CN1593400A - 抗肿瘤甲基斑蝥胺片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服药片剂，是一种对肿瘤有较好抑制作用的，直接杀伤癌细胞，去毒增效的中药西制的抗肿瘤特效药，是一种抗肿瘤的甲基斑蝥胺片。它是由斑蝥虫挑拣、粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脱脂、甲基斑蝥胺合成、甲基斑蝥胺精制、甲基斑蝥胺片压制一系列工艺过程处理后灭菌、包装，即得本发明甲基斑蝥胺片。本发明是较为理想的治疗肝癌的口服中药片剂，同时对肺癌，食道癌、结肠癌和乳腺癌也有较好的疗效。

Description

抗肿瘤甲基斑蝥胺片剂及其制备方法

本发明涉及一种口服药片剂，是一种对肿瘤有较好抑制作用的直接杀伤癌细胞去毒增效的，中药西制的抗肿瘤特效药，是一种抗肿瘤的甲基斑蝥胺片。

在两干多年前，我国的中医学就开始使用斑蝥虫治疗肿瘤。该药性味辛寒，有毒，可攻毒蚀疮，破血散结，是作用明显的攻逐类中药。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，恶心呕吐、食欲减退、腹泻、尿痛、尿频、血尿等。而且不能掌握药的剂量，在临床上难以应用。斑蝥治疗肿瘤的有效成份是斑蝥素。经科学提取的斑蝥素虽然服用方便，而且药剂量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效剂量与毒性剂量很接近。

本发明的目的在于克服上述斑蝥虫和斑蝥素药物所存在的缺陷，提供一种能长期服用，安全可靠的临床常用的抗肿瘤药物，它既无一般抗肿瘤药物的消化道反应，也无斑蝥素所致的泌尿系统反应。由斑蝥素再经半合成后，去毒增效的甲基斑蝥胺片。

本发明是由斑蝥虫经合理的配方及加工工艺制备而成。

本发明甲基斑蝥胺片是由斑蝥虫经过挑选、粉碎；斑蝥素提取、脱脂；甲基斑蝥胺合成、精制、干燥；甲基斑蝥胺成品压片、包装取得甲基斑蝥胺片。具体方法及制备工艺如下：

本发明是一种对肿瘤有较好抑制作用的直接杀伤癌细胞，去毒增效的中药西制的甲基斑蝥胺片。它是由斑蝥虫通过以下工艺过程而成的药剂。

1.斑蝥虫挑拣、粉碎。

将斑蝥虫置于不锈钢盘中挑拣，剔去杂物，放入不锈钢烘盘内。将烘盘放在烘车上，推入烘房中，在50℃左右的温度中干燥10小时，将干燥的斑蝥虫放入高速粉碎机中粉碎，粉碎细度至40目。待储粉袋装满后，把虫粉倒入不锈钢桶内。

2.斑蝥素提取。

投料比重是：

            斑蝥虫粉∶丙酮∶盐   酸＝1(kg)∶3(kg)∶5(ml)

丙酮能溶解多数树脂、脂肪和油类。丙酮与水能任意混合，用作斑蝥虫的组织器管等的脱水脱脂剂。微生物在丙酮中不能生活，斑蝥虫的组织器管在丙酮脱水脱脂过程中不会腐败。盐酸加于少量浸出溶媒中以提高其效能。

将虫粉100公斤～400公斤，丙酮300公斤～1200公斤，盐酸500毫升～2000毫升投入500升至2000升不锈钢提取罐中，开蒸汽升温至30℃至40℃，保温浸泡24小时，前10小时每隔2小时搅拌5分钟。用耐腐蚀离心泵将提取罐中浸出液抽至贮罐中。重复以上操作，分别用300公斤至1200公斤丙酮保温浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中浓缩，而作为下一次提取套用。开真空，将贮罐中浸出液抽至回收器中，开蒸汽加热，浓缩，当液温沸点升至78℃时，停止加热，放出浓缩液，盛入不锈钢桶中，在室温下自然析晶12小时以上。浸出液抽干后，取出虫渣，集中收集处理。

3.斑蝥素脱脂。

投料比重是：

斑蝥素粗品∶洗涤液＝1∶2.8

洗涤液配比：石油醚(bp：60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1

将析晶完全的浓缩液用以绸布为滤材的布氏漏斗，减压抽滤至干。将抽干后的结晶物移至不锈钢盘中，加入0.5倍石油醚与乙醇配成的洗涤液，用不锈钢刀搅拌，再将盆放在水浴锅中加热，搅拌升温至30℃。趁热用以绸布为滤材的布氏漏斗，抽干后用0.2倍洗涤液再漂洗抽干。然后再重复以上操作三次，得白色斑蝥素结晶，并将此盛放在瓷盘中晾干，即得斑蝥素精品。

