CN103889246B - 诱导产生饱腹感的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

一种可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂用于诱导产生饱腹感。它包括(a)一种或多种单糖、二糖和/或寡糖和(b)甲基纤维素，其中所述甲基纤维素具有由1-4个连接基连接的葡糖苷单元，其中葡糖苷单元的羟基取代有甲基使得s23/s26为0.17至0.36，其中s23是其中仅在葡糖苷单元的2-位和3-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数，和其中s26是其中仅在葡糖苷单元的2-位和6-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数。

Description

诱导产生饱腹感的方法和组合物
本发明总地涉及营养学，具体涉及诱导产生饱腹感的方法和组合物。
在营养方面，饱腹感是复杂的反应，包括个体对他们是否已经摄入足够食物的情绪知觉和身体知觉两者。饱腹感可以作为以下现象观察到：当紧随摄食之后的食欲减少时，或当在下一餐的食物摄取量减少时。针对本说明书的目的，“饱腹感”是指个体的热量摄取的净减少或饥饿反应的强烈减少，而且通常认为其在足够的凝胶断裂力(gelfractureforce)FGF(37℃)处出现。
可以理解，对于个体摄入的热量高于所需热量的情况，控制饱腹感是最贴切的。诱导产生饱腹感可以用于引起热量摄入的减少，即，用于美观目的(即，作为苗条助剂用于体重减轻或体重管理)或用于医疗治疗(例如，用于治疗肥胖症)。已开发出各种用于诱导产生饱腹感的策略。
WO92/09212公开了一种膳食纤维组合物，其包括浊点不超过35℃的水溶性非离子纤维素醚和带电荷的表面活性剂，该表面活性剂与该纤维素醚的重量比为1/5到1/25。所公开的该组合物适合用作苗条助剂。实施例显示，浊点为34.4℃的乙基羟乙基纤维素在水与离子型表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)的组合中胶凝，不过在没有SDS的情况下不会胶凝。甚至在SDS的存在下浊点为35.9℃的乙基羟乙基纤维素和浊点为37℃的甲基纤维素也不会形成凝胶，故是不合适的。
WO2005/020718公开了一种在人或动物中诱导产生饱腹感的方法。该方法包括以下步骤：给人或动物服用含水液体或可舀取的食用组合物，该组合物包括至少1wt%的蛋白质和0.1到5wt%的生物聚合物增稠剂，它在2和4之间的pH下并不变性或水解。该食用组合物在0.1s-1的剪切速度和37℃时的胃内粘度为至少20Pa·s，该胃内粘度大于该组合物的粘度。WO2005/020718提出了大量的生物聚合物，如离子型非淀粉多糖，其选自藻酸盐、果胶、卡拉胶(carrageenan)、酰胺化果胶、黄原胶、胞外多糖(gellan)、红藻胶(furcellaran)、刺梧桐胶、鼠李聚糖胶(rhamsan)、威兰胶(welan)、茄替胶和阿拉伯胶。在这些中，据说藻酸盐是尤其优选的。可替换地，也可使用中性非淀粉多糖，其选自半乳甘露聚糖(galactamannan)、瓜尔胶、刺槐豆胶(locustbeangum)、塔拉胶(taragum)、卵叶车前草胶(ispaghula)、P-葡聚糖、魔芋葡甘露聚糖(konjacglucomannan)、甲基纤维素、黄蓍胶、荚髓苏木胶(detarium)或罗望子胶(tamarind)。在这些中，半乳甘露聚糖、瓜尔胶、刺槐豆胶和塔拉胶据说是特别优选的。能够与共同服用的钙离子进行交联的藻酸盐材料的饱腹感效果示于WO2005/020718中。
很遗憾，本领域技术人员已经表明，在WO2005/020718中列出的多种生物聚合物增稠剂并不诱导产生饱腹感，并因此不会导致个体热量摄取降低。R.Paxman，J.C.Richardson，P.W.Dettmar，B.M.Corfe“Dailyingestionofalginatereducesenergyintakeinfree-livingsubjects”，Appetite51(2008)713–719，论述了对体重正常的女性志愿者进行的研究，其表明，在预先进食过刺槐豆胶之后，对于在试验餐之后的当日的剩余时间或次日而言，当与对照相比时，在能量摄取上没有区别。也报告了在研究中用瓜尔胶完成的不和谐的结果。J.R.Paxman等人建议使用藻酸盐并且其能够在与多价阳离子进行接触时胶凝。藻酸钠能够在多价的阳离子的存在下进行交联(离子胶凝)，或者能够通过在pH降低到低于3.5时形成分子内氢键来进行交联(酸胶凝)。
HarryP.F.Peters等人在“Dose-DependentSuppressionofHungerbyaSpecificAlginateinaLow-ViscosityDrinkFormulation”,Obesity19,1171-1176(2011年6月)中公开了向饮料中加入特定类型的藻酸盐能够通过在钙的存在下形成强的胃内凝胶来提高餐后对饥饿的抑制。0.6和0.8%的藻酸盐饮料具有可接受的产品粘度(在10s-1时为<0.5Pa·s)，条件是胃内凝胶强度分别为1.8N和3.8N而且可产生对饥饿反应的强烈降低。
然而，使用与共同服用的钙离子交联的藻酸盐材料是不利的，有几个原因。首先，为了实现胶凝，在摄取藻酸盐的一定时间内之内必须服用钙离子，由此如果个体延迟或疏忽服用时，则存在完全缺乏疗效的风险。
第二，藻酸盐材料只能在一定的pH条件下胶凝，因此，共摄入的食物或现有的胃内容物可能削弱或甚至摧毁疗效。
因此，需要一种诱导产生饱腹感的组合物，该组合物具有的胶凝机制并不需要单独的交联剂，而且并不依赖于pH。
本发明的一个方面是可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其包括(a)一种或多种单糖、二糖和/或寡糖和(b)甲基纤维素，其中所述甲基纤维素具有由1-4个连接基连接的葡糖苷单元，其中葡糖苷单元的羟基取代有甲基使得s23/s26为0.17至0.36，
其中s23是其中仅在葡糖苷单元的2-位和3-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数，和
其中s26是其中仅在葡糖苷单元的2-位和6-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数。
本发明的另一个方面是一种在个体中诱导产生饱腹感的方法，其包括将以上所述的药品、食品、食品成份或食品补充剂给所述个体服用。
本发明的又一个方面是一种在个体中可逆地降低胃空隙容积方法，其包括将以上所述的药品、食品、食品成份或食品补充剂给所述个体服用。
本发明的又一个方面是一种在个体中降低热量摄取的方法，其包括将以上所述的药品、食品、食品成份或食品补充剂给所述个体服用。
本申请使用的术语“可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂”是指在10℃和常压是可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂。
甲基纤维素具有通过1-4个连接基连接的葡糖苷单元。每个葡糖苷单元在2位、3位和6位含有羟基。这些羟基的部分或完全取代产生纤维素衍生物。例如，用苛性碱溶液处理接着用甲基化试剂处理纤维素型纤维，得到取代有一个或多个甲氧基的纤维素醚。如果不用其它烷基进行进一步取代，则该纤维素衍生物称为甲基纤维素。
