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.67(d，J＝9.2Hz，1H)，3.26(m，2H)，3.19(m，1H)，2.94(bm，2H)，2.74(bm，4H)，1.61(m，4H)，1.43(m，2H)；高分辨on FAB/MS 650.20(计算值650.20)
                  实验方法1
采用绝经后模型，根据循环类脂类测定不同治疗的作用。
从Charles River实验室(Portage，MI)得到75日龄的雌性Sprague Dawley大鼠(重200-225g)。在Charles River实验室对大鼠进行了双侧卵巢切除术(OVX)，或者施行了假外科手术，然后在一周后运出。运抵后，将其分为每笼3或4只在金属悬笼中饲养，并随意喂给食物(钙含量约为0.5％)和水，共喂养一周。室温保持在22.2℃±1.7℃，最低相对湿度保持在40％。室内光照周期为12小时光照，12小时黑暗。
给药方案/组织采集
经过一周适应期后(也就是卵巢切除术后两周)，开始用试验化合物每天给药。所有试验化合物均按所列剂量皮下给药。对动物每天用药，共给药4天。完成给药方案后，将动物称重，用氯胺酮：甲苯噻嗪(2∶1，[V∶V])混合物麻醉，通过心脏穿刺采集血样。然后通过用二氧化碳窒息处死动物，通过中线切开取出子宫并测定其湿重。
胆固醇分析
在室温放置2小时使血样凝块，以3000rpm离心十分钟得到血清。用Boehringer Mannheim Diagnostics高效胆固醇分析系统测定血清胆固醇。将胆固醇简单地氧化成胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢。然后在过氧化物酶存在下将过氧化氢与苯酚和4-氨基非那宗反应得到对醌亚胺染料，在500nm处对此染料进行分光光度法测定。然后根据标准曲线计算胆固醇浓度。整个分析用Biomek AutomatedWcrkstation自动进行。
子宫嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)分析
子宫中嗜曙红细胞的存在是化合物的雌激素活性的指标。为了保持EPO的活性，在进行酶分析前将子宫保持在4℃。然后在含有0.005％Triton X-100的50倍体积的50mM Tris缓冲液(pH＝8.0)中将子宫打成均浆。一旦加入在Tris缓冲液中的0.01％过氧化氢和10mM邻苯二胺(最终浓度)，即开始在450nm监测吸收度的增加，共监测1分钟。测定反应曲线开始的线性部分上15秒间隔的最大速度。
治疗结果表示如下。总的来说，与完整的赋形剂治疗对照组相比，大鼠卵巢切除术使血清胆固醇增加。
在这些研究中，所述化合物以剂量依赖的方式引起血清胆固醇下降；但是在接受治疗的动物中，在卵巢切除术对照组中仅表现为子宫重量增加最少和很少或不刺激EPO活性。化合物    剂量(mg/kg)   血清胆固醇    子宫重量   EPO  活性
                    下降的％a    增加％b   (n oD/分钟)cIa        0.013          21.7         -21.3       2.0
      0.13           43.8          14.2       2.3
      1.3            44.5          24.1       3.5Ib        0.013          13.6          -7.7       3.2
      0.13           21.9          14.5       3.1
      1.3            56.8          36.1       4.4a血清胆固醇下降的百分数＝(接受治疗的OVX动物的血清胆固醇-OVX动物的血清胆固醇)÷(对照组OVX动物的血清胆固醇)×100。b子宫重量增加百分数＝(接受治疗的OVX动物的子宫重量－对照组OVX动物的子宫重量)÷(对照组OVX动物的子宫重量)×100。c嗜曙红细胞过氧化物酶的Vmax。
                     实验方法2
为了模拟抑制骨损失的体内环境，采用可用作破骨细胞分化模型的大鼠骨髓培养技术(缺乏1，25维生素D，存在骨)。已经发现，从新生大鼠和骨中得到的骨髓细胞在0.1μg/ml IL-6存在下，在4天内将分化并吸收大量的骨。具体的是，将2日龄的新生骨髓细胞以2×105/cm2的密度(在含有20％加热灭活的胎牛血清(Gibco)和0.1μg/ml IL-6的199培养基中)，在骨片上培养4天。培养后，使骨片失活、固定、脱水，并用在1％硼酸钠中的1％甲苯胺蓝染色1分钟；通过反射偏光显微镜方法对吸收腔隙进行定量。所述化合物抑制这种细胞因子刺激的吸收，并且两种化合物的IC50。值均为约10mM。

