CN103917109B - 诱导饱腹感的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

一种可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其对于诱导饱腹感是有用的。它包括蛋白质和甲基纤维素(MC)，其中蛋白质与甲基纤维素的重量比是至少0.7/1.0和该甲基纤维素的葡糖苷单元通过1‑4个连接基连接，其中葡糖苷单元的羟基基团取代有甲基基团，以使得s23/s26是0.36或更低，其中s23是其中仅在葡糖苷单元的2‑和3‑位置上的两个羟基基团取代有甲基基团的葡糖苷单元的摩尔分数，和其中s26是其中仅在葡糖苷单元的2‑和6‑位置上的两个羟基基团取代有甲基基团葡糖苷单元的摩尔分数。

Description

诱导饱腹感的方法和组合物
技术领域
本发明一般涉及营养，并且具体而言涉及诱导饱腹感的方法和组合物。
背景技术
在营养方面，饱腹感是复杂的反应，同时包括个体的他们是否已经摄入足够食物的情绪和身体知觉。当紧随摄食之后的食欲减少时，或当食物摄入在下一餐减少时可以觉察到饱腹感。对于本说明书来说，“饱腹感”是指个体的热量摄入的净减少或饥饿反应的强烈减少，而且通常认为在足够的凝胶断裂力(gel fracture force)FGF(37℃)处出现。
可以理解，对于个体摄入的热量高于需要的情况，饱腹感的控制是最相关的。诱导饱腹感可以用于引起热量摄入的减少，即，用于美观目的(即，作为用于体重减轻或体重管理的苗条助剂)或用于医疗治疗(例如，用于治疗肥胖症)。已开发出各种用于诱导饱腹感的策略。
WO 92/09212公开了一种膳食纤维组合物，其包括浊点不超过35℃的水溶性非离子纤维素醚和带电荷的表面活性剂，该表面活性剂与该纤维素醚的重量比为1/5到1/25。所公开的该组合物适合用作苗条助剂。实施例显示，浊点为34.4℃的乙基羟乙基纤维素在水与离子型表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)的组合中胶凝，不过在没有SDS的情况下不会胶凝。甚至在SDS的存在下浊点为35.9℃的乙基羟乙基纤维素和浊点为37℃的甲基纤维素也不会形成胶凝，故是不合适的。
WO 2005/020718公开了一种在人或动物中诱导饱腹感的方法。该方法包括以下步骤：给予人或动物含水液体或可舀取的食用组合物，其包括至少1wt％的蛋白质和0.1到5wt％的生物聚合物增稠剂，它在2和4之间的pH下并不变性或水解。该食用组合物的胃粘度在0.1s-1的剪切速度和37℃时为至少20Pa·s和该胃粘度大于该组合物的粘度。WO 2005/020718建议了大量的生物聚合物，如离子型非淀粉多糖，其选自藻酸盐、果胶、卡拉胶、酰胺化果胶、黄原胶、吉兰糖胶(gellan)、红藻胶(furcellaran)、刺梧桐胶、鼠李聚糖胶(rhamsan)、威兰胶、茄替胶和阿拉伯胶。在这些中，藻酸盐据说是尤其优选的。另外，也可使用中性非淀粉多糖，其选自半乳甘露聚糖(galactamannan)、瓜尔胶、刺槐豆胶、塔拉胶(tara gum)、卵叶车前草胶(ispaghula)、P-葡聚糖、魔芋葡甘露聚糖(konjacglucomannan)、甲基纤维素、黄蓍胶、荚髓苏木胶(detarium)或罗望子胶。在这些中，半乳甘露聚糖、瓜尔胶、刺槐豆胶和塔拉胶据说是特别优选的。能够与共同服用的钙离子进行交联的藻酸盐材料的饱腹感效果示于WO 2005/020718中。
很遗憾，本领域技术人员已经表明，许多在WO 2005/020718中列出的生物聚合物增稠剂并不引起饱腹感，并因此不会导致个体热量摄入的降低。R.Paxman，J.C.Richardson，P.W.Dettmar，B.M.Corfe“Daily ingestion of alginate reducesenergy intake in free-living subjects”，Appetite 51(2008)713–719,论述了在体重正常的女性志愿者上进行的研究，其表明，在刺槐豆胶的预加载之后，对于在试验餐之后的当日或次日的剩余时间而言，当与对照相比时，在能量摄入上没有区别。也报告了在研究中用瓜尔胶完成的不和谐的结果。J.R.Paxman等人建议使用藻酸盐并且其能够在与多价阳离子进行接触时胶凝。藻酸钠能够在多价的阳离子的存在下来进行交联(离子凝胶)，或者能够通过在pH降低到低于3.5的时候形成分子内氢键来进行交联(酸凝胶)。
Harry P.F.Peters等人，“Dose-Dependent Suppression of Hunger by aSpecific Alginate in a Low-Viscosity Drink Formulation”,Obesity 19,1171-1176(2011年6月)公开了向饮料中加入特定类型的藻酸盐能够通过在钙的存在下形成强的胃凝胶来提高餐后对饥饿的抑制。0.6和0.8％的藻酸盐饮料具有可接受的产品粘度(在10s-1时<0.5Pa·s)，条件是胃凝胶强度分别为1.8和3.8N而且在饥饿反应上产生强烈的降低。
然而，与共同服用的钙离子进行交联的藻酸盐材料的使用是不利的，因为以下几个原因：首先，为了实现胶凝，在摄取藻酸盐的一定时间内之内必须服用钙离子，从而如果个体延迟或疏忽时，则冒着完全缺乏疗效的风险；第二，藻酸盐材料只能在一定的pH条件下胶凝，因此，共摄入的食物或现有的胃内容物可能削弱或甚至摧毁疗效。
因此，所需要的是一种诱导饱腹感的组合物，其具有的胶凝机制并不需要单独的交联剂，而且其并不依赖于pH。
发明内容
本发明的一个方面是一种可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其包括蛋白质和甲基纤维素(MC)，其中
蛋白质与甲基纤维素的重量比是至少0.7/1和
该甲基纤维素具有通过1-4个连接基连接的葡糖苷单元，其中葡糖苷单元的羟基基团取代有甲基基团，以使得s23/s26是0.36或更低，
其中s23是其中仅在葡糖苷单元的2-和3-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团的葡糖苷单元的摩尔分数，和
其中s26是其中仅在葡糖苷单元的2-和6-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团葡糖苷单元的摩尔分数。
本发明的另一个方面是一种在个体中诱导饱腹感的方法，其包括将以上所述的药品、食品、食品成分或食品补充剂给所述个体服用。
本发明的又一个方面是一种在个体中可逆地降低胃空隙容积方法，其包括将以上所述的药品、食品、食品成分或食品补充剂给所述个体服用。