本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂的必要特征是特定的甲基纤维素，其中葡糖苷单元的羟基取代有甲基，以使得s23/s26为0.36或更低，优选为0.34或更低，更优选为0.32或更低，最优选为0.30或更低，特别为0.28或更低。此外，s23/s26为0.17或更高，优选为0.18或更高，更优选为0.19或更高，最优选为0.20或更高，特别为0.21或更高。其中s23/s26为0.17至0.36的一种或多种甲基纤维素可用于本发明的药品、食品、食品成分或食品补充剂中。在不止一种甲基纤维素具有这种s23/s26比率的情况下，与甲基纤维素相关的重量范围和重量比涉及其中s23/s26为0.17至0.36的所有甲基纤维素的总重量。
在比率s23/s26中，s23是其中仅在葡糖苷单元的2-位和3-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数，而s26是其中仅在葡糖苷单元的2-位和6-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数。为了确定s23，术语“其中仅在葡糖苷单元的2-位和3-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数”的含义是，在2-位和3-位上的两个羟基取代有甲基，而6-位是未取代的羟基。为了确定s26，术语“其中仅在葡糖苷单元的2-位和6-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数”的含义是，在2-位和6-位上的两个羟基取代有甲基，而3-位是未取代的羟基。
以下式I示出了在葡糖苷单元上的羟基的编号。
甲基纤维素的DS(甲基)优选为1.55至2.25，更优选为1.65至2.20，最优选为1.70至2.10。甲基纤维素的甲基取代度，即DS(甲基)，也称为DS(甲氧基)，是针对每个葡糖苷单元，取代有甲基的OH基团的平均数目。
对甲基纤维素中的甲氧基%的确定根据美国药典(USP34)来进行。所获得的值是甲氧基%。随后将它们转化为甲基取代基的取代度(DS)。在该转化中已经考虑了盐的残留量。
甲基纤维素的粘度优选为至少50mPa·s，更优选为至少200mPa·s，最优选为至少400mPa·s，作为2wt%的水溶液在5℃在10s-1的剪切速度测得。甲基纤维素的粘度优选为至多30000mPa·s，更优选为至多10000mPa·s，最优选为至多7000mPa·s，测量条件如上所述。
通常，已经发现甲基纤维素在多种应用中是非常有用的，其提供增稠作用、冷冻/解冻稳定性、润滑性、湿气保持和释放、成膜性、质感、一致性(consistency)、形状保持性、乳化、粘结、胶凝和悬浮性能。然而，如在所附实施例中所示，传统甲基纤维素在低至个体的正常体温的温度并不形成足够强的凝胶。并不形成足够强的凝胶的传统甲基纤维素不会降低个体的胃空隙容积，因此并不会诱导产生饱腹感来导致能量摄取充分降低。
甲基纤维素的一种不寻常的性能是，已知其在水中显示出逆向热胶凝，换句话说，甲基纤维素在较热温度胶凝而在较凉温度形成液体。大多数等级的甲基纤维素(以2wt%溶解于约5℃的水中)将会在高于人类正常体温至少约10℃的温度胶凝。在相对低的温度(38℃至44℃)胶凝的等级的甲基纤维素通常可按照商品名METHOCELSG或SGA(TheDowChemicalCompany)商购。没有市售等级的甲基纤维素在低至个体的正常体温的温度胶凝，然而，美国专利6,235,893(其整体通过参考并入本申请)教导了在低至31℃胶凝的甲基纤维素的制备。
本领域技术人员已经提出，向食物中加入特定类型的化合物，当在摄食饮料之后该化合物形成强的胃内凝胶时，则能够提高对饥饿的抑制。通过使食物中包含高浓度(例如，5wt%或更高浓度)的胶凝的甲基纤维素，能够在个体正常体温的温度形成强凝胶，但是上述高浓度的甲基纤维素由于感官原因，特别是当将上述甲基纤维素以高浓度引入到食物中时产生的稍微粘糊糊的质地(texture)，而无法被许多消费者接受。
温度为37℃的胶凝液体的体外凝胶断裂力是体内凝胶的代表物(proxy)。已经出乎意料地发现，水性胶凝组合物的凝胶断裂力能够通过将如上所述的甲基纤维素与一种或多种单糖、二糖和/或寡糖合并而增加，同时不显著增加组合物中甲基纤维素的浓度。当如上所述的甲基纤维素的浓度保持恒定时，一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的存在使得能够生产组合物(例如液体)，当所述水性组合物达到个体的正常体温时该组合物显示出增加的凝胶强度(作为凝胶断裂力确定)。或者，能够降低组合物(例如液体)中如上所述的甲基纤维素的浓度，同时在个体的正常体温的温度仍然保持足够高的凝胶强度。
也已经发现，一种或多种单糖、二糖和/或寡糖在上述甲基纤维素的2wt%的水溶液中的存在能够将甲基纤维素的胶凝温度降低至30℃或更低，常常甚至是降低至25℃或更低，在一些实施方式中甚至降低至22℃或更低。
已知将蔗糖结合到甲基纤维素的水溶液中可降低甲基纤维素在水溶液中的胶凝温度，参见例如以下文献：N.Isoetal.，EffectsofSucroseandCitricAcidontheSol-GelTransformationofMethylcelluloseinWater，Agr.Biol.Chem.，Vol.34，No.12，p.1867-1869，1970；和G.Levyetal.，TheEffectofCertainAdditivesontheGelPointofMethylcellulose，JournaloftheAmericanPharmaceuticalAssociationp.44-46，January1958。例如，20%蔗糖在可商购的METHOCELA15C甲基纤维素中2wt.%的水溶液可将胶凝温度从50℃降低至44℃(参见METHOCELCelluloseEthersTechnicalHandbook，由TheDowChemicalCompany于2002年9月公布)。但是，非常出乎意料的是，通过本发明能够获得30℃或更低的胶凝温度，在本发明的许多实施方式中，甚至是获得25℃或更低的胶凝温度，和在一些实施方式中，甚至是获得22℃或更低的胶凝温度。
因此，一种或多种单糖、二糖和/或寡糖是本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂的另一必要特征。有用的单糖具有元素化学式CxH2xOx，其中x是至少3，优选为3至7，更优选为4、5或6，最优选为6。优选的单糖是葡萄糖和果糖。有用的二糖是，例如，乳糖，麦芽糖和蔗糖。蔗糖(Sucrose)，通常也称为蔗糖(saccharose)，是优选的。寡糖类具有3至10个、优选为3至7个通过糖苷键连接的单糖单元。寡糖的实例是果糖-寡糖类(fructo-oligosaccharide)例如果聚糖，或者半乳糖-寡糖类(galacto-oligosaccharide)，或者甘露-寡糖类(manno-oligosaccharide)，或半乳甘露-寡糖类(galactomanno-oligosaccharide)，或葡糖-寡糖类(gluco-oligosaccharide)例如麦芽糊精或环糊精或纤维糊精。本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂能够包括不止一种类型的单糖、二糖和/或寡糖作为组分(a)。与组分(a)相关的重量范围和重量比涉及到单糖、二糖和/或寡糖的总重量。组分(a)的优选实例列于2001年12月20日的CouncilDirective2001/111/EC(关于某些意图供人类食用的某些糖)，其公布于OfficialJournaloftheEuropeanCommunitiesL10/53，12.1.2002中，例如半-精制糖(semi-whitesugar)，(白)糖，干燥的葡萄糖浆，葡萄糖，葡萄糖一水合物(dextrosemonohydrate)，无水葡萄糖或果糖。这些糖可以是固体或液体形式。CouncilDirective2001/111/EC列出了糖溶液，转化糖溶液，转化糖浆或葡萄糖浆。该糖溶液、转化糖溶液和转化糖浆的特征在于干物质不大于62wt%。