4.甲基斑蝥胺合成。

投料比重是：

斑蝥素精品(95％以上)∶甲基胺水(AR)25～30％＝1∶1.04

在1000毫升至4000毫升三口烧瓶中，加入斑蝥素，再加入甲基胺水，于电热夹套中加热使其溶解，在75℃至85℃回流反应1小时，倒出生成物在20℃时冷却4小时，析晶。

将甲基斑蝥胺合成母液抽入反应瓶中。搅拌，电热夹套加热，并开启冷凝水，回收甲基胺水。当锅内温度达到90℃左右时，停止回收。接好回收的甲基胺水，合成反应可套用。将料倒入烧杯中，并用玻璃棒间隙搅拌，至室温，加盖。次日，挖松，倒入2#玻璃滤器抽干。此抽干物为甲基斑蝥胺粗品。

5.甲基斑蝥胺精制。

投料比重是：

粗品∶纯化水＝1∶12

将甲基斑蝥胺粗品投入1500毫升至6000毫升烧瓶中，加入3倍量纯化水，开搅拌，用电热夹套加热，温度控制在80℃以下，待其完全溶解，趁热用2#玻璃器抽滤，除去杂质，滤液在20℃以下冷却3小时，再进行抽滤，得甲基斑蝥胺结晶，重复以上操作三次，即得甲基斑蝥胺湿品。母液可递次套用。

第一次精制母液加入烧瓶，开搅拌，用电热隔套加热至回流，蒸馏出水份。蒸馏至烧瓶内母液量剩余三分之一左右时，将烧瓶内料倒入烧瓶中，间隙搅拌至析晶，加盖过夜。次日，捣松，倒入2#玻璃滤器过滤。所得回收料装入原料袋，称量，即为甲基斑蝥胺湿品。

将甲基斑蝥胺湿品均匀地摊铺在烘盘上放入电热鼓风干燥箱内，温度控制在50℃以下，干燥时间为24小时。即得甲基斑蝥胺成品。

将粉碎好的甲基斑蝥胺放入混合器内，进行混合，混合时间为0.5小时，混合一批一般500克左右。

6.甲基斑蝥胺片压制。

甲基斑蝥胺片剂的比重是：

甲基斑蝥胺10∶淀粉6∶硬脂酸镁1∶羧甲基淀粉2∶70％乙醇42∶微晶纤维素50。

配方：原辅料            每片含量            每万片用量

      甲基斑蝥胺          10mg                100克

      淀粉                6mg                 60克

      硬脂酸镁            1mg                 10克

      羧甲基淀粉          2mg                 20克

      70％乙醇            42mg                420克

      微晶纤维素          50mg                500克

上述微晶纤维素为白色粉末，无臭、无味、不溶于水，稀酸及有机溶媒中，在稀碱液中部分溶解并膨胀，具有良好的流动性和可压性。在本发明中作为稀释剂应用，能改善颗粒的性能。70％乙醇作为润湿剂，使粉粒润湿，显现粘性，以利制备颗粒压成片剂。淀粉除了是常用的稀释剂外，亦可作为吸收剂及崩解剂。羧甲基淀粉是淀粉中有效的崩解剂之一，遇水后体积可膨胀200倍以上。硬脂酸镁为白色粉末，质轻松，比容大，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀且不易分离，为常用的润滑剂。

本发明抗肿瘤甲基斑蝥胺片剂的工艺是：

取甲基斑蝥胺1公斤、微晶纤维素5公斤、淀粉0.6公斤、加70％乙醇4.2公斤混合均匀，搅拌15分钟，制成均匀的软材，通过14目筛制粒，在70℃干燥，干粒通过14目筛整粒。将羧甲基淀粉0.2公斤和硬脂酸镁0.1公斤混合均匀，再与干粒混合均匀、灭菌。检验合格后，用6mm平面冲模压片，可制成10万片，进行包装，即得本发明抗肿瘤甲基斑蝥胺片。每片甲基斑蝥胺片含甲基斑蝥胺10mg。

本发明抗肿瘤甲基斑蝥胺片是根据上述斑蝥虫的加工工艺过程制作所得的药剂。上述配方和工艺中最佳配方和工艺如下：

将斑蝥虫挑选、粉碎以后，按斑蝥虫粉1(kg)∶丙酮3(kg)∶盐酸5(ml)的比例。称取斑蝥虫粉200公斤∶丙酮600公斤∶盐酸1000毫升，投入1000升不锈钢提取罐中。开蒸汽升温至30℃至40℃，保温浸泡24小时，前10小时每隔2小时搅拌5分钟。用耐腐蚀离心泵将提取罐中浸出液抽至贮罐中。重复以上操作，分别用600公斤丙酮保温浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中浓缩，而作为下一次提取套用。开真空，将贮罐中浸出液抽至回收器中，开蒸汽加热，浓缩，当液温沸点升至78℃时，停止加热，放出浓缩液，盛入不锈钢桶中，在室温下自然析晶12小时以上。浸出液抽干后，取出虫渣，集中收集处理。按照上述3至5的工艺过程操作。得甲基斑蝥胺成品1.2公斤合1200克。

甲基斑蝥胺片剂的比重是：

甲基斑蝥胺10∶淀粉6∶硬脂酸镁1∶羧甲基淀粉2∶70％乙醇42∶微晶纤维素50。

配方：原辅料           每片含量       每万片用量

      甲基斑蝥胺         10mg            100克

      淀粉               6mg             60克

      硬脂酸镁           1mg             10克

      羧甲基淀粉         2mg             20克

      70％乙醇           42mg            420克

      微晶纤维素         50mg            500克

本发明抗肿瘤甲基斑蝥胺片剂的工艺是：

取甲基斑蝥胺1公斤、微晶纤维素5公斤、淀粉0.6公斤、加70％乙醇4.2公斤混合均匀，搅拌15分钟，制成均匀的软材，通过14目筛制粒，在70℃干燥，干粒通过14目筛整粒。将羧甲基淀粉0.2公斤和硬脂酸镁0.1公斤混合均匀，再与干粒混合均匀、灭菌。检验合格后，用6mm平面冲模压片，可制成10万片，进行包装，即得本发明抗肿瘤甲基斑蝥胺片。每片甲基斑蝥胺片含甲基斑蝥胺10mg。

通过上述配方及制备工艺所得的抗肿瘤甲基斑蝥胺片具有以下优点及疗效。

1.本发明的甲基斑蝥胺片，经肿瘤病人服用后病情有显著的缓解，明显地减轻病人的疼痛，改善病人的睡眠，增加病人的食欲。

2.本发明系斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白两方面都有很大的作用，可诱导癌细胞凋亡，抑制癌细胞中蛋白磷酸酶PP2A的活性，阻断癌细胞有丝分裂，破坏癌细胞骨架，提高免疫功能，增强NK细胞活性。又可在早期缩短白细胞在骨髓内成熟、释放的时间，后期促进造血干细胞的增殖。

3.甲基斑蝥胺片在体内的吸收、分布和排泄的速度较快。口服后在机体内很容易达到有效的血药浓度，主要分布于胆、肝，与癌细胞有一定的亲和作用。24小时内，大部分人都从尿粪中排出体内，无积蓄现象。

4.在TACE手术后，患者常出现肝功能恶化的倾向，甲基斑蝥胺片可有效地防止TACE手术后肝功能的损害，还可减轻化疗药物的副作用，对保护肝功能具有积极的意义。

5.经北京、上海的十几家医院和研究所的临床验证，甲基斑蝥胺片对治疗肝癌具有独特的作用。它能减轻肝脏疼痛，使肝脏瘤体缩小或抑制瘤体生长。并且具有疗效显著、安全可靠、毒副反应小等优点，总有效率在92％以上。是较为理想的治疗肝癌的口服中药片剂，同时对肺癌、食道癌、结肠癌和乳腺癌也有较好的疗效。

Claims (3)

1.一种对肿瘤有较好抑制作用的直接杀伤癌细胞、去毒增效的中药西制的抗肿瘤特效药，是一种抗肿瘤的甲基斑蝥胺片。其特征在于它是由斑蝥虫通过以下工艺过程而成的药剂。

A.斑蝥虫粉碎、挑拣。

将斑蝥虫置于不锈钢盘中挑拣，剔去杂物，放入不锈钢烘盘内。将烘盘放在烘车上，推入烘房中，在50℃左右的温度中干燥10小时，将干燥的斑蝥虫放入高速粉碎机中粉碎，粉碎细度至40目。待储粉袋装满后，把虫粉倒入不锈钢桶内。

B.斑蝥素提取。

投料比重是：

斑蝥虫粉∶丙酮∶盐酸＝1(kg)∶3(kg)∶5(ml)

将虫粉100公斤～400公斤，丙酮300公斤～1200公斤，盐酸500毫升～2000毫升投入500升至2000升不锈钢提取罐中，开蒸汽升温至30℃至40℃，保温浸泡24小时，前10小时每隔2小时搅拌5分钟。用耐腐蚀离心泵将提取罐中浸出液抽至贮罐中。重复以上操作，分别用300公斤至1200公斤丙酮保温浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中浓缩，而作为下一次提取套用。开真空，将贮罐中浸出液抽至回收器中，开蒸汽加热，浓缩，当液温沸点升至78℃时，停止加热，放出浓缩液，盛入不锈钢桶中，在室温下自然析晶12小时以上。浸出液抽干后，取出虫渣，集中收集处理。

C.斑蝥素脱脂。

投料比重是：

斑蝥素粗品∶洗涤液＝1∶2.8

洗涤液配比：石油醚(bp：60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1

将析晶完全的浓缩液用以绸布为滤材的布氏漏斗，减压抽滤至干。将抽干后的结晶物移至不锈钢盘中，加入0.5倍石油醚与乙醇配成的洗涤液，用不锈钢刀搅拌，再将盆放在水浴锅中加热，搅拌升温至30℃。趁热用以绸布为滤材的布氏漏斗，抽干后用0.2倍洗涤液再漂洗抽干。然后再重复以上操作三次，得白色斑蝥素结晶，并将此盛放在瓷盘中晾干，即得斑蝥素精品。

D.甲基斑蝥胺合成。

投料比重是：

斑蝥素精品(95％以上)∶甲基胺水(AR)25～30％＝1∶1.04

在1000毫升至4000毫升三口烧瓶中，加入斑蝥素，再加入甲基胺水，于电热夹套中加热使其溶解，在75℃至85℃回流反应1小时，倒出生成物在20℃时冷却4小时，析晶。

将甲基斑蝥胺合成母液抽入反应瓶中。搅拌，电热夹套加热，并开启冷凝水，回收甲基胺水。当锅内温度达到90℃左右时，停止回收。接好回收的甲基胺水，合成反应可套用。将料倒入烧杯中，并用玻璃棒间隙搅拌，至室温，加盖。次日，挖松，倒入2#玻璃滤器抽干。此抽干物为甲基斑蝥胺粗品。

E.甲基斑蝥胺精制。

投料比重是：

粗品∶纯化水＝1∶12

将甲基斑蝥胺粗品投入1500毫升至6000毫升烧瓶中，加入3倍量纯化水，开搅拌，用电热夹套加热，温度控制在80℃以下，待其完全溶解，趁热用2#玻璃器抽滤，除去杂质，滤液在20℃以下冷却3小时，再进行抽滤，得甲基斑蝥胺结晶，重复以上操作三次，即得甲基斑蝥胺湿品。母液可递次套用。

第一次精制母液加入烧瓶，开搅拌，用电热隔套加热至回流，蒸馏出水份。蒸馏至烧瓶内母液量剩余三分之一左右时，将烧瓶内料倒入烧瓶中，间隙搅拌至析晶，加盖过夜。次日，捣松，倒入2#玻璃滤器过滤。所得回收料装入原料袋，称量，即为甲基斑蝥胺湿品。

将甲基斑蝥胺湿品均匀地摊铺在烘盘上放入电热鼓风干燥箱内，温度控制在50℃以下，干燥时间为24小时。即得甲基斑蝥胺成品。

将粉碎好的甲基斑蝥胺放入混合器内，进行混合，混合时间为0.5小时，混合一批一般500克左右。

2.根据权利要求1所述的抗肿瘤的甲基斑蝥胺片，其特征在于上述配方和工艺中最佳配方和工艺如下：

将斑蝥虫挑选、粉碎以后，按斑蝥虫粉1(kg)∶丙酮3(kg)∶盐酸5(ml)的比例。称取斑蝥虫粉200公斤∶丙酮600公斤∶盐酸1000毫升投入1000升不锈钢提取罐中，经过上述工艺过程操作，得甲基斑蝥胺成品1200克。

3.根据权利要求1和2所述的抗肿瘤的甲基斑蝥胺片其特征在于甲基斑蝥胺片剂的比重是：

甲基斑蝥胺10∶淀粉6∶硬脂酸镁1∶羧甲基淀粉2∶70％乙醇42∶微晶纤维素50。

配方：  原辅料            每片含量    每万片用量

        甲基斑蝥胺        10mg        100克

        淀粉              6mg         60克

        硬脂酸镁          1mg         10克

        羧甲基淀粉        2mg         20克

        70％乙醇          42mg        420克

        微晶纤维素        50mg        500克

本发明抗肿瘤甲基斑蝥胺片剂的工艺是：

取甲基斑蝥胺1公斤、微晶纤维素5公斤、淀粉0.6公斤、加70％乙醇4.2公斤混合均匀，搅拌15分钟，制成均匀的软材，通过14目筛制粒，在70℃干燥，干粒通过14目筛整粒。将羧甲基淀粉0.2公斤和硬脂酸镁0.1公斤混合均匀，再与干粒混合均匀、灭菌。检验合格后，用6mm平面冲模压片，可制成10万片，进行包装，即得本发明抗肿瘤甲基斑蝥胺片。每片甲基斑蝥胺片含甲基斑蝥胺10mg。