本发明的又一个方面是一种在个体中降低热量摄入的方法，其包括将以上所述的药品、食品、食品成分或食品补充剂给所述的个体服用。
具体实施方式
本文中所使用的术语“可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂”是指在10℃和常压是可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂。
甲基纤维素的葡糖苷单元通过1-4个连接基连接。每个葡糖苷单元在2、3和6位置上含有羟基基团。这些羟基的部分或完全取代产生纤维素衍生物。例如，用苛性碱溶液接着用甲基化试剂处理的纤维素型纤维，得到取代有一个或多个甲氧基基团的纤维素醚。如果不进一步用其他烷基进行取代，则该纤维素衍生物称为甲基纤维素。
本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂的必要特征是特定的甲基纤维素，其中葡糖苷单元的羟基基团取代有甲基基团，以使得s23/s26是0.36或更低，优选0.33或更低，更优选0.30或更低，最优选0.27或更低，和特别是0.24或更低。通常s23/s26是0.08或更高，更典型地0.10或更高，和最典型的是0.12或更高。对于不止一个甲基纤维素具有这样的s23/s26比例的情况，涉及甲基纤维素的重量范围和重量比例与所有甲基纤维素的总重量有关，其中s23/s26是0.36或更低。
在比例s23/s26中，s23是其中仅在葡糖苷单元的2-和3-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团的葡糖苷单元的摩尔分数，而s26是其中仅在葡糖苷单元的2-和6-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团葡糖苷单元的摩尔分数。为了确定s23，术语“其中仅在葡糖苷单元的2-和3-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团的葡糖苷单元的摩尔分数”的含义是，在该2-和3-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团和6-位置是未取代的羟基基团。为了确定s26，术语“其中仅在葡糖苷单元的2-和6-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团的葡糖苷单元的摩尔分数”的含义是，在2-和6-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团和3-位置是未取代的羟基基团。
下式I示出了在葡糖苷单元上的羟基基团的编号。
甲基纤维素优选的甲基取代度为1.55到2.25，更优选1.65到2.20，和最优选1.70到2.10。甲基纤维素的甲基取代度、DS(甲基)，也称为DS(甲氧基)是每葡糖苷单元上取代有甲基基团的OH基团的平均数量。
在甲基纤维素中的甲氧基％的确定根据美国药典(USP 34)来进行。所获得的值是甲氧基％。它们随后转化为甲基取代基的取代度(DS)。在该转化中已经考虑了盐的残留量。
甲基纤维素的粘度优选是至少500mPa·s，更优选至少700mPa·s，和最优选至少1000mPa·s，测量条件为在5℃在10s-1的剪切速度下的2wt.％水溶液。甲基纤维素的粘度优选是最多8000mPa·s，更优选最多7000mPa·s，和最优选最多6000mPa·s，测量条件如上所述。
通常，甲基纤维素在多种应用中已经发现是非常有用的，其提供增稠、冷冻/解冻稳定性、润滑性、潮湿保持和释放、成膜性、质感、一致性(consistency)、形状保持性、乳化、粘结、胶凝和悬浮性能。然而，如在所附实施例中所示，传统甲基纤维素在低至个体的正常体温的温度处并不形成足够强的凝胶。并不形成足够强的凝胶的传统甲基纤维素在个体中不会降低胃空隙容积，并因此不会引起饱腹感来导致能量摄入充分降低。
甲基纤维素的一种不寻常的性能是，已知其在水中显示出反向热凝胶，换句话说，甲基纤维素在较暖温度下凝胶而且在较凉温度下形成液体。大多数等级的甲基纤维素(以2wt.％溶解于约5℃的水中)，将会在高于人类正常体温至少约10℃凝胶。凝胶在相对低的温度(38℃到44℃)的甲基纤维素的等级通常是可按照商品名METHOCEL SG或SGA(The DowChemical Company)来获得的。没有市售等级的甲基纤维素在低至个体的正常体温的温度处凝胶，然而，US专利No.6,235,893(其整体通过引用来并入到本文中)教导了所制备的甲基纤维素的凝胶低至31℃。
本领域技术人员已经建议，向食物中加入特定类型的化合物，当在摄食饮料之后该化合物形成强的胃凝胶的时候，则能够提高饥饿抑制。通过在食物中包含高浓度(例如，5wt％或更高浓度)的凝胶甲基纤维素，能够形成在个体的正常体温的温度强凝胶，但是以上所述的高浓度的甲基纤维素由于感官原因(特别是当以上所述的甲基纤维素在食物中以高浓度引入时的稍稍粘糊糊的质地(texture))而无法被许多消费者接受。
具有的温度为37℃的水性凝胶材料的体外凝胶断裂力是用于体内凝胶的代理(aproxy)。令人惊讶地，已经发现，水性凝胶组合物的凝胶断裂力可以通过将以上所述的甲基纤维素与蛋白质组合并使得蛋白质与甲基纤维素的重量比是至少0.7/1来增加，而无需实质上增加甲基纤维素在该组合物中的浓度。当以上所述的甲基纤维素水溶液的浓度保持恒定时，当该水性组合物达到个体的正常体温的时候，蛋白质的添加使得所产生的组合物如液体能够显示出提高的凝胶强度(测定为凝胶断裂力)。另外，当在个体的正常体温的温度下仍然保持足够高的凝胶强度的时候，以上所述的甲基纤维素在组合物如液体中的浓度可以降低。
因此，蛋白质是另一个本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂的必要特征。可用于本发明中的蛋白质的优选来源包括乳品蛋白质来源，如全脂奶、脱脂奶、炼乳、淡炼乳、乳固体非脂和它们的混合物；乳清蛋白分离物和乳清蛋白质浓缩物，酪蛋白，和它们的混合物，卵蛋白；植物蛋白质来源如大豆、小麦、稻米或豌豆和它们的混合物；和动物来源的蛋白质，包括明胶。根据本发明，大豆和乳品蛋白质是特别优选的，特别是乳品类型的食品组合物如饮料、布丁等等。优选该蛋白质是非明胶蛋白质。
为了最小化热量影响，例如，特别优选的是添加蛋白质本身而不是作为食品成分如全脂奶的一种组分添加。优选的是蛋白质浓缩物如乳清蛋白浓缩物、牛奶蛋白浓缩物、酪蛋白酸盐如酪蛋白酸钠和/或钙和大豆蛋白浓缩物中的一种或多种。该蛋白质的存在形式可以为分离蛋白质、蛋白质浓缩物或蛋白质水解产物。所包括的蛋白质可以是呈任意合适的物理形态，这取决于食用组合物的类型，视情况可为粉末或块状。蛋白质与甲基纤维素的重量比是至少0.7/1.0，优选至少1.0/1.0，更优选至少1.5/1.0，最优选至少2.0/1.0，和特别是至少2.25比1.0。蛋白质与甲基纤维素的重量比优选是最多40/1.0，更优选最多30/1.0，最优选是最多25/1.0，和特别地最多20/1.0。应当理解，最优选的蛋白质与甲基纤维素的重量比一定程度上取决于具体的蛋白质。然而，基于本发明的教导，本领域技术人员可以找到最优选的比例，无需过多的实验。在超过一种蛋白质的情况下，涉及蛋白质的重量范围和重量比例与所有蛋白质的总重量有关。
当所述的药品、食品、食品成分或食品补充剂呈粉末或粒状形态的时候，甲基纤维素和蛋白质的总和的量优选是5到100wt％，更优选10到100wt％，和最优选15到98wt％，基于干组合物的总重量计。不希望受理论所约束，申请相信，当本发明的药品、食品、食品成分或食品补充剂受到个体摄入的时候，所述的药品、食品、食品成分或食品补充剂通常在个体的胃中形成凝胶块。
在一个实施方案中，可以预期，药品、食品、食品成分或食品补充剂用于需要将胃容积填充达至少60分钟、优选至少120分钟、更优选至少180分钟和最优选至少240分钟的适应症。
在另一个实施方案中，所述的药品用于治疗胃溃疡、胃食管返流病或肥胖症。在优选的实施方案中，该药品用于治疗肥胖症。
或者，在另一个实施方案中，所述的食品、食品成分或食品补充剂可在非肥胖个体中用作例如出于美观原因的苗条助剂、体重减轻助剂或体重控制助剂。
或者，在另一个实施方案中，所述的食品补充剂用于降低总的每日热量摄入。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种在个体中诱导饱腹感或可逆地降低胃空隙容积方法，包括将上述甲基纤维素和乳品蛋白质按照上述的重量比(它们的组合在个体的胃中进行凝胶)给所述个体服用。
所述的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂可以是呈粉末或粒状形态，用来在摄食之前与含水液体进行混合。该粉末或粒状形态是可流动的。另外，该可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂附加地包括含水液体。
当所述的药品、食品、食品成分或食品补充剂包括含水液体的时候或当所述的呈粉末或粒状形态的药品、食品、食品成分或食品补充剂在摄食之前与含水液体混合的时候，该含水液体的量的选择有利地使得甲基纤维素的量是1.0到2.5wt％，优选1.2到2.3wt％，更优选1.5到2.2wt％，和最优选1.8到2.1wt％，基于液体组合物的总重量计。蛋白质的量优选是2.0到40wt％，更优选2.5到30wt％，最优选3.5到25wt％，和特别是4.5到20wt％，基于液体组合物的总重量计。剩余的部分是如下进一步描述的任选的成分和液体例如水。
优选，甲基纤维素和乳品蛋白质的组合以液体形态进入胃。针对本说明书的目的，“液体”是指在10℃采取它的容器的形状的任意物质。
本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂的非限制性例子包括酸奶，冰沙，饮料，奶昔，水果饮料，冲泡饮料(beverage shot)，运动饮料和其他溶液，以及乳液，包括冰淇淋、奶油、慕斯、奶油奶酪、调味酱、酱、蘸料、豆瓣酱(picante)、沙拉酱、均质牛奶、蛋黄酱、肉汁、布丁、汤、酱汁、运动饮料和早餐谷物类型产品如粥。本发明的可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂可以包括一种或多种来自天然来源的蛋白质，但在这种情况下，所引入的这些蛋白质的量必须考虑用于确定将会引入到药品、食品、食品成分或食品补充剂中的蛋白质与甲基纤维素的重量比。
优选所述的药品、食品、食品成分或食品补充剂是膳食替代或其他食物产品，旨在用在体重减轻或体重控制计划中。
本发明提供了一种为食品组合物、特别是旨在用在体重减轻或体重控制计划中的那些食品组合物提供良好饱腹感效果的有效的和方便的方法。此外，该产品可以通过常规技术来制造并且经济地生产。它们在10℃以下存储时也是稳定的。
香味剂可以添加到该药品、食品、食品成分或食品补充剂中，包括不同的类型的可可，纯香草或人造香料，如香草醛、乙基香草醛、巧克力、麦芽和薄荷，提取物或香料，如肉桂、肉豆蔻和姜，和它们的混合物。根据需要，按照常规含量，食用组合物可以包括一种或多种常规着色剂。该药品、食品、食品成分或食品补充剂可以包括额外的成分，如添加的维生素、添加的矿物质、草药、香味剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的混合物。
对于人类，个体通常应该消耗至少2、优选至少3克的甲基纤维素。然而，不受任何理论所约束，认为，凝胶断裂力(即凝胶强度)和体内凝胶块的体积是主要考虑因素。考虑服用2％溶液、1.5％溶液和甚至1.0％溶液的300-mL体积的液体。另外，以200mL体积来服用2％的溶液也是可以的。
在一个实施方案中，个体应该避免吸入其它液体，直至甲基纤维素和蛋白质的组合有机会胶凝为止。
在一个实施方案中，甲基纤维素和蛋白质的组合，在进入胃时，基本上胶凝至少45分钟、优选至少20分钟和更优选至少15分钟。当个体摄入甲基纤维素和蛋白质的组合的时候，甲基纤维素、蛋白质和水的组合在个体的胃中形成凝胶块。
具有的温度为37℃的水性凝胶组合物的体外凝胶断裂力FGF(37℃)是用于体内凝胶的代理。至少9.0N的FGF(37℃)是优选的，更优选至少11.0N，最优选至少13.0N，和特别是至少15.0N。在一个实施方案中，蛋白质与甲基纤维素在本发明的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂中的组合的蛋白质与甲基纤维素的重量比，使得与通过将相当的可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂(但并不包括蛋白质)进行凝胶所获得的FGF(37℃)相比，FGF(37℃)通常增加超过50％，优选至少60％，更优选至少80％和特别地至少100％。在优选的实施方案中，该胶凝通过个体的体温来进行温度活化，而且不需要交联剂。
在又一实施方案中，本发明提供了一种在个体中可逆地降低胃空隙容积的方法，包括将含有上述甲基纤维素(其在个体的胃中胶凝)的上述药品、食品、食品成分或食品补充剂给所述个体服用。不受任何理论所约束，凝胶块的形成引起胃壁发生膨胀，结果形成饱腹感的生物信号并留下较小的个体的可供食品用的胃体积。在优选的实施方案中，包括上述甲基纤维素的上述的药品、食品、食品成分或食品补充剂的胶凝温度低于个体的体温。