重量比w(a)/w(b)，即，(a)一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的总和与(b)甲基纤维素的重量比优选为至少1.0/1.0，更优选为至少2.0/1.0，最优选为至少3.5/1.0，尤其是至少5.0/1.0。该重量比w(a)/w(b)优选为至多40:1.0，更优选为至多30:1.0，最优选为至多20:1.0，尤其是至多15:1.0。
当该药品、食品、食品成分或食品补充剂是粉末或者粒料的形式时，(a)一种或多种单糖、二糖和/或寡糖和(b)一种或多种如上所述的甲基纤维素(其中s23/s26为0.17至0.36)之和的量优选为10至100wt%，更优选为40至100wt%，和最优选为75至98wt%，基于干组合物的总重量。不希望受理论限制，申请人认为当个体摄入该药品、食品、食品成分或食品补充剂时，本发明的药品、食品、食品成分或食品补充剂通常在个体的胃中形成凝胶物质。
可以想到，在一种实施方式中，该药品、食品、食品成分或食品补充剂可用于需要将胃容积占据至少60分钟、优选至少120分钟、更优选至少180分钟、最优选至少240分钟的适应症(indications)。
在另一实施方式中，所述的药品用于治疗胃溃疡、胃食管返流病或肥胖症。在优选的实施方式中，该药品用于治疗肥胖症。
或者，在另一个实施方式中，例如出于美观的原因，所述的食品、食品成份或食品补充剂可在非肥胖个体中用作苗条助剂、体重减轻助剂或体重控制助剂。
或者，在另一个实施方式中，所述的食品补充剂用于降低总的每日热量摄取。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种在个体中诱导产生饱腹感或可逆地降低胃空隙容积方法，包括将上述甲基纤维素和一种或多种单糖、二糖和/或寡糖按照上述的重量比(它们的组合在个体的胃中进行胶凝)给所述个体服用。
可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂可以是呈粉末或粒状形态，将其设计为在摄食之前与含水液体进行混合。该粉末或粒状形态是可流动的。另外，该可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂另外包括含水液体。
当所述药品、食品、食品成分或食品补充剂含有含水液体时或者当所述呈粉末或粒状形态的药品、食品、食品成分或食品补充剂在摄食之前与含水液体混合时，有利地选择该含水液体的量使得甲基纤维素的量为0.5至2.5wt%，优选为0.7至2.3wt%，更优选为1.0至2.2wt%，最优选为1.2至2.1wt%，基于液体组合物的总重量。组分(a)的量，即，一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的总量，优选为2.0至40wt%，更优选为5.0至30wt%，最优选为7.5至25wt%，尤其是10至20wt%，基于液体组合物的总重量。剩余的部分是如下进一步描述的任选的成分，和液体如水。
优选地，甲基纤维素和单糖、二糖和/或寡糖的组合以液体形式进入胃。针对本说明书的目的，“液体”是指在10℃呈现其容器的形状的任意物质。
本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂的非限制性例子包括酸奶，冰沙(smoothies)，饮料，奶昔(shakes)，水果饮料，冲泡饮料(beverageshot)，运动饮料和其他溶液，以及乳液，包括冰淇淋、奶油、慕斯、奶油干酪、调味酱、酱(spreads)、蘸料(dips)、豆瓣酱(picante)、沙拉酱、均质牛奶、蛋黄酱、肉汁、布丁、汤、沙司、运动饮料，和早餐类型谷物产品如粥。本发明的可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂可以包括一种或多种来自天然来源的单糖、二糖和/或寡糖，但在这种情况下，在确定将会引入到药品、食品、食品成份或食品补充剂中的(a)单糖、二糖和/或寡糖与(b)甲基纤维素的优选重量比以及单糖、二糖和/或寡糖的优选重量范围时，应该考虑这些单糖、二糖和/或寡糖的量。
优选地，该药品、食品、食品成分或食品补充剂是膳食替代品或其它食物产品，它们的旨在用于体重减轻或体重控制计划。
本发明提供了一种为食品组合物、特别是旨在用在体重减轻或体重控制计划中的那些食品组合物提供良好饱腹感效果的有效和方便的方法。此外，该产品可以通过常规技术来制造并且可经济地生产。它们在10℃以下存储时也是稳定的。
可以将香味剂添加到该药品、食品、食品成份或食品补充剂中，这包括不同的类型的可可粉，纯香草或人造香味剂，如香草醛、乙基香草醛、巧克力、麦芽和薄荷，提取物或香料，如肉桂、肉豆蔻和姜，和它们的混合物。根据需要，按照常规含量，食用组合物可以包括一种或多种常规着色剂。该药品、食品、食品成份或食品补充剂可以包括额外的成份，如添加的维生素、添加的矿物质、草药、香味剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的混合物。
对于人类，个体通常应该食用至少2克、优选至少3克的甲基纤维素。然而，不受任何理论所约束，认为，凝胶断裂力(即凝胶强度)和体内凝胶物质(gelmass)的体积是主要考虑因素。考虑服用300mL体积的2%溶液、1.5%溶液、甚至1.0%溶液的液体。或者，也可以服用200mL体积的2%溶液。
在一种实施方式中，个体应该避免吸入其它液体，直至甲基纤维素和一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的组合有机会胶凝为止。
在一种实施方式中，甲基纤维素和一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的组合在进入胃之后，基本上在至少45分钟、优选至少20分钟、更优选至少15分钟内胶凝。当个体摄入甲基纤维素和一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的组合时，甲基纤维素、一种或多种单糖、二糖和/或寡糖和水的组合在个体的胃中形成凝胶物质。
温度为37℃的水性胶凝组合物的体外凝胶断裂力FGF(37℃)是用于体内胶凝的代表物。至少1.5N的FGF(37℃)是优选的，更优选至少为1.8N，最优选至少为2.0N，特别是至少2.2N。在一种实施方式中，将一种或多种单糖、二糖和/或寡糖与甲基纤维素在本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂中以下述重量比组合，该重量比使得FGF(37℃)通常增加超过50%，优选至少100%，更优选至少150%，特别为至少200%，与通过使不包括单糖、二糖和/或寡糖的相当的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成份或食品补充剂进行胶凝所获得的FGF(37℃)相比。在优选的实施方式中，该胶凝通过个体的体温来进行温度活化，而且不需要交联剂。
在又另一种实施方式中，本发明提供了一种在个体中可逆地降低胃空隙容积的方法，包括将含有上述甲基纤维素(其在个体的胃中胶凝)的上述药品、食品、食品成份或食品补充剂给所述个体服用。不受任何理论所约束，凝胶物质的形成导致胃壁发生膨胀，结果形成饱腹感的生物信号，给食物留下较小的个体可用的胃容积。在优选的实施方式中，包括上述甲基纤维素的上述药品、食品、食品成份或食品补充剂的胶凝温度低于个体的体温。