Claims (7)

1.下式化合物或其可药用盐：
Figure C9510632200021
或
Figure C9510632200022
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1或2的化合物在制备降低血清脂水平的药物中应用。
4.权利要求1或2的化合物在制备抑制骨损失药物中的应用。
5.一种降低血清脂水平或抑制骨损失的药物组合物，该组合物含有权利要求1或2所述的化合物作为活性成分，并含有一种或多种合适的赋形剂、稀释剂或载体。
6.式II化合物或其盐或溶剂化物的制备方法其中R1是氢或式i基团并且R2是氢或式ii基团
Figure C9510632200033
条件是R1或R2之中一个是氢，该方法包括：在极性有机溶剂中，将II′化合物或其盐或溶剂化物与碱和羟基保护基脱除剂在足以制备式II化合物的温度下反应，其中R1′是羟基保护基或式i基团或者R2′是羟基保护基或式ii基团条件是R1′和R2′之中的一个是羟基保护基。
7.权利要求6所述的方法，其中所述羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基，所述碱是氢氧化锂，所述溶剂是二噁烷。
CN95106322A 1994-05-20 1995-05-18 吡喃葡糖苷苯并噻吩类化合物及其制备方法和作为药物的用途 Expired - Fee Related CN1039013C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24665594A 1994-05-20 1994-05-20
US246,655 1994-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1116626A CN1116626A (zh) 1996-02-14
CN1039013C true CN1039013C (zh) 1998-07-08

Family

ID=22931623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95106322A Expired - Fee Related CN1039013C (zh) 1994-05-20 1995-05-18 吡喃葡糖苷苯并噻吩类化合物及其制备方法和作为药物的用途

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5567820A (zh)
EP (1) EP0683170B1 (zh)
JP (1) JPH07316180A (zh)
KR (1) KR950032183A (zh)
CN (1) CN1039013C (zh)
AT (1) ATE184880T1 (zh)
AU (1) AU683734B2 (zh)
BR (1) BR9502079A (zh)
CA (1) CA2149501A1 (zh)
CO (1) CO4650137A1 (zh)
CZ (1) CZ126295A3 (zh)
DE (1) DE69512310T2 (zh)
DK (1) DK0683170T3 (zh)
ES (1) ES2136799T3 (zh)
FI (1) FI952420A (zh)
GR (1) GR3032142T3 (zh)
HU (1) HU219335B (zh)
IL (1) IL113780A (zh)
NO (1) NO304694B1 (zh)
NZ (1) NZ272131A (zh)
PE (1) PE23396A1 (zh)
PL (1) PL308635A1 (zh)
RU (1) RU95107655A (zh)
SI (1) SI0683170T1 (zh)
TW (1) TW323285B (zh)
YU (1) YU31995A (zh)
ZA (1) ZA953975B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0724879A2 (en) * 1995-02-06 1996-08-07 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-azoylbenzothiopenes for inhibiting effects of IL-6
US20040167080A1 (en) * 1995-03-15 2004-08-26 Dodge Jeffrey A. Glucopyranoside benzothiophenes
ES2341399T3 (es) 1996-03-26 2010-06-18 Eli Lilly And Company Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos.
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
ES2246234T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Strakan International Limited Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos.
JP2003509435A (ja) * 1999-09-13 2003-03-11 ワイス ２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（２−アミン−１−イルエトキシ）ベンジル］−１ｈ−インドール−５−オールのグルコピラノシド複合体
US6380166B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 American Home Products Corporation Glucopyranosides conjugates of 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-amin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ols
WO2001027129A1 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Strakan Limited Glycosides and orthoester glycosides of raloxifene and analogues and the use thereof
AU7674000A (en) * 1999-10-08 2001-04-23 Strakan Group Plc Tamoxifen and tamoxifen analogue glycosides and uses thereof
WO2011029088A2 (en) * 2009-09-07 2011-03-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of raloxifene and its salts