在又一实施方案中，本发明提供了一种在个体中降低热量摄入方法，包括将包括上述的甲基纤维素(其在个体的胃中胶凝)的液体给所述个体服用。在这一实施方案中，优选在个体饭前的至少45分钟、更优选至少20分钟和最优选至少15分钟处服用甲基纤维素和蛋白质的组合。优选在个体饭前最多6小时、更优选最多4小时和最优选最多2小时处服用甲基纤维素和蛋白质的组合。
应当理解，个体的胃最终分解凝胶块，使得它从胃进入上胃肠道区域。分解凝胶块的自然存在的机制包括通过胃动力的物理破坏和用胃液稀释(和随后恢复到液态形态)。凝胶块的降解通常发生在2小时内，优选在4小时内，和更优选在6小时内。
制造甲基纤维素的方法更详细地描述在实施例中。通常，纤维素纸浆用苛性碱，例如碱金属氢氧化物进行处理。优选，使用约1.5到约3.0mol NaOH/每摩尔的在纤维素中的葡糖苷单元。在该纸浆中的均匀溶胀和碱分布任选地通过混合和搅拌来控制。水性碱性氢氧化物添加的速率是受在放热碱化反应过程中的冷却反应器的能力所约束的。在一个实施方案中，将有机溶剂如二甲基醚添加到反应器中作为稀释剂和冷却剂。同样地，反应器的顶部空间任选用惰性气体(如氮气)来吹扫从而最小化不希望的与氧气的反应和甲基纤维素的分子量损失。在一个实施方案中，温度维持在45℃处或低于45℃。
甲基化试剂如甲基氯，也通过常规方法添加到纤维素纸浆中，该添加在苛性碱之前、之后或与苛性碱同时，通常的量为2.0到3.5mol甲基化试剂/每摩尔的在纤维素中的葡糖苷单元。优选，将甲基化试剂添加在苛性碱之后。一旦纤维素已经与苛性碱和甲基化试剂进行接触，则将反应温度增加到约75℃和在此温度反应约半小时。
在优选的实施方案中，使用分阶段加入，换句话说，将第二含量的苛性碱添加到混合物中历时至少30分钟、优选至少45分钟，同时保持至少55℃、优选至少65℃的温度。优选使用2到4mol苛性碱/每摩尔的在纤维素中的葡糖苷单元。将分阶段的第二含量的甲基化试剂添加到混合物中，该添加在苛性碱之前、之后或与苛性碱同时，通常的量为2到4.5mol甲基化试剂/每摩尔的在纤维素中的葡糖苷单元。优选，第二含量的甲基化试剂的添加是在第二含量的苛性碱之前。
将甲基纤维素进行洗涤以除去盐和其他反应副产物。可以使用任何溶剂，只要盐是可溶的就行，不过水是优选的。甲基纤维素可以在反应器中进行洗涤，不过优选在位于在反应器下游的单独的洗涤器中进行洗涤。在洗涤之前或之后，可以将甲基纤维素通过暴露于蒸汽来汽提从而降低残余有机含量。
将甲基纤维素干燥到降低的水分和挥发物含量，优选降低0.5到10.0wt％的水和更优选降低0.8到5.0wt％的水和挥发物，基于甲基纤维素的重量计。降低的水分和挥发物含量使得甲基纤维素能够碾磨成粒子形状。将甲基纤维素碾磨成所需的尺寸的颗粒。如果需要，干燥和碾磨可以同时进行。
实施例
以下实施例仅用于说明目的并且并不意图限制本发明的范围。
除非另有说明，所有的份数和百分数都以重量计。在实施例中使用下列试验过程。
s23/s26为0.36或更低的甲基纤维素I的生产
甲基纤维素I根据下列工序来生产。将精细研磨的木材纤维素纸浆装载到夹套的搅拌反应器中。将该反应器抽真空并用氮气吹扫以除去氧气，然后再次抽真空。该反应是在两个阶段中进行的。在第一阶段中，将50wt％的氢氧化钠水溶液喷洒到纤维素上直至含量水平达到1.8mol的氢氧化钠/每摩尔的纤维素中的葡糖苷单元为止，然后将温度调节到40℃。在40℃将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物搅拌约20分钟之后，将1.5mol的二甲醚和2.3mol的甲基氯/每摩尔的葡糖苷单元添加到反应器中。然后将该反应器的内容物在60分钟内加热至80℃。在已经达到了80℃之后，让第一阶段反应进行5分钟。然后将反应在20分钟内冷却降至65℃。
反应的第二阶段通过添加含量为3.4摩尔当量的甲基氯/每摩尔的葡糖苷单元的甲基氯来启动。甲基氯的添加时间是20分钟。然后在45分钟的时间段中来添加含量为2.9mol的氢氧化钠/每摩尔的葡糖苷单元的50wt％的氢氧化钠水溶液。添加的速率每分钟是0.064摩尔的氢氧化钠/每摩尔的葡糖苷单元。在完成第二阶段添加之后，将该反应器的内容物在20分钟内加热直至80℃然后以80℃的温度保持120分钟。
在反应后，将反应器排气并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并转移至含热水的箱中。然后将粗MC用甲酸来中和并用热水洗涤自由氯(由AgNO3絮凝试验来评价)，冷却到室温并且以55℃在空气-清扫干燥机中进行干燥。然后将材料通过使用Alpine UPZ磨机(使用0.5-mm筛)来进行研磨。
甲基纤维素I的s23/s26为0.20，甲基取代度为1.88(30.9wt.％MeO)，粘度为5500mPa·s，和凝胶温度为28℃。甲基纤维素I的性能按如下所述来测量。
2％的甲基纤维素水溶液的生产
为了获得2％的甲基纤维素的水溶液，将3g的碾磨、研磨和干燥的甲基纤维素(甲基纤维素的水含量在考虑之中)在室温下添加到147g的自来水(温度20-25℃)中同时用顶置式实验室搅拌器具有的3翼(翼＝2cm)桨式搅拌器以750rpm进行搅拌。然后将溶液冷却至约1.5℃。在达到1.5℃的温度之后，将溶液以750rpm搅拌180分钟。在使用或分析前将溶液在冰浴中以100rpm搅拌15分钟。
生产甲基纤维素和蛋白质的溶液
为了获得甲基纤维素和蛋白质的水溶液，将甲基纤维素干粉(碾磨、研磨和干燥，甲基纤维素的水含量在考虑之中)和蛋白质(干物质大于93％)进行共混并在室温下添加到自来水(温度20-25℃)中同时用顶置式实验室搅拌器具有的3翼(翼＝2cm)桨式搅拌器以750rpm进行搅拌。然后将溶液冷却至约1.5℃。在达到1.5℃的温度之后，将溶液以750rpm搅拌180分钟。基于如下表2中给出的甲基纤维素和蛋白质的wt％，可以计算总量。
测定甲基纤维素的甲基取代度
在甲基纤维素中的甲氧基％的测定根据美国药典(USP34)来进行。得到的值是甲氧基％。它们随后转化成甲基取代基的取代度(DS)。在该转化中考虑到了盐的残留量。
测定甲基纤维素水溶液的胶凝温度
将甲基纤维素水溶液经受小振幅振荡剪切流动(频率＝2Hz,应变振幅＝0.5％)同时在旋转流变仪(Anton Paar，MCR 501，Peltier温度控制系统)中以1K/min从5℃升温至85℃。将该振荡剪切流动施加到安置在平行板夹具之间的样品上(类型PP-50；50-mm直径，1-mm间隔[间距])。在该升温过程中通过以下措施来最小化该剪切材料的水损失：(1)用金属环(内径为65mm、宽度为5mm、高度为15mm)覆盖夹具和(2)将水不混溶的石蜡油放置在样品周边周围。储能模量G'，它获自振荡测量，表示溶液的弹性性能(在甲基纤维素的凝胶过程中，G'提高)。损耗模量G”，它获自振荡测量，表示溶液的粘性性能。胶凝温度，T胶凝，确定为当G’和G”相等(例如T胶凝＝T(G’＝G”)时的温度。
测定甲基纤维素水溶液的粘度
2-wt.％的甲基纤维素水溶液的稳态剪切流粘度(5℃,10s-1,2wt.％MC)以5℃在10s-1的剪切速度下用Anton Paar Physica MCR 501流变仪和锥和板样品夹具(CP-50/1，50-mm直径)来测量。
测定甲基纤维素和蛋白质的水溶液的粘度
溶解于水的甲基纤维素和蛋白质的混合物的稳态剪切流粘度(5℃,10s-1)以5℃在10s-1的剪切速度下使用Haake RS1流变仪与锥和板样品夹具(CP-60/1,60-mm-直径)来测量。
测定凝胶断裂力FGF(37℃)
通过以下步骤来制造圆柱状凝胶(高度＝20mm，直径＝20mm)：将约6.5g的具有的温度约5℃的水溶液配制物引入到注射器(20-mL体积，NORM-JECT Luer，上面的针口的一端切断)中，用玻璃来密封该切端，和将该注射器放置在恒温水浴(设定在39.5℃)中持续一小时。
凝胶断裂力FGF(37℃)用位于设计成将温度保持在37.0℃的柜内(型号XT/TCHStable Micro Systems,Surrey,UK)的Texture Analyzer(型号TA.XTPlus，Stable MicroSystems，5公斤负荷传感器)测量。在从39.5℃水浴中取出之后，将圆柱状的凝胶在两个板之间在约两到三分钟内进行压缩(50毫米直径，板的压缩速度＝10mm/s，触发力＝0.5g，最大距离＝18mm)。板位移[mm]和压缩力[N]在选择的时间间隔(400点/秒)内来测量，直至凝胶崩溃。将凝胶崩溃前测定的最大压缩力确定为FGF(37℃)。通常将6次重复的结果进行平均，并将平均结果以牛顿单位来报道(例如参见表2中的数据)。
测定甲基纤维素的s23/s26
测量在甲基纤维素中的醚的取代基的方法是公知的。例如，大体上参见描述在Ethyl Hydroxyethyl Cellulose in Carbohydrate Research,176(1988)137-144,Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterdam,DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE，作者Bengt Lindberg，Ulf Lindquist和OlleStenberg中的方法。
具体而言，s23/s26的测定按如下进行：
将10-12mg的甲基纤维素在约90℃在搅拌下溶解于4.0mL的干燥的分析纯的二甲基亚砜(DMSO)(Merck,Darmstadt,Germany,存储在0.3nm的分子筛珠上)，然后冷却至室温。将溶液在室温下搅拌过夜以确保完全溶液化/溶解。包括甲基纤维素的溶液化的整个全乙基化(perethylation)通过在4mL螺旋盖管形瓶中使用干燥的氮气氛来进行。在溶液化之后，将溶解的甲基纤维素转移至22-mL螺旋盖管形瓶中来开始全乙基化处理。将粉末氢氧化钠(新鲜槌磨的，分析纯的，Merck,Darmstadt,Germany)和乙基碘(用于合成，用银稳定的，Merck-Schuchardt,Hohenbrunn,Germany)按照相对于葡糖苷单元在甲基纤维素中的水平的三十倍摩尔过量来引入，并将该混合物在环境温度下在黑暗中在氮气下激烈地搅拌3天。通过使用相对于第一次试剂添加的3倍量的试剂氢氧化钠和乙基碘试剂的添加以及在室温下持续搅拌另外的两天来重复该全乙基化。任选地，该反应混合物能够用最多1.5mL的DMSO来稀释以确保在反应的过程中进行良好地混合。接下来，将5mL的5％的硫代硫酸钠水溶液倾倒在该反应混合物中，然后将该混合物用4mL的二氯甲烷萃取3次。将合并的提取物用2mL的水洗涤3次。将有机相用无水硫酸钠(约1g)来干燥。在过滤之后，将溶剂用柔和的氮气流来去除，并将样品在4℃存储直到需要为止。
约5mg的全乙基化的样品在氮气下在2-mL螺旋盖管形瓶中用1mL的90％甲酸水溶液在搅拌下在100℃来水解1小时。在氮气流中以35-40℃去除该酸并且该水解用1mL的2M三氟乙酸水溶液来在120℃在惰性氮气气氛中在搅拌下重复3小时。在完成之后，在氮气流中在环境温度下通过使用约1mL用于共蒸馏的甲苯来去除该酸至干燥。
水解的残留物用0.5mL的在2N氨水溶液中的0.5-M硼氘化钠(新鲜制备的)来在室温下在搅拌下还原3小时。过量试剂通过滴加约200μL的浓乙酸来摧毁。将所获得的溶液在氮气流中在约35-40℃蒸发至干燥和随后在真空下在室温下干燥15分钟。将粘性的残留物溶解于0.5mL的在甲醇中的15％乙酸中并在室温下蒸发至干燥。这样做5次并用纯甲醇重复另外的4次。在最后的蒸发之后，将样品在真空下在室温下干燥过夜。
还原的残留物用600μL的乙酸酐和150μL的吡啶来在90℃乙酰化3小时。在冷却之后，将样品管形瓶用甲苯来填充并在室温下在氮气流中蒸发至干燥。将该残留物溶解于4mL的二氯甲烷中并倾倒在2mL的水中并用2mL的二氯甲烷进行萃取。将该萃取重复3次。将合并的萃取物用4mL的水来洗涤3次并用无水硫酸钠干燥。将干燥的二氯甲烷萃取物随后提交到GC分析。根据GC系统的灵敏度，萃取物的进一步的稀释可能是必要的。
气-液(GLC)色谱分析使用Agilent 6890N型气相色谱仪(Agilent TechnologiesGmbH,71034Boeblingen,Germany)来进行，该气相色谱仪配备有Agilent J&W毛细管柱(30m，0.25-mm内径，0.25-μm相层厚度)，用1.5-巴氦载气来操作。该气相色谱仪用以下温度分布来设定：在60℃保持恒定1分钟，以20℃/分钟的速率加热直至200℃，以4℃/分钟的速率进一步加热直至250℃，以及以20℃/分钟的速率进一步加热直至310℃，在此处温度保持另外10分钟的恒定。将注入器温度设定到280℃并将火焰离子化检测器(FID)的温度设定到300℃。精确地在0.5分钟阀时间内将1μL的各样品以无分流模式来注入。用LabSystemsAtlas工作站来获得和处理数据。
定量的单体成分数据从具有FID检测的GLC所测量的峰面积中来获得。单体的摩尔响应用有效碳数(ECN)概念来在线计算，而且将其修改为如下表中所述。有效碳数(ECN)的概念已经由Ackman(R.G.Ackman,J.Gas Chromatogr.,2(1964)173-179以及R.F.Addison,R.G.Ackman,J.Gas Chromatogr.,6(1968)135-138)所描述，并根据Sweet等人(D.P.Sweet,R.H.Shapiro,P.Albersheim,Carbohyd.Res.,40(1975)217-225)来应用到部分烷基化的糖醇(alditol)乙酸酯的定量分析中。
用于ECN计算的ECN增量:
碳原子类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45
为了校正单体的不同摩尔响应，将峰面积乘以摩尔响应因子MRF单体，其定义为相对于2,3,6-Me单体而言的响应。选择该2,3,6-Me单体作为参比，因为它存在于s23/s26的测定中的分析的所有样品中。
MRF单体＝ECN2,3,6-Me/ECN单体
单体的摩尔分数根据以下公式通过将校正峰面积除以总校正峰面积来计算:
(1)s23是葡糖苷单元的摩尔分数的总和，其满足下列条件[在葡糖苷单元的2-和3-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团，和6-位置是不取代的(＝23-Me)]；以及
(2)s26是葡糖苷单元的摩尔分数的总和，其满足下列条件[在葡糖苷单元的2-和6-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团，和3-位是不取代的(＝26-Me)]。
两种甲基纤维素材料的关键的化学结构参数和性能列于下表1中。列出了摩尔分数(26-Me)、摩尔分数(23-Me)和s23/s26的平均值±2标准偏差(2σ)。
一种材料是s23/s26比例为0.36或更低的甲基纤维素I。另一种材料是现有技术材料，它是常规地商业制备的甲基纤维素材料(METHOCELTM A4M甲基纤维素，The DowChemical Company)。该常规制备的材料并不能够在浓度为2wt.％或更低时在体温处在水中胶凝。
表1.两种甲基纤维素材料的化学结构和性能
凝胶断裂力FGF(37℃)和粘度与在一组水性配制物中所使用的甲基纤维素和蛋白质材料的含量水平和类型的相关性总结于表2中。在表2中的“MC wt.％，类型”是指在该水性配制物中的MC的重量％和类型，基于该配制物的总重量计。在表2中的“蛋白质wt.％，类型”是指在该水性配制物中的蛋白质的重量％，基于该配制物的总重量计。
本发明的实施例的配制物表示为I-1、I-2…和I-9，而比较例表示为C-1、C-2、C-3….和C-11。用现有技术MC材料(例如METHOCELTM A4M甲基纤维素，简称A4M)所制备的配制物(例如C-3、C-5、C-6、C-7、C-9、C-10和C-11)在37℃是流体状的，其形态与蛋白质的含量水平或类型无关，并因此它们的凝胶断裂力FGF(37℃)值是0。相比之下，用MC-1型材料所制备的配制物(C-1、C-2、C-4、C-8、I-1、I-2、I-3、I-4、I-8、I-9和I-10)，无论蛋白质的含量水平或类型都能够37℃胶凝，如由它们的非0的FGF(37℃)所表示的。在MC浓度升高的时候，FGF(37℃)的值升高，如用C-1和C-2所示的。对于本发明的实施例而言(I-1,I-2,…I-10)，当蛋白质以0.7/1.0或更高的蛋白质与甲基纤维素的重量比存在的时候，对于任何给定的MC浓度而言，FGF(37℃)的值额外升高。应当理解，最优选的蛋白质与甲基纤维素的重量比多少有些取决于具体的蛋白质。然而，基于本发明的教导，本领域技术人员可以找到该最优选的比例，无需过多的实验。
在表2中，凝胶断裂力增加，并且列出了水溶液的凝胶断裂力FGF(37℃)值的平均值±标准偏差1σ。
该组本发明的实施例和比较例的溶液粘度η(5℃,10s-1)也总结在表2中。应该指出，该组用MC和蛋白质组分的配制物的粘度，对于在本研究中所使用的MC的类型(A4M或MC-1)而言是不敏感的。因此，蛋白质组分提供了增强FGF(37℃)的能力，对于η(5℃,10s-1)具有中度影响。
表2.
凝胶断裂力和粘度对于用于水性配制物的甲基纤维素和蛋白质的含量水平和类 型的依赖性
*增长率％是相比于在没有蛋白质的情况下所制备的对照溶液而言的
**不是现有技术
在蛋白质和常规生产的甲基纤维素(其可按照商标METHOCEL A4M商购自The DowChemical Company)结合使用的时候，结果在5℃溶液粘度增加，其可相当于由蛋白质和甲基纤维素I的组合所产生的粘度增加。
当蛋白质和甲基纤维素I(具有的s23/s26为0.36或更低)在水性配制物中组合的时候，得到了在凝胶断裂力FGF(37℃)上的显著增加。相比之下，当蛋白质和METHOCEL A4M甲基纤维素在水性配制物中组合的时候，结果在凝胶断裂力FGF(37℃)上没有增加。
在37℃在体外和体内凝胶量度之间的定性一致性
将一种能够在37℃在水中胶凝的MC材料(类型I，s23/s26为0.36或更低)用于体外和体内胶凝的量度。一组MC水溶液的制备相似于在“2％的甲基纤维素的水溶液的生产”的部分中所详述的，不过不同的是：(1)以更稀浓度来制备，(2)将溶液在使用前不在冰浴中搅拌15分钟以及(3)MC浓度以另一种格式来报告(0.70、0.90、1.10、1.30、1.50和1.70％重量/体积)。
两个在这组材料上的体外试验的定量数据列于表3中。观察到当MC浓度升高时，水溶液的粘度η(5℃,10s-1)增加。类似地，在这些溶液升温到37℃并使其能够有足够的时间胶凝之后，随着MC浓度升高，也发现凝胶断裂力FGF(37℃)增加。
两个在这组水性MC材料上的体内试验的定性数据也可以在表3中找到。将每个约1.2mL的溶液(约7.5mL/kg的体重)通过管饲法喂食给一组禁食大鼠。每只大鼠在管饲法步骤之前已经禁食(提供水随意喝)16小时。当它升温到大鼠体温时，则使得该溶液凝胶约45分钟。牺牲并解剖一组中的3只大鼠来观察胃内容物。根据以下三项来肉眼观察胃内容物：(1)凝胶的存在，(2)凝胶尺寸的范围和(3)凝胶模量。每个凝胶的模量都用小的机械变形(例如用刮刀)来估算。凝胶的耐变形性用来定性地标识凝胶为“软”或“硬”。
在表3中观测到的“无凝胶”表示胃中只有液体流动。“小的软凝胶”的观测结果表明了受到液体包围的小的软的非流动凝胶块的存在。“大的硬凝胶”的观测结果表明了较大的较硬的非流动凝胶块存在的存在。
表3.在让水性MC材料(类型I)在37℃胶凝之后体外凝胶断裂力和大鼠胃内容物的 体内观测结果对于MC浓度的依赖性。
有趣的是，1.7％MC溶液所成长的凝胶块基本上填充了大鼠的胃。而且，在从胃组织中取出并冷却到室温之后该凝胶块还保持了大鼠的胃的形状。
定性而言，当MC浓度升高时，在体外和体内凝胶试验之间有3个共同特征:(1)在37℃时当MC浓度低于临界值(≤0.7％wt/vol)时没有凝胶；(2)在所有较高浓度(1.1到1.7％)都存在凝胶；以及(3)当MC浓度升高时凝胶机械性能(例如FGF(37℃)是升高的。
在表3中的结果显示了在甲基纤维素I(具有的s23/s26为0.36或更低)的体外的凝胶断裂力和体内胃内容物之间的明显的相关性。
饱腹感
委托了人的临床研究来确定相对于现有技术的甲基纤维素而言甲基纤维素I对于饱腹感是否具有统计上的显著效果。该研究设计受到认证的机构审查委员会(Institutional Review Board)审查，并且根据国际协调会议(International Conference onHarmonization)/良好的临床实践标准(Good Clinical Practice standards)来进行。
已知人类饱腹感试验结果受味觉所影响。制备薄荷巧克力味的配制物，为的是使得样品可口。对比批次Z，其是一种常规的市售的甲基纤维素(METHOCELTM A4M,The DowChemical Company)，其具有如在以上表1中列出的性能，将其选择为具有与甲基纤维素I紧密匹配的溶液粘度。研究了一组中的3个水性配制物并标识批次X、Z或1。这些批次的配制物组分和含量水平总结于表4中。
表4.在人类临床研究中用来探测饱腹感的3个关键配制物。
据估计，对于提供给人类受试者的每300-mL的剂量而言，这些调味水溶液的热量含量低于5kcal。该热量含量被认为是仅仅是由香料和增甜剂而产生的。
创建4组的人类受试者；每组应该接受300-mL剂量的批次X或300-mL剂量的BatchZ或300-mL剂量的批次1或150-mL剂量的批次1。对于两个对照批次(X和Z)，制备25-kg的储备水溶液，并在3℃时冷却和存储一夜之后，最终直接细分到450-mL大小的盆(300g/盆)中。将该盆样品在使用前以-20℃冷冻和存储。将该冷冻样品从冰箱中取出，并在人体试验中的摄食之前以7℃解冻24小时。
对于试验批次(1)，制备30-kg储备水溶液。将该批次填入到4-L塑料容器(每容器2.4kg)中，并且该容器以3℃在传送带上缓慢地旋转一夜以便将样品脱气和确保甲基纤维素组分的充分水化。然后将该塑料容器以-20℃进行冷冻和存储。在食用之前，将在4L容器中的2.4-kg样品进行解冻，并用来给人类受试者提供300-mL或150-mL剂量。将样品用两步方法解冻两晚：(1)在7℃旋转28小时，和(2)在3℃旋转16小时。
根据以下7种标准来招募由32名受试者组成的人群：(1)在研究开始的年龄必须是在20和60岁之间或等于20和60岁；(2)身体质量指数(BMI)在18.5和25kg/m2之间或等于18.5和25kg/m2；(3)看起来健康(通过问卷测试，没有报告当前或以前的代谢性疾病或慢性胃肠道疾病)；(4)好的报告的饮食习惯(没有医生处方的饮食，没有减肥饮食，习惯每天吃3餐)；(5)在研究过程中没有献血；(6)小于或等于每星期10小时锻炼/体育活动；和(7)小于或等于21(女性)或28(男性)的每周酒精饮料。另外，潜在受试者排除许多可能复杂化人体试验数据的解释的问题(抽烟，过敏或乳糖不耐受，对于实验产品反感、过敏或不耐受，可能的饮食失调症(由SCOFF调查问卷来诊断)，报告哺乳期(或哺乳期<6周前)，怀孕(或怀孕<3个月前)或希望在研究期间怀孕，报告可能会影响饮食习惯/饱腹感的药物治疗，或者在研究开始的一个月或更短之前报告了参加另一个生物医学试验)。
四个选项(三种溶液类型以300毫升的剂量，以及一种溶液类型以150毫升剂量)通过使用William's平方随机双盲交叉设计来试验。在4周的时间期间，每个受试者在四个场合(每一个“研究日”)来到试验设施来完成该研究，并且在每个研究日之间有1周洗脱期。
要求受试者在研究日之前的晚上吃饭正常，但在20.00时停止进食，并记录他们在18.00和20.00时之间摄入的一切。在20.00时之后摄入饮料是允许的，但只限于水或没有糖没有奶的茶/咖啡。也要求受试者在每个研究日之前戒酒和避免剧烈运动24小时,而且在研究日的开始之前避免喝入任何液体一小时。
指示受试者每个研究日在08.45时到达。受试者在早餐食用前十分钟完成对于饱腹感的基准评级。在09.00时提供了对于每个受试者的体重而言为标准的早餐，其组成为玉米片(0.67g/kg)和半脱脂奶(2.5g/kg)。受试者在座位就座以便分隔他们并指示他们不要互相交谈。给予受试者15分钟吃早餐。立即在摄食后，完成饱腹感问卷，在此之后受试者自由地离开座位。
每30分钟一班询问饱腹感问题，直至紧接着的所分配的批次的样品的摄食前为止。之后，他们收到所分配的批次的样品并给予15分钟以便摄入它。立即在摄食后，完成对饱腹感和喜好的调查问卷。
在研究日中允许无热量饮料(水、无牛奶/糖的茶/咖啡)(然而要求受试者在食用所分配的批次的样品之前和之后避免饮料45分钟)。为了确保在每个测试日存在类似的情况，将在第一测试的之前和之中的交通模式和饮料的摄入(水、无牛奶/糖的咖啡/茶)进行记录并在每一个后续的测试重复。
然后定期在食用后询问饱腹感问题，直到即将自由进食西红柿和意大利干酪烤通心粉之前为止。给予受试者30分钟摄入午餐并指示他们只是吃，直至他们舒适地吃饱为止。立即在食用午餐后，完成对饱腹感和喜好的问卷。在该餐中所摄入的能量通过测定所吃食物的质量来测量。
在早餐食用之前和之后，在食用所分配的批次样品之前和之后，在自由进食之前和之后至少每30分钟，询问受试者与饱腹感有关的多个问题，并将回应进行评分和录入。将统计分析应用到该评分，而且认为低于0.05的p值是显著的。
四个选项(300mL批次X，300mL批次Z，300mL批次1，和150mL批次1)，就它们的气味、味道、口感和整体意见而言，收到可比较的的回应，因此，在饥饿或吃饱(下面讨论)的看法上的差异，并不受到受试者对于样品本身的意见所影响。
在食用所分配的批次样品之后直至120分钟后的自由进食为止，对于问题“你感觉多饿呢？”和“你感觉多饱呢？”，相比于比较批次X，对比批次Z和本发明的300毫升批次1都收到统计学上显著不同的响应。换句话说，接收比较批次Z和本发明的300毫升批次1的受试者在120分钟期间感觉不太饿，而且感觉较饱持续更长时间的一段时间。然而，鉴于类似的响应令人惊讶地发现，只有本发明的剂量为300毫升的批次1在自由进食时显示能量摄入的统计学上的显著降低。通过摄入剂量为300毫升的本发明的批次1，从而达到了约115-kcal的降低；该结果相当于在所述的在所分配的批次的样品的食用之后的用餐时的13％的能量摄入的减少。
在人类胃中胶凝
为了演示甲基纤维素I在人类志愿者的胃中的胶凝和排空，进行了使用磁共振成像(MRI)的临床研究。该研究设计由认证的机构审查委员会所审查并根据国际协调会议/良好的临床实践标准来进行。
对比批次M和N分别是常规的甲基纤维素(METHOCEL A4M甲基纤维素)和多种常规甲基纤维素的共混物(55％METHOCEL SGA16M甲基纤维素和45％METHOCEL SGA7C甲基纤维素)，对其进行选择以便使其具有与本发明中所使用的甲基纤维素I密切匹配的初始溶液粘度。METHOCEL SGA16M甲基纤维素的样品的甲基取代度是1.95；METHOCEL SGA7C甲基纤维素的样品的甲基取代度是1.92。在表5中所报告的每个配制物组分的含量水平是按照wt％的。
表5.在人类胃中用来探测凝胶的3个关键配制物。
METHOCEL A4M甲基纤维素的T凝胶是55℃
METHOCEL SGA16M甲基纤维素和METHOCEL SGA7C甲基纤维素的T凝胶分别是38-44℃
用于本发明的甲基纤维素I的Tgel是28℃
对于批次2，650-mL溶液通过以下步骤来制备：将甲基纤维素I在以500rpm的搅拌下(IKA-顶置式搅拌器-螺旋桨)在室温下添加到水中，然后冷却到约2.5℃持续6小时(搅拌器的速度逐步降低：500rpm，持续15分钟，然后400rpm持续10分钟，然后200rpm持续10分钟，然后100rpm持续5小时)。在冰水浴中在用实验室搅拌器系统(具有螺旋桨的IKA Eurostar6000)以约700rpm的搅拌下添加香料，并在没有搅拌的情况下在约0-2℃下存储在冷冻机中一夜来脱气。
对于对比批次M和N，650-mL溶液通过以下步骤来制备：将甲基纤维素添加到在以800rpm的搅拌(IKA-顶置式搅拌器-螺旋桨)下在40-50℃的水中，然后以500rpm搅拌15分钟，冷却到约2.5℃持续90分钟。在冰水浴中在用实验室搅拌器系统(具有螺旋桨的IKAEurostar 6000)按约700rpm的搅拌下添加香料，并在约0-2℃下存储在冷冻机中过夜来脱气。样品称重入300-mL等分试样并在使用前保持冷冻。
在3向随机双盲交叉研究中，六位受试者定于在约一周间隔按照3次不同的场合来参加。用3T Philips Achieva MRI扫描仪来获得MRI数据。使用MRI序列的范围(T1和T2加权和T2映射)。每位志愿者仰卧定位在该扫描仪中并用SENSE身体线圈包扎在腹部周围。以所选择的时间间隔获取胃内容物的多片、T2-加权的轴向图像；类似地，获取了胃内容物的单片定量T2映射。在短暂屏住受试者的呼吸时获取每个图像集合。使用商业软件(Analyze 6,Biomedical Imaging Resources,Mayo Clinic,Rochester,MN)来在每个片上的目标区域周围手动标记。计算体积和T2值，并将其用来追踪胃中凝胶的形成和排空。
最初将受试者在禁食下进行扫描以确保胃是空的。然后，他们进食三种选项(对比批次M、对比批次N或具有甲基纤维素I的批次2)之一。然后以最多4小时的间隔对受试者进行成像来研究凝胶形成的动力学。一旦胃看上去是空的，给予500mL水作为再填充饮用，并采取最后的扫描来评价凝胶保留性。观测到批次2在体内胶凝。观测到对比批次M和N没有胶凝。
水性MC材料的体外和体内研究的组合设定，强化了类型-1的材料(s23/s26≤0.36)，在升温到正常体温(约37℃)的时候，在许多哺乳动物(包括老鼠、仓鼠和人类)的胃中形成凝胶块的能力，以及引起饱腹感的能力。同样可以预期，含有附加组分(例如蛋白质)的水性配制物，当它们的凝胶断裂力FGF(37℃)是相当的或超过临界值(通常约2N)的时候，也会引起饱腹感。

Claims (15)

1.一种可流动的或可舀取的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其包括蛋白质和甲基纤维素，其中
蛋白质与甲基纤维素的重量比是至少0.7/1.0，
该甲基纤维素的葡糖苷单元通过1-4个连接基连接，其中葡糖苷单元的羟基基团取代有甲基基团，以使得s23/s26是0.24或更低，
其中s23是其中仅在葡糖苷单元的2-和3-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团的葡糖苷单元的摩尔分数，
其中s26是其中仅在葡糖苷单元的2-和6-位置上的两个羟基基团取代有甲基基团的葡糖苷单元的摩尔分数，和
其中所述甲基纤维素的粘度为500mPa·s至8000mPa·s，测量条件为在5℃在10s-1的剪切速度下的2wt.％水溶液。
2.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中所述的甲基纤维素的甲基取代度为1.55到2.25。
3.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中蛋白质与甲基纤维素的重量比是2.0/1.0到40/1.0。
4.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该药品、食品、食品成分或食品补充剂可用于需要将胃容积填充达至少60分钟的适应症。
5.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其在个体摄入的时候，在个体的胃中形成凝胶块。
6.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该药品、食品、食品成分或食品补充剂另外包括含水液体，并且甲基纤维素的量是1.0到2.5wt％，基于该液体组合物的总重量。
7.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其是呈粉末或粒状形态，设计为用于在食用之前与含水液体混合。
8.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该食品、食品成分或食品补充剂在非肥胖个体中作为体重控制助剂是有用的。
9.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该药品可用于治疗胃溃疡、胃食管返流病或肥胖症。
10.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该蛋白质是大豆蛋白质，其形式为分离蛋白质、蛋白质浓缩物或蛋白质水解产物，并且蛋白质与甲基纤维素的重量比是0.7/1.0至20/1.0。
11.权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂，其中该蛋白质是乳品蛋白质，其形式为分离蛋白质、蛋白质浓缩物或蛋白质水解产物，并且蛋白质与甲基纤维素的重量比是2.25/1.0至40/1.0。
12.一种在个体中诱导饱腹感或可逆地降低胃的空隙容积的非治疗目的的方法，包括将权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂给所述个体服用。
13.权利要求12的方法，其中所述的个体不是肥胖的。
14.一种在个体中减少热量摄入的非治疗目的的方法，包括将权利要求1的药品、食品、食品成分或食品补充剂给所述个体服用。
15.权利要求14的方法，其中所述的个体不是肥胖的。
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