在又另一种实施方式中，本发明提供了一种在个体中降低热量摄取的方法，包括将包含上述甲基纤维素(其在个体的胃中胶凝)的液体给所述个体服用。在这一实施方式中，优选在个体饭前的至少45分钟、更优选至少20分钟、最优选至少15分钟时服用甲基纤维素和一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的组合。优选在个体饭前最多6小时、更优选最多4小时、最优选最多2小时时服用甲基纤维素和一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的组合。
应当理解，个体的胃最终分解凝胶物质，使其从胃进入上胃肠道区域。分解凝胶物质的自然存在的机制包括通过胃动力的物理破坏和用胃液稀释(和随后恢复到液态形态)。凝胶物质的降解通常发生在2小时内，优选在4小时内，更优选在6小时内。
制造甲基纤维素的方法更详细地描述在实施例中。通常，纤维素纸浆用苛性碱例如碱金属氢氧化物进行处理。优选地，使用约1.5至约3.0molNaOH/摩尔在纤维素中的葡糖苷单元。在该纸浆中的均匀溶胀和碱分布任选地通过混合和搅拌来控制。碱金属氢氧化物的水溶液的添加速率是受在放热碱化反应过程中冷却反应器的能力所控制的。在一种实施方式中，将有机溶剂如二甲基醚添加到反应器中作为稀释剂和冷却剂。同样地，反应器的顶部空间任选用惰性气体(如氮气)来吹扫从而最小化不希望的与氧气的反应和甲基纤维素的分子量损失。在一种实施方式中，温度维持在45℃或低于45℃。在一种实施方式中，温度维持在45℃或低于45℃。
甲基化试剂如氯甲烷，也通过常规方法添加到纤维素纸浆中，该添加在苛性碱添加之前、之后或与苛性碱同时添加，通常的量为2.0至3.5mol甲基化试剂/摩尔的在纤维素中的葡糖苷单元。优选地，在添加苛性碱之后，添加甲基化试剂。一旦纤维素已经与苛性碱和甲基化试剂进行接触，则将反应温度增加到约75℃和在此温度反应约半小时。
在优选的实施方式中，使用分阶段添加，即，历时至少30分钟、优选至少45分钟将第二含量的苛性碱添加到混合物中，同时保持20至70℃的温度。优选使用2至4mol苛性碱/摩尔的在纤维素中的葡糖苷单元。将分阶段的第二含量的甲基化试剂添加到混合物中，该添加在苛性碱添加之前、之后或与苛性碱同时添加，通常的量为2至4.5mol甲基化试剂/摩尔的在纤维素中的葡糖苷单元。优选地，在添加第二含量的苛性碱之前，添加第二含量的甲基化试剂。
将甲基纤维素进行洗涤以除去盐和其它反应副产物。可以使用其中可溶解盐的任何溶剂，不过水是优选的。甲基纤维素可以在反应器中进行洗涤，不过优选在位于在反应器下游的单独的洗涤器中进行洗涤。在洗涤之前或之后，可以将甲基纤维素通过暴露于蒸汽来汽提从而降低残余有机含量。接下来该纤维素醚可经受部分解聚方法。部分解聚方法是现有技术中已知的，并且描述于例如以下文献中：欧洲专利申请EP1,141,029；EP210,917；EP1,423,433；和美国专利4,316,982。或者，部分解聚能够在生产纤维素醚的过程中，例如通过存在氧或氧化剂而实现。
将甲基纤维素干燥到降低的水分和挥发物含量，优选为0.5至10.0wt%的水，更优选为0.8至5.0wt%的水和挥发物，基于甲基纤维素的重量。降低的水分和挥发物含量使得能够将甲基纤维素碾磨成颗粒形式。将甲基纤维素碾磨成所需尺寸的颗粒。如果需要，干燥和碾磨可以同时进行。
实施例
以下实施例仅用于说明目的并且并不意图限制本发明的范围。
除非另有说明，所有的份数和百分数都以重量计。在实施例中使用下列试验过程。
生产甲基纤维素1(MC-1)
将细磨的木纤维素浆料加载到加带夹套的搅拌着的反应器中。排空反应器并用氮气吹洗从而除去氧然后再次排空。在两个阶段中进行反应。在第一阶段中，将50wt%的氢氧化钠水溶液喷雾到该纤维素上直到含量达到2.5mol氢氧化钠/摩尔纤维素中的葡糖苷单元，然后将温度调节至35℃。在35℃将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物搅拌约10分钟之后，将0.9mol二甲基醚和3.1mol氯甲烷/摩尔葡糖苷单元添加到反应器中。然后在85min内将反应器的内容物加热至80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应继续进行5min。然后将反应在20min内冷却至60℃。
通过以0.7mol氢氧化钠/摩尔葡糖苷单元的量添加50wt%的氢氧化钠水溶液而开始第二阶段反应。氢氧化钠溶液的添加时间为30min。然后历时45分钟添加氯甲烷，其量为1.8mol氯甲烷/摩尔葡糖苷单元。在反应之后，将反应器通风。移出反应器内容物，并将其转移至含有热水的槽中。然后用热水洗涤粗制甲基纤维素，并在风扫式干燥器中干燥。然后将该物质在研磨机中用0.6mm筛网研磨。
通过使甲基纤维素与1.1g气体HC1/千克甲基纤维素在50℃的温度在240分钟的过程中接触使该甲基纤维素部分解聚，接着用碳酸氢钠中和。
生产甲基纤维素2-6(MC-2至MC-6)
甲基纤维素2-6根据以下过程生产。将细磨的木纤维素浆料加载到带夹套的搅拌着的反应器中。排空反应器并用氮气吹洗从而除去氧然后再次排空。在两个阶段中进行反应。在第一阶段中，将50wt%的氢氧化钠水溶液喷雾到该纤维素上直到含量达到1.8mol氢氧化钠/摩尔纤维素中的葡糖苷单元，然后将温度调节至40℃。在40℃将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物搅拌约20分钟之后，将1.5mol二甲基醚和2.3mol氯甲烷/摩尔葡糖苷单元添加到反应器中。然后在60min内将反应器的内容物加热至80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应继续进行5min。然后将反应在约30min内冷却至40℃。
通过添加氯甲烷而开始第二阶段反应，其量为3.4摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖苷单元。氯甲烷的添加时间为20min。然后历时90分钟添加50wt%的氢氧化钠水溶液，其量为2.9mol氢氧化钠/摩尔葡糖苷单元。添加速率为0.032mol氢氧化钠/摩尔葡糖苷单元/分钟。在完成第二阶段添加之后，将反应物的内容物在20分钟内加热至达到80℃，然后在80℃的温度保持120min。
在反应之后，将反应器通风，并冷却至约50℃。移出反应器内容物，并将其转移至含有热水的槽中。然后用甲酸洗涤粗制甲基纤维素，并用热水洗涤到不含氯离子(通过AgNO3絮凝试验确定)，冷却至室温，并在风扫式干燥器中在55℃干燥。然后使用例如AlpineUPZ研磨机用0.5mm筛网研磨该物质。
通过使甲基纤维素与3g气体HC1/千克甲基纤维素在55-70℃的温度在10-30分钟的过程中接触使该甲基纤维素部分解聚，接着用碳酸氢钠中和。根据要获得的粘度，通过一系列试验，调节确切的温度和时间长度。本领域技术人员知道如何将解聚温度和时间长度调节至期望的粘度。
生产甲基纤维素7-9(MC-7至MC-9)
以与甲基纤维素2-6相同的方式制备甲基纤维素7-9，所不同的是在甲基纤维素的反应过程中，使用表1中所示的条件。已经调节部分解聚温度和时间长度从而获得表3中所列的粘度。
表1.甲基纤维素的生产
甲基纤维素(MC) 7 8 9
第二阶段添加氢氧化钠的时间长度[分钟] 45 45 90
第二阶段添加氢氧化钠的温度[℃] 50 50 80
甲基纤维素1-10的性质如下测得。它们的性质列于下表3中。
生产2%的甲基纤维素的水溶液
为获得2%的甲基纤维素的水溶液，将3g碾磨、磨细和干燥的甲基纤维素(考虑甲基纤维素的水含量)在室温添加到147g的自来水(温度20-25℃)中，同时用高架实验室搅拌器以750rpm用3翼(翼=2cm)桨式搅拌器进行搅拌。然后将溶液冷却至1.5℃。在达到1.5℃的温度之后，将溶液以750rpm搅拌180分钟。在使用或分析前将溶液在冰浴中以100rpm搅拌15分钟。
生产甲基纤维素和单糖或二糖的溶液
为了获得甲基纤维素和单糖或二糖的水溶液，将单糖或二糖的干粉(干物质大于95%)在室温添加至自来水(温度20-25℃)中，同时用高架实验室搅拌器以750rpm用3翼(翼=2cm)桨式搅拌器进行搅拌。将该溶液在750rpm搅拌5min，然后将甲基纤维素的干粉(研磨的、磨细的、和干燥的，考虑甲基纤维素的水含量)在室温添加至该单糖或二糖的溶液(温度20-25℃)中，同时仍用高架实验室搅拌器以750rpm用3翼(翼=2cm)桨式搅拌器进行搅拌。然后将该溶液冷却至约1.5℃。在达到1.5℃的温度后，将溶液以750rpm搅拌180min。基于如下表4中给出的甲基纤维素和单糖或二糖的重量百分比，可以计算总量。
生产含有甲基纤维素的冰沙
冰沙是苹果/香蕉果汁，其可商购自Voelkel，Germany。它具有以下表2中所列的组成。
表2.冰沙的组成
通过在室温将甲基纤维素的干粉(研磨的、磨细的、和干燥的，考虑甲基纤维素的水含量)添加到该冰沙(温度20-25℃)中，同时用高架实验室搅拌器以750rpm用3翼(翼=2cm)桨式搅拌器进行搅拌，而将甲基纤维素溶于该冰沙中。然后将该冰沙冷却至约1.5℃。在达到1.5℃的温度后，将冰沙以750rpm搅拌180min。基于如下表4中给出的甲基纤维素的重量百分比，可以计算总量。
确定甲基纤维素的DS(甲基)
根据美国药典(USP34)进行甲基纤维素中的甲氧基%的测定。获得的值是甲氧基%。随后将它们转化成甲基取代基的取代度(DS)。在该转化中要考虑盐的残留量。
测定甲基纤维素水溶液的胶凝温度
使甲基纤维素水溶液经受小振幅振荡剪切流动(频率=2Hz，应变振幅=0.5%)同时在旋转流变仪(AntonPaar，MCR501，Peltier温度控制系统)中以1K/min从5℃升温至85℃。将该振荡剪切流动施加于安置在平行板固定装置之间的样品(类型PP-50；50-mm直径，1-mm间隔[间距])。在该升温过程中通过以下措施来最小化该剪切材料的水损失：(1)用金属环(内径为65mm、宽度为5mm、高度为15mm)覆盖固定装置和(2)将与水不混溶的石蜡油放置在样品周边周围。储能模量G'获自振荡测量，其表示溶液的弹性性能(在甲基纤维素的胶凝过程中，G'增加)。损耗模量G''获自振荡测量，其表示溶液的粘性性能。胶凝温度T胶凝定义为当G’和G”相等(例如T胶x=T(G’=G”)时的温度。
确定甲基纤维素水溶液的粘度
2-wt%的甲基纤维素水溶液的稳态剪切流动粘度(5℃，10s-1，2wt%MC)在5℃以10s-1的剪切速度用AntonPaarPhysicaMCR501流变仪和锥板式样品固定装置(CP-50/1，50-mm直径)来测量。
测定甲基纤维素和单糖或二糖的水溶液的粘度
溶解于水的甲基纤维素和单糖或二糖的混合物的稳态剪切流动粘度(5℃，10s-1)在5℃以10s-1的剪切速度使用HaakeRS1流变仪与锥板式样品固定装置(CP-60/1，60-mm-直径)来测量。
测定凝胶断裂力F GF (37℃)
通过以下步骤来制造圆筒状凝胶(高度=20mm，直径=20mm)：将约6.5g温度为约5℃的水性制剂引入到注射器(20-mL体积，NORM-JECTLuer，针口上面的一端切断)中，用玻璃来密封该切端，将该注射器放置在恒温水浴(设定在39.5℃)中持续一小时。
凝胶断裂力FGF(37℃)用位于设计成将温度保持在37.0℃的箱(型号XT/TCHStableMicroSystems，Surrey，UK)内的纹理分析仪(型号TA.XTPlus，StableMicroSystems，5-kg测压元件)测量。在从39.5℃水浴中取出之后，将圆筒状凝胶在两个板之间(50-mm直径，板压制速率=10mm/s，触发力=0.5g，最大距离=18mm)在约两到三分钟内进行压制。板位移[mm]和压缩力[N]在选择的时间间隔(400点/秒)测量，直至凝胶毁坏。将凝胶毁坏前测定的最大压缩力确定为FGF(37℃)。通常将6次重复测量的结果进行求平均值，并将平均结果以牛顿的单位来报道(例如参见表4中的数据)。
测定甲基纤维素的s23/s26
测量甲基纤维素中的醚取代基的方法是公知的。参见，例如，大体上描述在下述文献中的方法：EthylHydroxyethylCelluloseinCarbohydrateResearch,176(1988)137-144,ElsevierSciencePublishersB.V.,Amsterdam,DISTRIBUTIONOFSUBSTITUENTSINO-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE，作者BengtLindberg，UlfLindquist和OlleStenberg。
具体而言，s23/s26的测定按如下进行：
将10-12mg甲基纤维素在约90℃在搅拌下溶解于4.0mL干燥的分析纯的二甲基亚砜(DMSO)(Merck，Darmstadt，Germany，存储在0.3nm分子筛珠上)，然后冷却至室温。将溶液在室温搅拌过夜以确保完全增溶/溶解。包括甲基纤维素的增溶的整个全乙基化(perethylation)通过在4mL螺旋盖管形瓶中使用干燥的氮气气氛来进行。在增溶之后，将溶解的甲基纤维素转移至22-mL螺旋盖管形瓶中来开始全乙基化过程。将粉末状氢氧化钠(新鲜槌磨的，分析纯，Merck，Darmstadt，Germany)和碘乙烷(用于合成，用银稳定，Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，Germany)按照相对于甲基纤维素中葡糖苷单元含量的三十倍摩尔过量的量来引入，并将该混合物在环境温度在黑暗中在氮气下剧烈搅拌3天。通过添加相对于第一次试剂添加量3倍的试剂氢氧化钠和碘乙烷以及在室温持续搅拌另外两天来重复该全乙基化。任选地，该反应混合物能够用最多1.5mL的DMSO来稀释以确保在反应的过程中进行良好的混合。接下来，将5mL的5%的硫代硫酸钠水溶液倾倒在该反应混合物中，然后将该混合物用4mL的二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物用2mL的水洗涤3次。将有机相用无水硫酸钠(约1g)来干燥。在过滤之后，将溶剂用柔和的氮气流来去除，并将样品在4℃存储直到需要为止。
约5mg全乙基化的样品的水解在氮气下在含有1mL90%甲酸水溶液的2-mL螺旋盖管形瓶中在搅拌下在100℃进行1小时。在氮气流中在35-40℃去除该酸，并且该水解如下重复，用1mL的2M三氟乙酸水溶液在120℃在惰性氮气气氛中在搅拌下进行3小时。在完成之后，在氮气流中在环境温度使用约1mL用于共蒸馏的甲苯来去除该酸至干燥。
水解的残留物用0.5mL的在2N氨水溶液中的0.5-M硼氘化钠(新鲜制备的)在室温在搅拌下进行3小时来还原。过量试剂通过逐滴添加约200μL的浓乙酸来破坏掉。将所获得的溶液在氮气流中在约35-40℃蒸发至干燥，随后在真空中在室温干燥15分钟。将粘性的残留物溶解于0.5mL的在甲醇中的15%乙酸中并在室温蒸发至干燥。这样重复5次并用纯甲醇再重复4次。在最后的蒸发之后，将样品在真空中在室温干燥过夜。
还原的残留物用600μL乙酸酐和150μL吡啶在90℃乙酰化3小时。在冷却之后，将样品管形瓶用甲苯来填充并在室温在氮气流中蒸发至干燥。将该残留物溶解于4mL的二氯甲烷中并倾倒在2mL水中并用2mL的二氯甲烷进行萃取。将该萃取重复3次。将合并的萃取物用4mL的水来洗涤3次并用无水硫酸钠干燥。随后将干燥的二氯甲烷萃取物进行GC分析。根据GC系统的灵敏度，可能需要对萃取物的进一步的稀释。
气-液(GLC)色谱分析使用Agilent6890N型气相色谱仪(AgilentTechnologiesGmbH，71034Boeblingen，Germany)来进行，该气相色谱仪配备有AgilentJ&W毛细管柱(30m，0.25-mm内径，0.25-μm相层厚度)，用1.5巴的氦气载气来操作。该气相色谱仪用以下温度分布来编程设定：在60℃保持恒定1分钟，以20℃/分钟的速率加热直至200℃，以4℃/分钟的速率进一步加热直至250℃，以及以20℃/分钟的速率进一步加热直至310℃，在此处温度保持另外10分钟的恒定。将注入器温度设定到280℃并将火焰离子化检测器(FID)的温度设定到300℃。精确地在0.5分钟阀时间(valvetime)将1μL的各样品以无分流模式来注入。用LabSystemsAtlas工作站来获得和处理数据。
定量单体组成数据从具有FID检测的GLC所测量的峰面积获得。单体的摩尔响应用有效碳数(ECN)概念在线计算，而且如下表中所述对其进行修正。有效碳数(ECN)概念已经由Ackman(R.G.Ackman,J.GasChromatogr.,2(1964)173-179以及R.F.Addison,R.G.Ackman,J.GasChromatogr.,6(1968)135-138)所描述，并由Sweet等人应用到部分烷基化的醛醇(alditol)乙酸酯的定量分析中(D.P.Sweet,R.H.Shapiro,P.Albersheim,Carbohyd.Res.,40(1975)217-225)。
用于ECN计算的ECN增量：
碳原子类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45
为了校正单体的不同摩尔响应，将峰面积乘以摩尔响应因子MRF单体，其定义为相对于2,3,6-Me单体而言的响应。选择该2,3,6-Me单体作为参比，因为它存在于将在s23/s26的测定中进行分析的所有样品中。
MRF单体=ECN2,3,6-Me/ECN单体
单体的摩尔分数根据以下公式通过将校正峰面积除以总校正峰面积来计算：
(1)s23是满足以下条件的葡糖苷单元的摩尔分数的总和，该条件为[在葡糖苷单元的2-位和3-位上的两个羟基取代有甲基，而6-位是不取代的(=23-Me)]；以及
(2)s26是满足以下条件的葡糖苷单元的摩尔分数的总和，该条件为[在葡糖苷单元的2-位和6-位上的两个羟基取代有甲基，而3-位是不取代的(=26-Me)]。
十种甲基纤维素材料的关键的化学结构参数和性能列于下表3中。列出了摩尔分数(26-Me)、摩尔分数(23-Me)和s23/s26的平均值±2标准偏差(2σ)。
八种材料是s23/s26比率为0.17至0.36的MC-1至MC-8。另一种材料是s23/s26小于0.17的MC-9(不是现有技术)。再另一种材料是现有技术材料；它是常规制备的商业甲基纤维素材料(METHOCELTMA15C甲基纤维素，TheDowChemicalCompany)。该常规制备的材料并不能够在体温在2wt%或更低的浓度在水中胶凝。
表3.甲基纤维素材料化学结构和性能
*对比例，但是不是现有技术
凝胶断裂力GF(37℃)、胶凝温度和粘度对在一组水性制剂中使用的甲基纤维素的类型和单糖或二糖的含量和类型的关系的依赖性总结于表4中。表4中的"MCwt%，类型"是指水性制剂中MC的重量%和类型，基于制剂的总重量。表4中的"单糖或二糖wt%，类型"是指水性制剂中单糖和/或二糖的重量%，基于制剂的总重量。
本发明的制剂的实例表示为I-1，I-2，...和I-19，而对比例表示为C-l，C-2，C-3，...和C-16。使用现有技术的MC材料制备的制剂C-l，C-2，和C-3(例如METHOCELTMA15C甲基纤维素，缩写为A15C)在37℃是流体状的，而不管单糖或二糖的含量或类型如何，因此它们的凝胶断裂力GF(37℃)值为0。对于本发明的实施例(I-l，I-2，...I-19)，当存在单糖和/或二糖时，GF(37℃)的值升高。在表4中，列出了水溶液的凝胶断裂力FGF(37℃)值的平均值±标准偏差1σ。
该组本发明实施例和对比例的溶液粘度η(5℃，10s-1)也总结在表4中。应该指出，实施例中使用的该组含MC-1至MC-8的制剂的粘度对于在该制剂中存在的单糖和/或二糖而言不是非常敏感的。因此，单糖或二糖组分提供了增强FGF(37℃)的能力，对于η(5℃，10s-1)具有中度影响。
表4.F GF (37℃)、胶凝温度和粘度对于用于水性制剂的甲基纤维素和单糖和/或二糖的含量和类型的依赖性
*不可分析；由于溶液在升高的温度不形成凝胶所以不能进行胶凝温度的分析
当将单糖或二糖和常规生产的甲基纤维素(其可按商标METHOCELA15C购自TheDowChemicalCompany)组合使用时，该溶液在5℃的粘度增加结果与由单糖或二糖和s23/s26为0.17至0.36的甲基纤维素的组合导致的粘度增加结果相当。
当将单糖或二糖和s23/s26为0.17至0.36的甲基纤维素在水性制剂中组合时可导致凝胶断裂力FGF(37℃)显著增加。相反，当将单糖或二糖和METHOCELA15C甲基纤维素组合使用时没有导致凝胶断裂力FGF(37℃)增加。此外，如果单糖或二糖和2%的s23/s26小于0.17的甲基纤维素(对比甲基纤维素MC-9)组合用于水溶液中，那么没有可测量的凝胶断裂力FGF(37℃)，但是2%的单独对比甲基纤维素MC-9的水溶液具有可测量的凝胶断裂力FGF(37℃)。
生产甲基纤维素10(MC-10)
甲基纤维素10(MC-10)根据以下过程生产。将细微研磨的木纤维素浆料加载到带护套的搅拌着的反应器中。排空反应器并用氮气吹洗从而除去氧然后再次排空。在两个阶段中进行反应。在第一阶段中，将50wt%的氢氧化钠水溶液喷雾到该纤维素上直到含量达到1.8mol氢氧化钠/摩尔纤维素中的葡糖苷单元，然后将温度调节至40℃。在40℃将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物搅拌约20分钟之后，将1.5mol二甲基醚和2.3mol氯甲烷/摩尔葡糖苷单元添加到反应器中。然后在60min内将反应器的内容物加热至80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应继续进行5min。然后将反应在20min内冷却至65℃。
通过添加氯甲烷而开始第二阶段反应，其量为3.4摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖苷单元。氯甲烷的添加时间为20min。然后历时45分钟添加50wt%的氢氧化钠水溶液，其量为2.9mol氢氧化钠/摩尔葡糖苷单元。添加速率为0.064mol氢氧化钠/摩尔葡糖苷单元/分钟。在完成第二阶段添加之后，将反应器的内容物在20分钟内加热至达到80℃，然后在80℃的温度保持120min。
在反应之后，将反应器通风，并冷却至约50℃。移出反应器内容物，并将其转移至含有热水的槽中。然后用甲酸洗涤粗制甲基纤维素，并用热水洗涤到不含氯离子(通过AgNO3絮凝试验确定)，冷却至室温，并在风扫式干燥器中在55℃干燥。然后使用例如AlpineUPZ研磨机用0.5mm筛网研磨该物质。
两种甲基纤维素材料的关键化学结构参数和性质列于下表5中。列出了摩尔分数(26-Me)、摩尔分数(23-Me)和s23/s26的平均值±2标准偏差(2σ)。
一种材料是s23/s26比率为0.17至0.36的甲基纤维素10(MC-10)。另一材料是现有技术的材料；它是常规制备的商业甲基纤维素材料(METHOCELTMA4M甲基纤维素，TheDowChemicalCompany)。该常规制备的材料并不能够在体温在2wt%或更低的浓度在水中胶凝。
表5.两种甲基纤维素材料的化学结构和性质
在37℃胶凝的体外和体内测量之间的定性一致性
将能够在37℃在水中胶凝的MC-10用于胶凝的体外和体内测量。一组MC水溶液的制备类似于在“2%的甲基纤维素的水溶液的生产”部分中所详述的，不过不同的是：(1)以更稀浓度来制备，(2)在使用前，不将溶液在冰浴中搅拌15分钟，以及(3)MC浓度以另一种格式来报告(0.70重量/体积%、0.90重量/体积%、1.10重量/体积%、1.30重量/体积%、1.50重量/体积%和1.70重量/体积%)。
在这组材料上的两个体外实验的定量数据列于表6中。观察到当MC浓度升高时，水溶液的粘度η(5℃，10s-1)增加。类似地，在将这些溶液升温到37℃并使其能够有足够的时间胶凝之后，随着MC浓度升高，也发现凝胶的断裂力FGF(37℃)增加。
在这组水性MC材料上的两个体内实验的定性数据也可以在表6中找到。将约1.2mL的各溶液(约7.5mL/kg的体重)通过管饲法喂食给一组禁食大鼠。每只大鼠在管饲法步骤之前已经禁食(提供随意喝的水)16小时。当溶液升温到大鼠体温时，则使得该溶液胶凝约45分钟。处决并解剖一组的3只大鼠来观察胃的内容物。根据以下三项来肉眼观察胃的内容物：(1)凝胶的存在，(2)凝胶尺寸的范围，和(3)凝胶模量。每个凝胶的模量都用小的机械变形(例如用刮刀实现)来估算。凝胶的耐变形性用来将凝胶定性地标记为“软”或“硬”。在表6中观测到的“无凝胶”表示胃中只有液体流动。“小的软凝胶”的观测结果表明存在由液体包围的小的软的非流动凝胶物质。“大的硬凝胶”的观测结果表明存在较大的较硬的非流动凝胶物质。
表6.在使MC-10在37℃胶凝之后体外凝胶断裂力和大鼠胃内容物的体内观测结果对于MC浓度的依赖性。
有趣的是，1.7%的MC溶液形成基本上填充了大鼠的胃的凝胶物质。而且，在从胃组织中取出并冷却到室温之后该凝胶物质还保持了大鼠的胃的形状。
表6中的结果显示了在MC-10(具有的s23/s26为0.17至0.36)的体外凝胶断裂力和体内胃内容物之间的明显相关性。
饱腹感
委托了人类临床研究来确定相对于现有技术的甲基纤维素而言甲基纤维素10(MC-10)对于饱腹感是否具有统计学上的显著效果。该研究设计受到认证的机构审查委员会(certifiedInstitutionalReviewBoard)审查，并且根据国际协调会议(InternationalConferenceonHarmonization)/良好的临床实践标准(GoodClinicalPracticestandards)来进行。
已知人类饱腹感试验结果受味觉影响。制备薄荷巧克力味的制剂，为的是使得样品可口。对比批料Z是一种常规的市售的甲基纤维素(METHOCELTMA4M，TheDowChemicalCompany)，其具有如在以上表5中列出的性能，选择其是因为其具有与甲基纤维素10充分匹配的溶液粘度。研究了一组3个水性制剂并标记为批料X、批料Z或批料1。这些批料的制剂组分和含量总结于表7中。
表7.在人类临床研究中用来探测饱腹感的3种关键制剂。
据估计，相对于提供给人类受试者的每300-mL的剂量而言，这些调味水溶液的热量含量低于5kcal。认为该热量含量是仅由香料和增甜剂产生的。
创建4组的人类受试者；每组应该接受300-mL剂量的批料X或300-mL剂量的批料Z或300-mL剂量的批料1或150-mL剂量的批料1。对于两个对照批料(X和Z)，制备25-kg的原料水溶液，并在3℃冷却和存储一夜之后，最终直接再细分到450-mL大小的壶(300g/壶)中。将该壶样品在使用前在-20℃冷冻和存储。将该冷冻样品从冰箱中取出，并在人体试验中的摄食之前以7℃解冻24小时。
对于试验批料(1)，制备30-kg原料水溶液。将该批料填入到4-L塑料容器(2.4kg/容器)中，并将该容器在3℃在传送带上缓慢地旋转一夜以便将样品脱气和确保甲基纤维素组分的充分水合。然后将该塑料容器在-20℃进行冷冻和存储。在食用之前，将在4L容器中的2.4-kg样品进行解冻，并用来给人类受试者提供300-mL或150-mL剂量。将样品用两步方法解冻两晚：(1)在7℃旋转28小时，和(2)在3℃旋转16小时。
根据以下7种标准来招募由32名受试者组成的人群：(1)在研究开始的年龄必须是在20和60岁之间或等于20和60岁；(2)身体质量指数(BMI)在18.5kg/m2和25kg/m2之间或等于18.5kg/m2和25kg/m2；(3)看起来健康(通过问卷测试，没有报告当前或以前的代谢性疾病或慢性胃肠道疾病)；(4)良好的报告的饮食习惯(没有医生处方的饮食，没有减肥饮食，习惯每天吃3餐)；(5)在研究过程中没有献血；(6)小于或等于每星期10小时的锻炼/体育活动；和(7)小于或等于每周21(女性)或28(男性)的酒精饮料。另外，潜在受试者应排除许多可能复杂化人体试验数据的解释的问题(抽烟，过敏或乳糖不耐受，对于实验产品反感、过敏或不耐受，可能的饮食失调症(由SCOFF调查问卷来诊断)，报告哺乳期(或哺乳期<6周前)，怀孕(或怀孕<3个月前)或希望在研究期间怀孕，报告可能会影响饮食习惯/饱腹感的药物治疗，或者报告在研究开始前的一个月或更短的时间参加另一个生物医学试验)。
四个选项(三种溶液类型为300毫升的剂量，一种溶液类型为150毫升剂量)使用William's平方随机双盲交叉设计(William's-squaredrandomizeddouble-blindcross-overdesign)来测试。在4周的时间期间，每个受试者在四个场合(一个“研究日”一次)来到试验设施来完成该研究，并且在每个研究日之间有1周脱离(wash-out)期。
要求受试者在研究日之前的晚上正常吃饭，但在20.00时停止进食，并记录他们在18.00和20.00时之间摄入的一切物质。在20.00时之后摄入饮料是允许的，但只限于水或无糖无奶的茶/咖啡。也要求受试者在每个研究日之前24小时戒酒和避免剧烈运动，而且在研究日的开始之前一小时避免喝入任何液体。
指示受试者每个研究日在08.45时到达。受试者在食用早餐前十分钟完成对于饱腹感的基准评级。在09.00时提供了针对每个受试者的体重标准化的早餐，其组成为玉米片(0.67g/kg)和半脱脂奶(2.5g/kg)。受试者各就各位以便分隔他们并指示他们不要互相交谈。给受试者15分钟时间吃早餐。在摄食后，立即完成饱腹感问卷，在此之后受试者自由地离开座位。
每30分钟一班询问饱腹感问题，直到即将摄食所分配的批料样品为止。之后，他们收到所分配的批料样品并给他们15分钟来食用样品。在摄食后，立即完成对饱腹感和喜好的调查问卷。
在研究日过程中允许喝无热量饮料(水、无奶/糖的茶/咖啡)(然而要求受试者在食用所分配的批料样品之前和之后的45分钟避免喝饮料)。为了确保在每个测试日存在类似的条件，将在第一测试的之前和之中的交通模式和饮料的摄入(水、无奶/糖的咖啡/茶)进行记录并在每一个后续的测试重复。
然后定期在食用后询问饱腹感问题，直到即将自由进食西红柿和意大利干酪烤通心粉为止。给受试者30分钟时间摄入午餐并指示他们只是吃到他们舒适地吃饱为止。在食用午餐后，立即完成对饱腹感和喜好的调查问卷。在该餐中所摄入的能量通过测定所吃食物的质量来测量。
在早餐食用之前和之后至少每30分钟，在食用所分配的批料样品之前和之后至少每30分钟，在自由进食之前和之后至少每30分钟，询问受试者与饱腹感有关的多个问题，并将回应进行评分和录入。将统计分析应用到该评分，而且认为低于0.05的p值是重要的。
四个选项(300mL批料X，300mL批料Z，300mL批料1，和150mL批料1)，就它们的气味、味道、口感和整体意见而言，收到相当的回应，因此，在饥饿或吃饱的感觉(下面讨论)方面的差异并不受到受试者对于样品本身的意见所影响。
在食用所分配的批料样品之后直至120分钟后的自由进食为止，对于问题“你感觉多饿呢”和“你感觉多饱呢”，相比于对比批料X，对比批料Z和本发明300毫升批料1都收到统计学上显著不同的响应。换句话说，接收对比批料Z和本发明300毫升批料1的受试者在120分钟的期间内感觉较小的饥饿感，而在较长的一段时间内感觉较饱。然而，关于类似的响应出乎意料地发现，只有在300毫升剂量的本发明批料1显示在自由进食时能量摄取的统计学的显著降低。通过摄入剂量为300毫升的本发明批料1，从而达到了约115-kcal的降低；该结果相当于在食用所分配的批料样品之后的用餐时，13%的能量摄取的减少。
在人类胃中胶凝
为了证实甲基纤维素10(MC-10)在人类志愿者的胃中胶凝和清除，进行了使用磁共振成像(MRI)的临床研究。该研究设计由认证的机构审查委员会所审查并根据国际协调会议/良好的临床实践标准来进行。
对比批料M和N分别是常规的商购甲基纤维素(METHOCELA4M甲基纤维素)，和多种商购甲基纤维素的共混物(55%的METHOCELSGA16M甲基纤维素和45%的METHOCELSGA7C甲基纤维素)，选择它们，是因为它们具有与本发明所使用的甲基纤维素10(MC-10)充分匹配的初始溶液粘度。METHOCELSGA16M甲基纤维素的样品的DS(甲基)是1.95；METHOCELSGA7C甲基纤维素的样品的DS(甲基)是1.92。在表8中所报告的每种制剂组分的含量是基于wt%的。
表8.在人类胃中用来探测胶凝的3种关键制剂。
METHOCELA4M甲基纤维素的T胶凝是55℃
METHOCELSGA16M甲基纤维素和METHOCELSGA7C甲基纤维素的T胶凝分别是38-44℃
用于甲基纤维素10(s23/s26为0.17至0.36)的T胶凝是28℃
对于批料2，650-mL溶液通过以下步骤来制备：将甲基纤维素10(MC-10)在以500rpm的搅拌下(IKA-高架搅拌器-螺旋桨)在室温添加到水中，然后冷却到约2.5℃并保持6小时(搅拌器的速度逐步降低：500rpm持续15分钟，然后400rpm持续10分钟，然后200rpm持续10分钟，然后100rpm持续5小时)。在冰水浴中在用实验室搅拌器系统(具有螺旋桨的IKAEurostar6000)以约700rpm的搅拌下添加香料，并在没有搅拌的情况下在冷冻机中在约0-2℃存储过夜来脱气。
对于对比批料M和N，650-mL溶液通过以下步骤来制备：将甲基纤维素添加到在40-50℃的以800rpm搅拌(IKA-高架搅拌器-螺旋桨)的水中，然后以500rpm搅拌15分钟，冷却到约2.5℃并保持90分钟在冰水浴中在用实验室搅拌器系统(具有螺旋桨的IKAEurostar6000)以约700rpm的搅拌下添加香料，并在约0-2℃在冷冻机中存储过夜来脱气。将样品称重成为300-mL等分试样并在使用前保持冷冻。
在3向(3-way)随机双盲交叉研究中，六位受试者定于在约一周间隔的3次不同的场合来参加。用3TPhilipsAchievaMRI扫描仪来获得MRI数据。
使用MRI序列的范围(T1和T2加权，T2映射(mapping))。每位志愿者仰卧躺定在该扫描仪上并用SENSE身体线圈包绕在腹部周围。以所选择的时间间隔获取胃部内容物的多片、T2-加权的轴向图像；类似地，获取胃部内容物的单片定量T2映射。在受试者呼吸的短暂屏息时获取每个象集。商业软件(Analyze6,BiomedicalImagingResources,MayoClinic,Rochester,MN)用于在每个片上的目标区域周围手动追踪。计算体积和T2值，并将其用来追踪胃中凝胶的形成和清除。
最初在受试者禁食时进行扫描以确保胃是空的。然后，他们进食三种选项(对比批料M、对比批料N、或含有MC-10的批料2)之一。然后以最多4小时的间隔对受试者进行成像来研究凝胶形成的动力学。一旦胃看上去是空的，则给他们500mL水作为再填充饮料，采用最后的扫描来评价凝胶保留性。观测到批料2在体内胶凝。观测到对比批料M和N没有胶凝。
水性MC材料的体外和体内研究的合并组强调了MC-10材料(s23/s26为0.17至0.36)的下述能力：其在升温到许多哺乳动物(包括小鼠、仓鼠和人类)的正常体温(约37℃)时在他们的胃中形成凝胶物质的能力，以及诱导产生饱腹感的能力。同样可以预期，含有附加组分(例如单糖、二糖和/或寡糖类)的水性制剂，当它们的凝胶断裂力FGF(37℃)与临界值(通常为约2N)相当或超过临界值(通常为约2N)时，也会诱导产生饱腹感。

Claims (15)

1.一种可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其包括(a)一种或多种单糖、二糖和/或寡糖和(b)甲基纤维素，其中所述甲基纤维素具有由1-4个连接基连接的葡糖苷单元，其中葡糖苷单元的羟基取代有甲基使得s23/s26为0.17至0.36，
其中s23是其中仅在葡糖苷单元的2-位和3-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数，和
其中s26是其中仅在葡糖苷单元的2-位和6-位上的两个羟基取代有甲基的葡糖苷单元的摩尔分数；
其中所述甲基纤维素的粘度为200至10000mPa·s，作为2wt％的水溶液在5℃在10s-1的剪切速度测得，和
其中(a)一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的总和与(b)甲基纤维素的重量比为3.5:1.0至20:1.0；
一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的总量为5.0至30wt％，基于液体组合物的总重量。
2.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中所述甲基纤维素的甲基取代度为1.55至2.25。
3.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中所述甲基纤维素的粘度为400至7000mPa·s，以2wt％水溶液在5℃在10s-1的剪切速率测得。
4.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中(a)一种或多种单糖、二糖和/或寡糖的总和与(b)甲基纤维素的重量比为5.0:1.0至15:1.0。
5.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该药品、食品、食品成分或食品补充剂可用于需要将胃容积占据达至少60分钟的适应症。
6.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其当被个体摄入时，在个体的胃中形成凝胶物质。
7.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中所述药品、食品、食品成分或食品补充剂还包括含水液体，甲基纤维素的量为0.5至2.5wt％，基于液体组合物的总重量。
8.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其是呈粉末或粒状形态，设计为用于在食用之前与含水液体混合。
9.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该药品、食品、食品成分或食品补充剂在非肥胖个体中用作苗条助剂、体重减轻助剂、或体重控制助剂。
10.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该药品、食品、食品成分或食品补充剂用于治疗胃溃疡、胃食管返流病或肥胖症。
11.权利要求1-10中任一项的药品、食品、食品成分或食品补充剂，该药品、食品、食品成分或食品补充剂是可流动的。
12.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂在制备用于在个体中诱导产生饱腹感或可逆地降低胃的空隙容积的药物的用途。
13.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂在制备用于在个体中减少热量摄取的药物的用途。
14.权利要求12或权利要求13的用途，其中所述个体是肥胖的。
15.权利要求12或权利要求13的用途，其中所述个体不是肥胖的。
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