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
KR950032183A (ko) 1995-12-20
ES2136799T3 (es) 1999-12-01
EP0683170A1 (en) 1995-11-22
CZ126295A3 (en) 1995-12-13
RU95107655A (ru) 1997-02-10
DE69512310D1 (de) 1999-10-28
CN1116626A (zh) 1996-02-14
NZ272131A (en) 1996-11-26
CO4650137A1 (es) 1998-09-03
JPH07316180A (ja) 1995-12-05
HU9501466D0 (en) 1995-06-28
IL113780A (en) 1999-06-20
FI952420A (fi) 1995-11-21
SI0683170T1 (en) 2000-02-29
PL308635A1 (en) 1995-11-27
HUT73788A (en) 1996-09-30
PE23396A1 (es) 1996-06-15
ZA953975B (en) 1996-11-18
US6723739B1 (en) 2004-04-20
DE69512310T2 (de) 2000-02-03
CA2149501A1 (en) 1995-11-21
AU683734B2 (en) 1997-11-20
HU219335B (en) 2001-03-28
NO951954D0 (no) 1995-05-18
BR9502079A (pt) 1996-03-05
ATE184880T1 (de) 1999-10-15
YU31995A (sh) 1998-12-23
GR3032142T3 (en) 2000-04-27
AU2012195A (en) 1995-11-30
IL113780A0 (en) 1995-08-31
DK0683170T3 (da) 1999-12-20
US5567820A (en) 1996-10-22
FI952420A0 (fi) 1995-05-18
NO951954L (no) 1995-11-21
TW323285B (zh) 1997-12-21
NO304694B1 (no) 1999-02-01
EP0683170B1 (en) 1999-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1039013C (zh) 吡喃葡糖苷苯并噻吩类化合物及其制备方法和作为药物的用途
CN1119530A (zh) 抑制骨损失和降低血清胆固醇的方法
CN1174991C (zh) 克拉霉素的o型结晶
DE69909616T2 (de) 2-phenyl-1-[-(2-aminoethoxy)-benzyl -indol und estrogen als kombinationpräparate
CN1136433A (zh) 新的1α-羟基维生素D4的应用
CN1108093A (zh) 抑制血管舒缩症状和护理有关绝经后综合征心理障碍的方法
WO1987004618A1 (en) Treatment of bone loss
CN1186435A (zh) 维生素d4衍生物在治疗癌症中的应用
CN1107705A (zh) 提高绝经后妇女性欲的方法
CN1105361A (zh) 抑制血管生成和血管原性疾病的方法
CN1108091A (zh) 抑制妇女生育力的方法
CN1107702A (zh) 抑制卵巢发育不全、青春发育延迟或性幼稚型的方法
CN102264716A (zh) 用于预防和治疗骨相关疾病的取代的苯并呋喃并色烯和相关化合物
DE69825381T2 (de) Benzothiophene
US20040167080A1 (en) Glucopyranoside benzothiophenes
EP0894000A1 (en) Method for delivering estrogen
AU2002338672B2 (en) 3-desoxy-vitamin D3 analog esters
JPS63135378A (ja) ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途
DE69822861T2 (de) Bentzothiophene
DE69735341T2 (de) Benzo(b)thiophenderivate, Zwischenprodukte, Zubereitungen und Verfahren
CN105315266A (zh) 1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸的晶型
AU2002338672A1 (en) 3-desoxy-vitamin D3 analog esters
CN101863902A (zh) 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
CN1593400A (zh) 抗肿瘤甲基斑蝥胺片剂及其制备方法
CN101450914B (zh) 苯甲酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee