BR112014008692B1 - Medicamento fluível ou ingerível por colher, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar - Google Patents
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Abstract
MEDICAMENTO FLUÍVEL OU INGERÍVEL POR COLHER, ALIMENTO, INGREDIENTE ALIMENTÍCIO OU SUPLEMENTO ALIMENTAR, MEDICAMENTO PARA INDUZIR SACIEDADE OU PARA REDUZIR O VOLUME VAZIO DO ESTÔMAGO EM UM INDIVÍDUO E MÉTODO PARA REDUZIR A INGESTÃO CALÓRICA EM UM INDIVÍDUO. Um medicamento fluível ou ingerível por colher, alimento, ingredientes alimentícios ou suplemento alimentício é útil para induzir saciedade. Ele compreende uma proteína e um metilcelulose (MC), onde a razão em peso w(proteína)/w((MC) é pelo menos 0,7/1,0 e o metilcelulose tendo unidades anidroglicose ligada por 1-4 ligações onde os grupos hidroxi de unidades anidroglicose são substituídas com grupos metila tais que s23/s26 seja 0,36 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde penas os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 3- das unidades anidroglicose são substituídos com grupos metila e onde s26 é a fração molar das unidades anidroglicose onde apenas o dois grupos hidroxi nas posições 2- e 6- da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila.
Description
[001] A presente invenção refere-se à nutrição, geralmente e especialmente, aos métodos e composições para indução da saciedade.
[002] Em termos nutricionais, a saciedade é uma resposta complexa, envolvendo ambos, uma percepção emocional e física do indivíduo de se ou não ele teve uma ingestão suficiente. A saciedade pode ser observada como uma redução do apetite imediatamente após o consumo, ou quando da redução da ingestão de alimento na próxima refeição. Para os propósitos desta invenção, “saciedade” refere-se a uma redução líquida de uma ingestão calórica, ou uma redução robusta na resposta da fome, por um indivíduo, e é frequentemente através da elevação de uma força de fratura em gel suficiente FGF (37°C).
[003] Como pode ser apreciado, o controle da saciedade é mais relevante nos casos onde um indivíduo consome mais calorias do que é necessário. A indução da saciedade pode ser utilizada para causar uma ingestão calórica reduzida, ou seja, para o propósito estético (ou seja, como um auxiliar de emagrecimento para perda de peso ou para gerenciamento de peso) ou para tratamento médico (por exemplo, para tratamento de obesidade). Várias estratégias para indução da saciedade têm sido desenvolvidas.
[004] A publicação WO 92/09212 descreve uma composição de fibra dietética compreendendo um éter de celulose não iônico solúvel em água tendo um ponto de turvação não maior que 35°C e um surfactante carregado em uma razão em peso do surfactante para éter de celulose de 1/5 a 1/25. A composição é descrito por ser apropriado par auso como um auxiliar de emagrecimento. Os exemplos mostram que um hidroxietil celulose tendo um ponto de turvação de 34,4°C na forma de gel em água em combinação com o surfactante iônico sulfato de dodecil de sódio (SDS), mas não na ausência de SDS. Um etil hidroxietil celulose tendo um ponto de turvação de 35,9°C e metilcelulose tendo um ponto de turvação de 37°C não formar um gel mesmo na presença de SDS e não foram apropriados.
[005] WO 2005/020718 descreve um método para indução da saciedade em um humano ou animal. O método compreende a etapa de administração para um humano ou animal de uma composição líquida aquosa ou uma composição comestível de colher compreender pelo menos 1% em peso da proteína e de 0,1 a 5% em peso de um agente espessante de biopolímero que é não é desnaturado ou hidrolisado entre pH 2 e 4. A composição comestível tendo uma viscosidade gástrica em uma taxa de cisalhamento de 0,1s-1 e 37°C de pelo menos 20 Pa.s e a viscosidade gástrica é maior que a viscosidade da composição. WO 2005/020718 sugere um grande número de biopolímero, tal como um polissacarídeo não amido iônico selecionado de alginatos, pectinas, carragenas, pectinas amidadas, xantanas, gelantes, furcelarans, goma Karaya, ramsan, welan, goma ghatti, e goma arábica. Destes alginatos são os especialmente preferidos. Alternativamente, os polissacarídeos não amido neutros selecionados a partir de galactamana, goma guar, goma de feijão alfarroba, goma tara ser paghula, P-glucanas, konjac glucomanana, metilcelulose, goma tragacanto, detario, ou tamarindo pode ser utilizadas. Destas, galactamanana, goma guar, e goma de feijão alfarroba e goma tara são as especialmente preferidas. O efeito de saciedade de um material alginato que pode ser reticulado com um íon de cálcio coadministrado é mostrado em WO 2005/020718.
[006] Infelizmente, os técnicos no assunto tem demonstrado que um número de agentes espessantes biopoliméricos listados em WO 2005/020718 não induz a saciedade e, consequentemente, não conduzem a uma ingestão calórica reduzida no indivíduo. R. Paxman, J. C. Richardson, P.W. Dettmar, B.M. Corfe “Daily ingestion of alginate reduces energy intake in free-living subjects”. “Appetite” 51(2008) 713-719 discutem um estudo conduzido em fêmeas voluntárias de peso normal que demonstraram que em uma pré-carga da goma de feijão alfarroba não apresentou diferença na ingestão de energia para o remanescente do dia ou o próximo dia após um teste da refeição quando comparado a um controle. As dissonantes resultantes nos estudos feitas com goma guar são também relatadas. J.R. Paxman et al., sugere o uso de alginato e sua capacidade em gel durante o contato com os cátions multivalentes. O alginato de sódio pode ser reticulado na presença tanto de cátions multivalentes (gelatinização iônica) ou através da formação de ligações de hidrogênio intramolecular quando o pH é diminuído abaixo de 3,5 (gelatinização ácida).
[007] Harry P.F. Peters et al., “Dose-Dependent suppression of Hungers by a Specific Alginate in a Low-Viscosity Drink Formulation”, Obesity, 19, 1171-1176 (Junho, 2011), descreve que a adição de tipos específicos de alginatos para bebidas pode melhorar a supressão pós-refeição da fome, através da formação de géis gástricos fortes na presença de cálcio. As bebidas de alginato de 0,6 e 0,8% tiveram uma viscosidade no produto aceitável (<0,5 Pa.s em 10s-1), provendo géis gástricos resistentes de 1,8 e 3,8 N respectivamente e, produzindo uma redução robusta na resposta da fome.
[008] Entretanto, o uso de um material alginato que é reticulado com um íon de cálcio coadministrado é desvantajoso por várias razões. Primeiro, o íon de cálcio deve ser administrado dentro de um determinado tempo da ingestão do alginato, de modo a conseguir a gelatinização, arriscando, desse modo, a perda completa da eficácia se o indivíduo for demorado ou distraído. Segundo, o material alginato irá se transformar em gel apenas em determinadas condições de pH - assim, a eficácia pode ser prejudicada ou mesmo destruída por alimentos co-ingeridos ou existentes no conteúdo do estômago.
[009] Portanto, o que é necessário é uma composição de indução de saciedade com um mecanismo de gelatinização que não requeira um reticulante separado, e que não seja dependente do pH. SumárioUm aspecto da presente invenção é um medicamento fluível ou ingerível por colher (“spoonable”), alimento, ingrediente alimentício, ou suplemento alimentar compreendendo uma proteína e metilcelulose (MC), onde a razão em peso w(proteína)/w(MC) é pelo menos 0,7/1 e um metilcelulose tendo unidades de anidroglicose ligadas por 1-4 ligações onde os grupos hidroxi das unidades anidroglicose são substituídos com grupos metila tais como s23/s26 de 0,36 ou menos; sendo que s23 é a fração molar de unidades anidroglicose, onde apenas os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 3- da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila; e sendo que s26 é a fração molar das unidades anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxi nas posições 2- e 6- da unidade anidroglicose são substituídas com grupos metila.
[010] Um outro aspecto da presente invenção é um método para induzir a saciedade em um indivíduo, o qual compreende a administração ao referido indivíduo de um medicamento, alimento, ingrediente alimentício, ou suplemento alimentar como descrito acima.
[011] Em um outro aspecto ainda, a presente invenção é dirigida a um método para reduzir, reversivelmente o volume vazio do estômago de um indivíduo, o qual compreende a administração ao referido indivíduo do medicamento, alimento, ingrediente alimentício, ou suplemento alimentar descrito acima.
[012] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção é um método para redução da ingestão calórica em um indivíduo, o qual compreende a administração ao citado indivíduo do medicamento, alimento, ingrediente alimentício, ou suplemento alimentar descrito acima.Descrição Detalhada
[013] O termo “medicamento fluível ou ingerível por colher, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar” como utilizado aqui significa um medicamento, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar que é fluível ou ingerível por colher a 10°C e em pressão normal.
[014] O metilcelulose tem unidades anidroglicose ligadas por 1-4 ligações. Cada unidade anidroglicose contém grupos hidroxi nas posições 2, 3 e 6. A substituição parcial ou completa destas hidroxilas cria derivados de celulose. Por exemplo, o tratamento das fibras celulósicas com solução ácida, seguido por um agente de metilação, resulta em éteres de celulose substituídos com um ou mais grupos metoxi. Se não substituído ainda com outros alquilas, este derivado de celulose é conhecido como metilcelulose.
[015] Uma característica essencial do medicamento fluível ou ingerível por colher(“spoonable”), alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar, da presente invenção é um metilcelulose específico onde os grupos hidroxi das unidades anidroglicose são substituídos com grupos metila tal que s23/s26 são 0,36 ou menos, preferivelmente, 0,33 ou menos, mais preferivelmente, 0,30 ou menos, mais preferivelmente, 0,27 ou menos e, particularmente, 0,24 ou menos. Além disso, s23/s26 é 0,08 ou mais, preferivelmente 0,10 ou mais, e mais tipicamente 0,12 ou mais. No caso de mais do que um metilcelulose tendo a referida proporção s23/s26, as faixas de peso e proporções em peso relacionadas ao metilcelulose refere-se ao peso total de todos os metilcelulose, onde s23/s26 é 0,36 ou menos.
[016] Na proporção de s23/s26, s23 é a fração molar de unidades anidroglicose, onde apenas dois grupos hidroxi nas posições 2- e 3- da unidade anidroglicose são substituídas com grupos metila e s26 é a fração molar das unidades anidroglicose onde penas os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 6- da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila. Para determinação de s23, o termo “fação molar das unidades anidroglicose, onde penas os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 3- da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila” significa que os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 3- são substituídos com grupos metila e as posições 6- não são substituídas pelos grupos hidroxi. Para determinação de s23, o termo “fração molar de unidades anidroglicose, onde apenas os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 6- da unidade anidroglicose são substituídas com grupo metila”, significa que os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 6- são substituídos com grupos metila e as posições 3- não são substituídas por grupos hidroxi.
[018] O metilcelulose tem, preferivelmente, um DS(metil) de 1,55 a 2,25, mais preferivelmente, de 1,65 a 2,20, e mais preferivelmente, de 1,70 a 2,10. O grau de substituição metila, DS(metila), também designado como DS(metoxila), de uma metilcelulose é o número médio de grupos OH substituídos com grupos metila por unidade anidroglicose.
[019] A determinação da % de metoxila em metilcelulose é realizada de acordo com a Farmacopeia norte-americana (USP 34). Os valores obtidos são em % de metoxila. Estes são subsequentemente convertidos em grau de substituição (DS) para substituinte metila. As quantidades residuais de sal foram levadas em consideração na conversão.
[020] A viscosidade do metilcelulose é preferivelmente pelo menos 500 mPa*s, mais preferivelmente, pelo menos 700 mPa*s, e mais preferivelmente, pelo menos 1000 mPa*s, quando medido como 2% em peso da solução aquosa a 5°C em uma taxa de cisalhamento de 10s-1. A viscosidade de metilcelulose é preferivelmente até 8000 mPa*s, mais preferivelmente até 7000 mPa*s e, mais preferivelmente, até 6000 mPa*s, quando medido como indicado acima.
[021] Convencionalmente, metilcelulose foi observada por ser muito útil em uma variedade de aplicações, provendo espessante, estabilidade de congelamento/descongelamento, lubricidade, retenção e umidade e liberação, formação de película, textura, consistência, retenção da forma, emulsificação, ligação, gelatinização, e propriedades de suspensão. Entretanto, o metilcelulose convencional não forma um gel suficientemente forte em temperaturas tão baixas quanto uma temperatura de corpo normal no indivíduo, como mostrado nos exemplos que acompanham o pedido. Um metilcelulose convencional não forma um gel suficientemente forte que reduza o volume vazio do estômago em um indivíduo e, consequentemente, não induza a saciedade para resultar em uma redução suficiente de ingestão de energia.
[022] Uma propriedade incomum do metilcelulose é que ele é conhecido por apresentar gelatinização térmica reversa em água, em outras palavras, o metilcelulose gelatiniza em temperaturas mais quentes e forma um líquido em temperaturas mais frias. Muitos graus de metilcelulose, dissolvidos em água em cerca de 5°C a 2% em peso, irá gelatinizar pelo menos 10°C maio do que a temperatura normal do corpo de um ser humano. Uma graduação de metilcelulose que gelatiniza em uma temperatura relativamente baixa, 38°C a 44°C está, geralmente, disponível sobre a designação comercial METHOCEL SG ou SGA (The Dow Chemical Company). Nenhuma graduação de metilcelulose comercialmente disponível em temperaturas tão baixas quanto à temperatura do corpo normal de um indivíduo; entretanto, a patente norte-americana No. US 6,235,893, incorporação na íntegra, ensina a preparação de metilcelulose que gelatiniza em temperaturas tão baixas quanto 31°C.
[023] Foi sugerido pelos técnicos no assunto que a adição de tipos específicos de compostos para alimentos podem melhorar a supressão da fome quando os compostos formam géis gástricos fortes após o consumo de bebidas. Os géis fortes podem ser formados em uma temperatura normal do corpo do indivíduo através da inclusão em concentrações alta do alimento; por exemplo, concentrações de 5% em peso ou mais, de um metilcelulose de gelatinização, mas concentrações altas de metilcelulose descritas acima não são aceitáveis por muitos consumidores por razões organolépticas, especificamente, a textura levemente grudenta (“slimy”) quando o metilcelulose descrito acima é incorporado no alimento em altas concentrações.
[024] A força de fratura do gel IN VITRO do líquido gelatinizado tendo uma temperatura de 37°C é obrigatória para gelificação IN VIVO. Supreendentemente foi observado que a força de fratura do gel de uma composição gelatinizada aquosa pode ser aumentada sem aumentar, substancialmente, a concentração de metilcelulose na composição através da combinação de metilcelulose descrito acima com uma proteína tal como aquela da razão em peso w(proteína)/w(MC) de pelo menos 0,7/1. Quando a concentração do metilcelulose aquoso descrito acima é mantida constante, a adição da proteína capacita a produção de composições, tais como líquida, que apresenta uma resistência em gel aumentada (determinada como força de fratura do gel) quando a composição aquosa alcança a temperatura normal do corpo de um indivíduo. Alternativamente, a concentração de metilcelulose descrito acima em uma composição, tal como uma líquida, pode ser diminuída enquanto ainda mantém uma resistência em gel suficientemente alta, em temperaturas normais do corpo do indivíduo.
[025] Consequentemente, uma proteína é uma outra características essencial do medicamento fluido SPOONABLE, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar da presente invenção. As fontes preferidas para a proteína que podem ser utilizadas na presente invenção incluem as fontes de proteínas diárias, tais como leite integral, leite desnatado, leite condensado, leite evaporado, sólidos não- graxos no leite, e misturas dos mesmos; proteína do soro do leite isolada, e a proteína do soro do leite concentrada, caseínas, e misturas das mesmas proteínas dos ovos; fontes de proteína de vegetais tais como soja, trigo, arroz ou ervilha e misturas dos mesmos; e fontes animais de proteínas incluindo gelatina. As proteínas da soja e as proteínas diárias são particularmente preferidas de acordo com a invenção, especialmente para as composições alimentícias do tipo diárias, tais como, bebidas, pudins, etc. Preferivelmente, a proteína é uma proteína não gelatina.
[026] Especialmente preferido, para minimizar o impacto calórico, é a adição de proteínas tais como um componente de um ingrediente alimentício tal como leite integral. São preferidas os concentrados de proteínas tais como um ou mais dos concentrados de proteínas do trigo, concentrado de proteína do leite, caseinados tais como caseinato de sódio e/ou de cálcio e concentrados de proteína da soja. A proteína pode estar presente como a proteína isolada, como um concentrado de proteína ou como um hidrolisado de proteína. A proteína pode ser incluída em qualquer forma física apropriada, dependendo do tipo de composição comestível, incluindo como um pó ou como pepitas brutas quando apropriado. A razão em peso w(proteína)/w(MC) da proteínapara metilcelulose é pelo menos 0,7/1,0, preferivelmente, pelo menos 1,0/1,0 , mais preferivelmente, pelo menos1,5/1,0, mais preferivelmente, pelo menos 2,0/1,0 e, particularmente, pelo menos 2,25 a 1,0. A razãow(proteína)/w(MC) é preferivelmente até 40/1,0, maispreferivelmente, pelo menos 2,25 a 1,0. A razãow(proteína)/w(MC) é preferivelmente, até 40/1,0 maispreferivelmente até 30/1,0 mais preferivelmente até 25/1,0 e, particularmente, até 20/1,0. Deve ser entendido que a razão mais preferida de w(proteína)/w(MC) depende um tanto da proteína específica. Entretanto, o técnico no assunto pode encontrar as razões mais preferidas sem experimentação indevida com base no presente ensinamentos. No caso de mais do que uma proteína, as faixas em peso e as proporções em peso relacionadas à proteína refere-se ao peso total de todo a proteína.
[027] Quando o medicamento, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar está na forma de pó ou granulado, a quantidade da soma de metilcelulose e proteína é, preferivelmente, de 5 a 100 por cento em peso, mais preferivelmente, de 10 a 100 por cento em peso e, mais preferivelmente de 15 a 98 por cento em peso, com base no peso total da composição seca. Sem querer estar ligado à teoria, acredita-se que o medicamento, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar da presente invenção forma, geralmente, uma massa de gel no estômago do indivíduo quando o medicamento, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentício é ingerido por um indivíduo.
[028] É contemplado que, em uma concretização, o medicamento, alimento, ingrediente alimentício, ou suplemento alimentar é útil para indicações que requerem que o volume gástrico seja ocupado por pelo menos 60 minutos, preferivelmente, pelo menos 120 minutos, mais preferivelmente, pelo menos 180 minutos, e mais preferivelmente, pelo menos 240 minutos.
[029] Em uma outra concretização, o medicamento é útil para tratar úlceras gástricas, gastro-esofagite, doença de refluxo, ou obesidade. Em uma concretização preferida, o medicamento é útil para tratamento da obesidade.
[030] Alternativamente, em uma outra concretização, o medicamento, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar é útil como um auxiliar de emagrecimento, auxiliar de perda de peso, ou auxiliar de controle de peso, em um indivíduo não obeso, por exemplo, por razões estéticas.
[031] Alternativamente, em uma outra concretização, o suplemento alimentar é útil para redução da ingestão calórica diária total.
[032] Em uma outra concretização, a presente invenção provê um método para indução da saciedade ou para reduzir, reversivelmente, o volume vazio do estômago em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo de metilcelulose descrita acima e um ou mais mono-, di- e/ou oligossacarídeos na proporção em peso acima descrita, o qual combina géis no estômago do indivíduo.
[033] O medicamento fluível ou ingerível por colher, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar podem ser na forma de pó ou grânulos designados para ser misturados com um líquido aquoso antes do consumo. A forma de pó ou grânulos é fluida. Alternativamente, o medicamento fluível ou ingerível por colher, o alimento, o ingrediente alimentício ou suplemento alimentar compreende, adicionalmente, um líquido aquoso.
[034] Quando o medicamento, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar compreende um líquido aquoso ou quando o medicamento, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar na forma de pó ou grânulos é misturado com um líquido aquoso antes do consumo, a quantidade de líquido aquoso é vantajosamente escolhida daquela quantidade de metilcelulose de 1,0 a 2,5 por cento em peso, preferivelmente, de 1,2 a 2,3 por cento em peso, mais preferivelmente, de 1,5 a 2,2 por cento em peso, e mais preferivelmente, de 1,8 a 2,1 por cento em peso, com base no peso total da composição líquida. A quantidade da proteína é, preferivelmente, de 2,0 a 40 por cento em peso, mais preferivelmente de 2,5 a 30 por cento em peso, mais preferivelmente de 3,5 a 25 por cento em peso e, particularmente, de 4,5 a 20 por cento em peso, com base no peso total da composição líquida. As porções remanescentes são ingredientes opcionais como descrito adicionalmente abaixo e o líquido, tal como água.
[035] Preferivelmente, a combinação de metilcelulose e a proteína diária entram no estômago na forma líquida. Para o proposito deste relatório, “líquido” refere-se a qualquer substância que toma a forma de seu recipiente a 10°C.
[036] Exemplos não limitativos do medicamento fluível ou ingerível por colher (“spoonable”), alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar da presente invenção incluem iogurtes, milk-shakes, bebidas, vitaminas, bebidas de frutas, doses de bebidas, bebidas esportivas, e outras soluções, bem como, emulsões, incluindo sorvetes, cremes, mousses, cremes de queijo, ketchup, pastas, imersões, picantes, molhos de saladas, leite homogeneizado, maionese, molho de carne, pudim, sopas, temperos, bebidas esportivas e produtos de cereais do tipo cereal matinal (café-da-manhã), tal como mingau. O medicamento fluível ou ingerível por colher, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar da presente invenção pode compreender um ou mais proteínas a partir de fontes naturais, mas neste caso, a quantidade destas proteínas tem de ser levada em consideração para determinar a razão de w(proteína)/w(MC) a ser incorporada no medicamento, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar.
[037] Preferivelmente, o medicamento, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar é um substituto da farinha de milho ou outro produto alimentício pretendido para ser utilizado em uma perda de peso ou plano de controle de peso.
[038] A presente invenção provê um método efetivo e conveniente de provisão de bons efeitos de saciedade para composições alimentícias, especialmente aquelas pretendidas para uso em um plano de controle de peso e perda de peso. Além disso, os produtos podem ser fabricados por técnicas convencionais e são econômicos para produzir. Eles também são estáveis durante o armazenamento abaixo de 10°C.
[039] Os agentes aromatizantes podem ser adicionados ao medicamento, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar, incluindo tipos variados de coco, baunilha pura e sabor artificial, tal como baunilha, baunilha etila, chocolate, malte, e menta, extratos ou especiarias, tais como canela, noz moscada e gengibre, e misturas dos mesmos. As composições comestíveis podem compreender um ou mais corantes convencionais, em quantidades convencionais quando desejado. O medicamento, alimento ingrediente alimentício ou suplemento alimentar pode compreender ingredientes adicionais, tais como vitaminas adicionadas, minerais adicionados, ervas, agentes aromatizantes, antioxidantes, conservantes ou misturas dos mesmos.
[040] Para um humano, o indivíduo deveria consumir, geralmente, pelo menos dois, preferivelmente, pelo menos três gramas de metilcelulose. Entretanto, sem estar ligado a qualquer teoria, acredita-se que a força de fratura do gel (ou seja, a resistência do gel) e o volume da massa do gel IN VIVO são considerações primárias. A administração de um volume de 300 mL do líquido de uma solução a 2%, uma solução a 1,5%, e mesmo uma solução a 1,0% são contempladas. Alternativamente, a administração de uma solução a 2% em um volume de 200 mL é possível.
[041] Em uma concretização, o indivíduo deveria se abster da ingestão de líquidos adicionais até a combinação de metilcelulose e proteína tem uma oportunidade em gel.
[042] Em uma concretização, a combinação de metilcelulose e proteína gelatinizam, substancialmente, em pelo menos 45 minutos, preferivelmente, pelo menos 20 minutos, e mais preferivelmente, pelo menos 15 minutos, durante a entrada no estômago. Quando a combinação de metilcelulose e proteína e água forem ingeridos por um indivíduo, a combinação de metilcelulose, proteína e água forma uma massa em gel no estômago do indivíduo.A força de fratura do gel IN VITRO FGF (37°C) da composição na forma de gel aquosa tendo uma temperatura de 37°C é um substituto para a gelatinização IN VIVO. Uma FGF (37°C) de pelo menos 9,0 N é preferida, mais preferivelmente, pelo menos 11,0 N, mais preferivelmente, pelo menos 13,0 N e, particularmente, pelo menos 15,0 N. Em uma concretização, a proteína é combinada com o metilcelulose no medicamento fluível ou ingerível por colher, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar da presente invenção na referida proporção de w(proteína/w(MC) que FGF (37°C)é aumentada em geralmente mais do que 50 por cento, preferivelmente, pelo menos 60 por cento, mais preferivelmente pelo menos 80 por cento e, particularmente, pelo menos 100 por cento, quando comparado a uma FGF (37°C) obtida por gelatinização de um medicamento fluível ou ingerível por colher compatível, alimento, ingrediente alimentício, ou suplemento alimentar que não compreende uma proteína. Em uma concretização preferida, a gelatinização é ativada por temperatura pela temperatura do corpo do indivíduo, e nenhum reticulante é requerido.
[043] Ainda em uma outra concretização, a presente invenção provê um método para reverter, reversivelmente, o volume vazio do estômago em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo do medicamento acima descrito, alimento, ingrediente alimentício, ou suplemento alimentar que compreende o metilcelulose acima mencionado que gelatiniza no estômago do indivíduo. Sem estar ligado a qualquer teoria, a formação da massa de gel causa a distensão da parede do estômago, cujo resultado é um sinal biológico de saciedade e deixa menos volume do estômago do indivíduo disponível para o alimento. Em uma concretização preferida, o medicamento acima descrito, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar compreendendo o metilcelulose acima mencionado tem uma temperatura de gel abaixo daquela temperatura do corpo do indivíduo.
[044] Ainda em uma outra concretização, a presente invenção provê um método de redução da ingestão calórica em um indivíduo, compreendendo a administração ao referido indivíduo, de um líquido compreendendo o metilcelulose acima descrito que gelatiniza no estômago individual. Nesta concretização, a combinação de metilcelulose e proteína é preferivelmente, administrada em pelo menos 45 minutos, mais preferivelmente, pelo menos 20 minutos, e mais preferivelmente, pelo menos 15 minutos, antes do indivíduo se alimentar. A combinação de metilcelulose e proteína é preferivelmente administrada até 6 horas, mais preferivelmente até 4 horas, e mais preferivelmente, até 2 horas, antes do indivíduo se alimentar.
[045] Deve ser entendido que o estômago do indivíduo quebra, eventualmente, a massa em gel, permitindo que ela passe do estômago para dentro do trato gastrointestinal superior. Os mecanismos naturais de quebra da massa em gel incluem quebra física pela mobilidade do estômago e diluição com sucos gástricos (e consequente reversão em uma forma líquida). A degradação da massa em gel ocorre geralmente dentro de 2 horas, preferivelmente, dentro de 4 horas, e mais preferivelmente, dentro de 6 horas.
[046] Os métodos para preparo de metilcelulose estão descritos em mais detalhes nos Exemplos. Geralmente, a polpa de celulose é tratada com um ácido, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino. Preferivelmente, cerca de 1,5 a cerca de 3,0 mol de NaOH por mol de unidades anidroglicose na celulose é utilizado. O crescimento uniforme e a distribuição alcalina na polpa são opcionalmente controlados pela mistura e agitação. A taxa de adição do hidróxido alcalino aquoso é governada pela capacidade de resfriar o reator durante a reação de alcalinização exotérmica. Em uma concretização, um solvente orgânico tal como éter de dimetila é adicionado ao reator como um diluente e um refrigerante. Da mesma forma, o espaço livre do reator é opcionalmente purificado com um gás inerte (tal como nitrogênio) para minimizar as reações indesejadas com oxigênio e perdas de peso molecular de metilcelulose. Em uma concretização, a temperatura é mantida em ou abaixo de 45°C.
[047] Um agente de metilação, tal como cloreto de metila, também é adicionado por meios convencionais à polpa de celulose, tanto antes, após, ou concomitantemente com o ácido, geralmente, em uma quantidade de 2,0 a 3,5 mol do agente de metilação por mol de unidades anidroglicose na celulose. Preferivelmente, o agente de metilação é adicionado após o ácido. Uma vez que a celulose foi contatada com ácido e o agente de metilação, a temperatura de reação é aumentada a cerca de 75°C e reagido neste temperatura por cerca de meia hora.
[048] Em uma concretização preferida, uma adição em escala é utilizada, ou seja, uma segunda quantidade de ácido é adicionada à mistura durante pelo menos 30 minutos, preferivelmente, pelo menos 45 minutos, enquanto mantém a temperatura de pelo menos 55°C, preferivelmente pelo menos 65°C. Preferivelmente, 2 a 4 moles de ácido por mol de unidades anidroglicose na celulose são utilizadas. Uma segunda quantidade escalonada do agente de metilação é adicionada à mistura, tanto antes, quanto após ou concomitantemente com o ácido, geralmente, em uma quantidade de 2 a 4,5 mol do agente de metilação por mol de unidades de anidroglicose na celulose. Preferivelmente, a segunda quantidade do agente de metilação é adicionada antes da segunda quantidade de ácido.
[049] O metilcelulose é lavado para remover sal e outra reação de subprodutos. Qualquer solvente no qual o sal é solúvel pode ser empregado, mas água é preferida. O metilcelulose pode ser lavado no reator, mas é preferivelmente lavada em uma lavadora separada localizada a jusante do reator. Antes ou após a lavagem, o metilcelulose pode ser esvaziado pela exposição à corrente para reduzir o conteúdo orgânico residual.
[050] O metilcelulose é seco em uma umidade reduzida e o conteúdo volátil de preferivelmente 0,5 a 10,0 por cento em peso de água e, mais preferivelmente, 0,8 a 5,0 por cento em peso de água e volátil com base no peso de metilcelulose. A umidade reduzida e conteúdo volátil capacitam a metilcelulose a ser moída na forma particulada. O metilcelulose é moído em particulados de tamanho desejado. Se desejado, a secagem e a moagem podem ser realizadas simultaneamente.
[051] Os exemplos a seguir são dados a título ilustrativo apenas e não pretendem limitar o escopo de proteção da presente invenção.
[052] A menos que de outro modo mencionado, todas as partes e porcentagens são em peso. Nos exemplos, os procedimentos de teste a seguir são utilizados.Produção de metilcelulose 1 tendo s23/s26 de 0,36 ou menos:
[053] Metilcelulose 1 é produzido de acordo com o procedimento a seguir. Polpa de celulose de madeira finamente moída é carregada dentro de um reator agitador revestido. O reator é evacuado e purificado com nitrogênio para remover o oxigênio e, então, evacuado novamente. A reação é realizada em dois estágios. No primeiro estágio, uma solução aquosa, 50 por cento em peso de hidróxido de sódio é pulverizada sobre a celulose até o nível alcançar 1,8 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose na celulose, e então a temperatura é ajustada a 40°C. Após agitação da solução da mistura de hidróxido de sódio aquoso e celulose por cerca de 20 minutos a 40°C, 1,5 mol de éter de dimetil e 2,3 mol de cloreto de metila por mol de unidades anidroglicose são adicionados ao reator. O conteúdo do reator é então aquecido em 60 minutos a 80°C. Após ter alcançado 80°C, a reação no primeiro estágio é deixada prosseguir durante 5 minutos. Então a reação é resfriada a 65°C durante 20 minutos.
[054] O segundo estágio da reação é iniciado por adição de cloreto de metila em uma quantidade de 3,4 mol de equivalentes de cloreto de metila por mol de unidades anidroglicose. O tempo de adição para o cloreto de metila é 20 minutos. Então 50% em peso da solução aquosa de hidróxido de sódio em uma quantidade de 2,9 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose é adicionada durante um período de tempo de 45 minutos. A taxa de adição é de 0,064 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades anidroglicose por minuto. Após o segundo estágio, a adição é completada, o conteúdo do reator foi aquecido até 80°C em 20 minutos e então mantido em uma temperatura de 80°C durante 120 minutos.
[055] Após a reação, o reator foi descarregado e resfriado em cerca de 50°C. O conteúdo do reator foi removido e transferido para um tanque contendo água quente. O metilcelulose (MC) bruto foi então neutralizado com ácido fórmico e lavado com cloreto livre com água quente (analisado pelo teste de floculação AgNO3), resfriado a temperatura ambiente e seco a 55°C em um secador de ar de arraste. O material foi então moído em um moinho Alpine UPZ usando uma peneira de 0,5 mm.
[056] O metilcelulose 1 teve um s23/s26 de 0,20, um DS(metila) de 1,88 (30,9% em peso de MeO) uma viscosidade de 5500 mPa*s, e uma temperatura de gelatinização de 28°C. As propriedades de metilcelulose 1 são medidas como descrito abaixo.Produção de uma solução aquosa a 2% de metilcelulose
[057] Para obter uma solução aquosa 2% de metilcelulose, 3g de metilcelulose seco, moído e triturado (sob consideração do conteúdo de água de metilcelulose) foram adicionados a 147g de água de torneira (temperatura de 20-25°C) em temperatura ambiente enquanto ocorre a agitação com um cabeçote agitador a 750 rpm com uma lâmina de agitação de 3 braços (braço = 2 cm). A solução foi então resfriada a 1,5°C. Após a temperatura de 1,5°C ser alcançada, a solução foi agitada durante 180 minutos a 750 rpm. Antes de utilizar ou analisar, a solução foi agitada durante 15 minutos a 100 rpm em um banho de gelo. Produção de uma solução de metilcelulose e uma proteína:
[058] Para obter uma solução aquosa de metilcelulose e uma proteína, o pó seco de metilcelulose (moído, triturado, e seco, sob consideração do conteúdo de água de metilcelulose) e a proteína (massa seca maior que 93%) foram combinados e foram adicionados à água de torneira (temperatura de 20 - 25°C) em temperatura ambiente enquanto é agitado com um cabeçote agitador de laboratório a 750 rpm com uma lâmina de agitação de 3 braços (braço - 2 cm). A solução foi então resfriada a 1,5°C. Após a temperatura de 1,5°C ter sido alcançada, a solução foi agitada durante 180 minutos a 750 rpm. As quantidades totais podem ser calculadas com base na porcentagem de metilcelulose e proteína, são como mostrado na Tabela 2 abaixo.Determinação de DS (metil) de metilcelulose:
[059] A determinação da % de metoxila em metilcelulose foi realizada de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP34). Os valores obtidos foram % de metoxila. Estes foram subsequentemente convertidos em grau de substituição (DS) para substituinte metila. As quantidades residuais de sal foram consideradas na conversão.Determinação da temperatura de gelatinização de metilcelulose aquoso:
[060] As soluções de metilcelulose aquosa foram submetidas ao cisalhamento de fluxo de pequena amplitude oscilatória (frequência = 2 Hz, amplitude da tensão = 0,5%) enquanto aquecia de 5 a 85°C em 1 K/min em um reômetro rotacional (Anton Paar, MCR 501, sistema de controle de temperatura Peltier). O fluxo de cisalhamento oscilatório foi aplicado à amostra colocada entre a posição de placas paralelas (tipo PP-50; 50 mm de diâmetro, 1 mm de separação [intervalo]). A perda de água para o material cisalhado foi minimizada durante a diminuição da temperatura por (1) cobertura das posições com um anel metálico (diâmetro interno de 65 mm, largura de 5 mm, altura de 15 mm) e (2) colocação de um óleo de parafina não misturável com água em torno do perímetro da amostra. Os módulos de armazenamento G”, que são obtidos a partir das medidas de oscilação, representa as propriedades elásticas da solução (durante o processo de gelatinização de metilcelulose, o G” aumenta). O módulo de perda G”’, que é obtido a partir da medida de oscilação, representa as propriedades de viscosidade da solução. A temperatura de gelatinização, Tgel, é identificado como a temperatura quando G” e G”’ são iguais (por exemplo, Tgel = T(G”=G”’) Determinação da viscosidade de metilcelulose aquoso:
[061] As viscosidades de fluxo de cisalhamento estável q (5°C, 10s-1, 2% em peso, MC) das soluções de metilcelulose aquosa a 2% em peso foram medidas a 5°C em uma taxa de cisalhamento de 10s-1 com um reômetro Anton Paar Physica MCR 501 e amostras de cone-placa fixas (CP-50/1, 50 mm de diâmetro).Determinação da viscosidade das soluções aquosas de metilcelulose e mono- ou dissacarídeo:
[062] A viscosidade do fluxo de cisalhamento estável q(5°C, 10s-1) das misturas de metilcelulose e mono- oudissacarídeo dissolvido em água foram medidas em 5°C em uma taxa de cisalhamento de 10s-1 usando um reômetro Haake RS1 com amostras de cone-placa fixas (CP-60/1, 60 mm-diâmetro). Determinação da força de fratura do gel FGF (37°C):
[063] Os géis em formato cilíndrico (altura = 20 mm, diâmetro = 20 mm) foram fabricados por introdução de cerca de 6,5 g de uma formulação aquosa tendo uma temperatura de cerca de 5°C dentro de uma seringa (20 mL de volume NORM-JECT Luer, um extremidade de corte acima da porta da agulha), vedação da extremidade de corte com vidro, e colocação da seringa em um banho-maria com uma temperatura constante (ajuste para 39,5°C) durante uma hora.
[064] A força de fratura do gel FGF(37°C) foi medida com uma Analisador Texture (modelo TA.XTPlus; Stable Micro-Systems, célula de carga de 5-Kg) localizado dentro de uma cabine (modelo XT/TCH = Stable Micro Systems, Surrey, UK) designado para manter a temperatura a 37,0°C. Os géis em formato cilíndrico foram comprimidos entre duas placas (50 mm de diâmetro, taxa de compressão da placa = 10 mm/s, força de gatilho = 0,5 g, distância máxima = 18 mm) dentro de cerca de dois a três minutos após remoção do banho-maria a 39,5°C. O deslocamento da placa [mm] e força de compressão [N] foi medido nos intervalos de tempo selecionados (400 pontos/s) até o colapso do gel. A força de compressão máxima, medida antes do colapso do gel, é identificada como FGF(37°C). Os resultados de seis replicações foram tipicamente mediados e os resultados médios relatados em unidades de Newton (por exemplo, ver os dados na tabela 2).Determinação de s23/s26 de metilcelulose:
[065] As pesquisas para medir os substituintes de éter em metilcelulose são bem conhecidas. Ver, por exemplo, a abordagem descrita no princípio “Ethyl Hydroxyethyl Cellusose in Carbohydrate Research”, 176 (1988), 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, “Distribution of Subtituentes in O-Ethyl-O-(2-Hydroxiethyl)Cellulose”, por Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, e Olle Stenberg.
[066] Especificamente, a determinação de s23/s26 foi conduzida como a seguir:10-12 mg de metilcelulose foram dissolvidos em 4,0 mL de sulfóxido de dimetil em grau analítico(DMSO) (Merck, Darmstadt, Alemanha, armazenado sobre contas de peneira moleculares de 0,3 nm) em cerca de 90°C com agitação e, então resfriados a temperatura ambiente. A solução foi agitada a temperatura ambiente durante a noite para garantir a solubilização/dissolução completa. A peretilação total incluindo a solubilização de metilcelulose foi realizada usando uma atmosfera de nitrogênio seco em um frasco com tampa de rosca de 4 mL. Após a solubilização, o metilcelulose dissolvido foi transferido para um frasco com tampa de rosca com 22 mL para iniciar o processo de peretilação. O hidróxido de sódio em pó (o triturado fresco, em grau analítico, Merck, Darmstadt, Alemanha) e iodeto de etila (para síntese, estabilizado com prata, Merck-Schuchardt, Hohenbrunn, Alemanha) foram introduzidos em um excesso molar de 30 vezes em relação ao nível de unidades anidroglicose na metilcelulose, e a mistura foi vigorosamente agitada sob nitrogênio no escuro por três dias a temperatura ambiente. A peretilação foi repetida com adição da quantidade em três vezes do reagente de hidróxido de sódio e iodeto de etila comparado à primeira adição de reagente, e a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante um período adicional de dois dias. Opcionalmente, a mistura de reação poderia ser diluída com até 1,5 mL de DMSO para garantir uma boa mistura durante o curso da reação. Em seguida, cinco mL da solução de tiossulfato de sódio aquoso a 5% foi derramada dentro da mistura de reação, e a mistura foi então extraída três vezes com 4 mL de diclorometano. Os extratos combinados foram lavados três vezes com 2 mL de água. A fase orgânica foi seca com sulfato anidro de sódio (cerca de 1 g). Após filtragem, o solvente foi removido com uma corrente gentil de nitrogênio, e a amostra foi armazenada em 4°C até ser necessária.
[067] A hidrólise de cerca de 5 mg das amostras peretiladas foi realizada sob nitrogênio em um frasco com tampa de rosca de 2 mL com 1 mL de 90% de ácido fórmico aquoso sob agitação a 100°C durante 1 hora. O ácido foi removido em uma corrente de nitrogênio a 35-40°C e a hidrólise foi repetida com 1 mL de ácido trifluoroacético aquoso 2M durante 3 horas a 120°C em uma atmosfera de nitrogênio inerte com agitação. Após completação, o ácido foi removido por secagem em uma corrente de nitrogênio em temperatura ambiente usando ca. 1 mL de tolueno para co-destilação.
[068] Os resíduos da hidrólise foram reduzidos com 0,5 mL de 0,5-M de borodeuterídeo de sódio em solução de amônia aquosa 2N (preparada a fresco) durante 3 horas a temperatura ambiente com agitação. O reagente em excesso foi destruído por adição gota-a-gota de cerca de 200 μ L do concentrado de ácido acético. A solução resultante foi evaporada por secagem em uma corrente de nitrogênio em cerca de 35-40°C e, subsequentemente seco em vácuo durante 15 minutos a temperatura ambiente. O resíduo viscoso foi dissolvido em 0,5 mL de 15% de ácido acético em metanol e evaporado por secagem em temperatura ambiente. Isto foi feito cinco vezes e repetido quatro vezes adicionais com metanol puro. Após a evaporação final, a amostra foi seca em vácuo durante a noite em temperatura ambiente.
[069] O resíduo da redução foi acetilado com 600 μ L de anidrido acético e 150 μ L de piridina durante 3 horas a 90°C. Após o resfriamento, o frasco de amostra foi preenchido com tolueno e evaporado para secagem em uma corrente de nitrogênio a temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em 4 mL de diclorometano e derramado em 2 mL de água e extraído com 2 mL de diclorometano. A extração foi repetida três vezes. Os extratos combinados foram lavados três vezes com 4 mL de água e seco com sulfato de sódio anidro. O extrato de diclorometano seco foi subsequentemente submetido à análise GC. Dependendo da sensibilidade do sistema GC, uma diluição adicional do extrato pode ser necessária.
[070] A análise cromatográfica líquida-gás (GLC) foram realizadas com cromatografia do tipo gasosa Agilent 6890 N (Agilent Technologies GmbH, 71034 Boeblingen, Alemanha) equipado com colunas de capilares Agilent J&W (30 m, 0,25 mm ID, 0,25 μ m espessura da camada na fase) operado com um gás hélio de veículo 1,5-bar. A cromatografia de gás foi programada com um perfil de temperatura que mantem a constante em 60°C durante 1 minuto, aquecida até uma taxa de 20°C/minuto a 200°C, aquecida adicionalmente até com uma taxa de 4°C/minuto a 250°C, e aquecida adicionalmente até uma taxa de 20°C/minuto a 310°C onde foi mantida constante por outros 10 minutos. A temperatura do injetor foi ajustada a 280°C e a temperatura do detector da chama de ionização (FID) foi ajustado a 300°C. Exatamente 1 μ L de cada amostra foi injetado no modo dividido em uma válvula de tempo de 0,5 minutos. Os dados são adquiridos e processados com uma estação de trabalho LabSystems Atlas.
[071] Os dados de composição de monômeros quantitativos são obtidos a partir de áreas dos picos medidos por GLC com detecção FID. As respostas molares dos monômeros são calculadas em linha com o conceito do número de carbono efetivo (ECN), mas modificado como descrito na tabela abaixo. O conceito do número de carbono efetivo (ECN) foi descrito por Ackman (R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964), 173179 e R.F. Addison, R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138) e aplicado à analise quantitativa de acetatos alditol parcialmente alquilados por Sweet et al., (D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40 (1975) 217-225).Incrementos ECN utilizados para os cálculos ECN:De modo a corrigir as respostas molares diferentes dos monômeros, as áreas de pico foram multiplicadas pelos fatores de respostas molares do monômero MRF que são definidos como a resposta relativa ao monômero 2,3,6-Me. O monômero 2,3,6-Me foram escolhidos como referência uma vez que ele estava presente em todas as amostras analisadas na determinação de s23/s26.Monômero MRF = ECN 2,3,6-Me/monômero ECN
[072] As frações molares dos monômeros foram calculadas pela divisão da área de pico corrigida pela área do pico total corrigida de acordo com a fórmula a seguir:(1) s23 é a soma da fração molar de unidades de anidroglicose que observa a condição a seguir [os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 3- da unidade anidroglicose são substituídos com os grupos metila, e a posição 6- não é substituída (= 23- Me); e(2) s26 é a soma das frações molares das unidades anidroglicose que encontra as condições a seguir [dois grupos hidroxi nas posições 2- e 6- da unidade anidroglicose são substituídas com grupos metila, e a posição 3 não é substituída (= 26-Me)].
[073] Os parâmetros e as propriedades estruturais químicos chaves de dez materiais de metilcelulose são listados na tabela 1 abaixo. Os valores médios + dois desvios padrões (2a) da fração molar (26-Me), a fração molar (23-Me) e s23/s26 estão listadas.
[074] Um material é metilcelulose 1 (MC-1) com uma razão de s23/s26 de 0,36 ou menos. O outro material é um material da técnica anterior; ele é um material de metilcelulose comercial convencionalmente preparado (METHOCELTM A4M, The Dow Chemical Company). O material convencionalmente preparado não é capaz de gelatinização na água na temperatura do corpo em concentrações de 2% em peso ou menos. Tabela 1Estrutura química e propriedades de dois materiais metilcelulose .
[075] As dependências da força da fratura em gel FGF (37°C), temperatura de gelatinização e a viscosidade do tipo de metilcelulose e o nível e o tipo de mono- ou dissacarídeos utilizados em um conjunto de formulações aquosas que são resumidos na Tabela 2. “% em peso de MC, tipo” na Tabela 2 significa a % em peso e o tipo de MC na formulação aquosa, com base no peso total da formulação. “% em peso de mono- ou dissacarídeo, tipo” na Tabela 2 significa a % em peso de mono- e/ou dissacarídeo na formulação aquosa, com base no peso total da formulação.
[076] As formulações de exemplo desta invenção são denotadas como I-1, I-2,... e I-19, embora os exemploscomparativos sejam descritos como C-I, C-2, C-3, ... e C-11. As formulações (por exemplo, C-3, C-5, C-6, C-7, C-9, C-10, e C-11) preparadas com um material MC da técnica anterior (por exemplo, METHOCELTM A4M metilcelulose, abreviado como A4M) são do tipo fluido a 37°C com relação ao nível ou tipo de proteína e, consequentemente, seus valores de força de fratura do gel FGF (37°C) são zero. Em contraste, as formulações (C-1, C-2, C-4, C-8, I-1, I-2, I-3, I-4, I-8, I-9 e I-10) preparadas com o material do tipo MC-1 com relação ao nível ou tipo de proteínas foram capazes de gelatinizar a 37°C como indicado por sua força não zero FGF (37°C). Os valores FGF (37°C) são elevados quando a concentração e MC sobe, como ilustrado com C-1 e C-2. Os valores de FGF (37°C), para qualquer concentração de MC dada, são elevados adicionalmente para os exemplos da invenção (I-1, I-2, ...I-10) quando uma proteína está presente em uma razão em peso de w(proteína)/w(MC) de 0,7/1,0 ou maior. Deve ser entendido que a razão mais preferida de w(proteína)/w(MC) depende um tanto da proteína específica. Entretanto, um técnico no assunto pode observar as razões mais preferidas sem experimentação devida com base nos ensinamentos a presente invenção.
[077]
[078] Na tabela 2, a força de fratura do gel aumenta e o valor médio + do desvio padrão 1o do valor da força de fratura do gel FGF(37°C) das soluções aquosas estão listados.
[079] As viscosidades q da solução (5°C, 10s-1) do conjunto de exemplos da invenção e dos exemplos comparativos também estão resumidas na Tabela 2. Observe que as viscosidades do conjunto de formulações com MC-1 e proteína são insensíveis aos tipos (A4M ou MC-1) utilizados neste estudo. Consequentemente, o componente proteína provê uma capacidade para melhorar a FGF(37°C) com impacto moderado para q (5°C, 10s-1). Tabela 2Dependência da força de fratura em gel e viscosidade sobre o nível e o tipo de metilcelulose e proteína utilizados naformulação aquosa *não analisado; nenhuma análise da temperatura de gelatinização poderia ser realizada, uma vez que a solução não formou géis em temperaturas elevadas.
[080] Quando uma proteína e um metilcelulose convencionalmente produzidos, que é comercialmente disponível na The Dow Chemical Company sob a marca comercial METHOCEL A4M são utilizados em combinação, uma viscosidade aumentada da solução a 5°C resulta em uma viscosidade aumentada comparável aquela resultante da combinação de uma proteína e metilcelulose I.
[081] Um aumento significante na forma de fratura em gel FGF(37°C)resultou quando a proteína e metilcelulose (com s23/s26 de 0,36 ou menos) capaz de gelatinizar em água a uma temperatura de 37°C foi utilizado para métricas IN VITRO e IN VIVO de gelatinização. Em contraste, o não aumento na força de fratura em gel FGF (37°C) resulta quando a proteína e METHOCEL A4M metilcelulose são combinados em uma formulação aquosa.Acordo qualitativo entre as métricas in vitro e In vivo dos géis a 37°C
[082] Um material MC (tipo I, com s23/s26 de 0,36 ou menos) capaz de gelatinizar em água a 37°C foi utilizado para uma métrica in vitro e in vivo de gelatinização. Um conjunto de soluções MC aquoso foi preparado similarmente aquele detalhado na seção “Produção de uma solução aquosa a 2% de metilcelulose”; mas (1) preparado em concentrações mais diluídas; (2) soluções foram não agitadas em um banho de gelo por 15 minutos antes do uso; e (3) as concentrações MC são reportadas em um formato alternativo (0,70; 0,90; 1,10; 1,30; 1,50 e 1,70% em peso/volume).
[083] Os dados quantitativos para experimentos IN VITRO neste conjunto de materiais são listados na tabela 3. A viscosidade q (5°C, 10s-1) das soluções aquosas é observada para aumentar como as concentrações MC aumentam. Similarmente, após estas soluções serem aquecidas a 37°C e deixadas por tempo suficiente para gelatinizar, a força de fratura FGF (37°C) dos géis são também observados por aumentar como as concentrações MC aumentam.
[084] Os dados qualitativos para dois experimentos IN VIVO neste conjunto de materiais MC aquosos podem também ser observados na Tabela 3. Cerca 1,2 mL de cada solução (cerca de 7,5 mL/kg do peso do corpo) foi alimentado por engorda no arranjo dos ratos em jejum. Cada rato foi alimentado (água provida a vontade) durante 16 horas antes da etapa de engorda. Cerca de 45 minutos foram deixados para a solução gelatinizar enquanto ela aquecia para a temperatura do corpo dos ratos. Um conjunto de três ratos foi sacrificado e dissecado para observar o conteúdo do estômago. O conteúdo do estômago foi observado visualmente quanto: (1) a presença de géis; (2) a faixa de tamanho de gel; e (3) o módulo de gel. O módulo de cada gel foi estimado com pequenas deformações mecânicas (por exemplo, com uma espátula). A resistência do gel para a deformação foi utilizada qualitativamente para marcar o gel tanto como “mole” quanto “firme”. A observação “sem gel” na tabela 3 indica apenas um líquido fluido a partir do estômago. A observação “pequeno gel molde” indica a presença de pequenos géis moles não fluidos de massas de géis circundados por um líquido. A observação “grande gel firme” indica a presença de massas em géis não fluidos firmes grandes estavam presentes. Tabela 3Observação da dependência da força de fratura em gel in vitro e in vivo do conteúdo do estômago de ratos sobre a concentração MC após um material MC aquoso (tipo I) serdeixado gelatinizar a 37°C
[085] Interessantemente, a solução a 1,7% de MC desenvolveuuma massa de gel que preencheu substancialmente o estômago do rato. Além disso, a massa de gel manteve a forma do estômago do rato após ser removida do tecido do estômago e resfriada à temperatura ambiente.
[086] Qualitativamente, existem três características entre os experimentos de gel in vivo e in vitro com a concentração MC elevada: (1) não existe gel a 37°C quando a concentração de MC falha abaixo de um valor crítico (< 0,7% p/v); (2) os géis estão presentes em todas as concentrações maiores (1,1 a 1,7%); e (3) as propriedades mecânicas do gel (por exemplo, FGF (37°C)) são elevadas quando a concentração MC aumenta.
[087] Os resultados na tabela 3 mostrou uma correlação límpida entre a força de fratura gel IN VITRO de metilcelulose I, tendo um S23/s26 de 0,36 ou menos, e o conteúdo do estômago IN VIVO.
[088] Um estudo humano clínico foi comissionado para determinar se metilcelulose 10 (MC-10) teve um efeito estatisticamente significante sobre a saciedade relativa ao metilcelulose da técnica anterior. O desenho do estudo foi revisado por um certificado “Institutional Review Board”, e foi conduzido de acordo com a Conferência Internacional sobre a Harmonização/Padrão de Boa Prática Clínica.
[089] As triagens de saciedade humana resultante são conhecidas por ser afetada pela percepção de sabor. As formulações aromatizadas com chocolate mentolado foram preparadas de modo a tornar as amostras palatáveis. A batelada comparativa Z, um metilcelulose comercialmente disponível comercial (METHOCELTM A4M, The Dow Chemical Company), que teve as propriedades listadas na Tabela 1 acima, foi selecionado por ter uma viscosidade na solução quase combinada com o metilcelulose 1. Um conjunto de três formulações aquosas foram estudados e marcados tanto as bateladas X, Z ou 1. Os componentes da formulação e os níveis destes são resumidos na Tabela 4. Tabela 4Três formulações chaves utilizadas para provar a saciedade emestudos humanos clínicos
[090] Estas soluções aromatizadas aquosas foram estimadaspor ter um conteúdo calórico menor que 5 kcal para cada dose de 300 mL provido aos participantes humanos. O conteúdo calórico é acreditado para elevar apenas a partir dos aromatizantes e adoçantes.
[091] Quatro grupos de participantes humanos foram criados; cada grupo iria receber doses de 300 mL da Batelada X ou doses de 300-mL da Batelada Z ou doses de 300 mL da Batelada 1 ou doses de 150 mL de batelada 1. Para duas bateladas controles (X e Z), uma solução estoque aquosa de 25 kg foi preparada, e no final subdividida em potes com tamanho de 450 mL (300/pote) diretamente após o resfriamento e o armazenamento durante 3°C. As amostras do pote foram congeladas e armazenadas a -20°C antes do uso. As amostras congeladas foram removidas a partir do congelador e descongeladas a 7°C durante 24 horas antes do consumo nas triagens humanas.
[092] Para o teste de batelada (1), uma solução estoque aquosa de 30 kg foi preparada. A batelada foi preenchida dentro de recipientes plásticos de 4 litros (2,4 kg por recipiente), e os recipientes foram girados lentamente durante a noite a 3°C sobre uma esteira transportadora para desgaseificar as amostras e para garantir a completa hidratação do componente de metilcelulose. Os recipientes plásticos foram então congelados e armazenados a -20°C. Antes do consumo, uma amostra de 2,4 kg em um recipiente de 4L foi descongelado, e utilizado para prover os participantes humanos tanto como uma dose de 300 mL quanto uma dose de 150 mL. A amostra foi descongelada em um processo em duas etapas, durante duas noites: (1) rotação a 7° C durante 28 horas, e (2) rotação a 3°C durante 16 horas.
[093] Uma população de 32 participantes foi recrutada deacordo com o critério de peneira a seguir: (1) idade noinício do estudo deve ser entre ou igual a 20 e 60 anos deidade; (2) índice de massa corpórea (BMI) entre ou igual a18,5 e 25 kg/m2; (3) aparentemente saudável (como medido pelo questionário, sem relato atual ou prévio de doenças metabólicas ou distúrbios gastrointestinais crônicos); (4) bom relato de hábitos de dieta (sem dieta prescrita por médicos, sem dieta de emagrecimento, habituado a comer 3 refeições ao dia); (5) sem doação de sangue durante o estudo; (6) menos que ou igual a dez horas por semana de exercício/atividades esportivas; e (7) menos que ou igual a 21 (fêmea) ou 28 (macho) bebidas alcóolicas por semana. Adicionalmente, os participantes potenciais foram excluídos em numerosos assuntos (fumar, alergias ou intolerância à lactose, antipatia, alergia ou intolerância para produtos experimentais, distúrbio alimentar possível (medido pelo questionário SCOFF), relatando a lactação (ou lactação < de 6 semanas atrás), gravidez (ou gravidez < 3 meses) ou desejo de tornar gestante durante o estudo, tratamento médico relatado que pode afetar os hábitos alimentares/saciedade, ou participação reportados em uma outra triagem biomédica, 1 mês ou menos antes do início do estudo) que poderiam complicar a interpretação dos dados de triagem humano.
[094] As quatro opções (três tipos de soluções em doses de 300 mL, e um tipo de solução em doses de 150 mL) foram testados usando um desenho cruzado, duplo cego aleatoriamente do quadrado de William. Durante um período de quatro semanas, cada participante visitou a facilidade de teste em quatro ocasiões (cada “dia de estudo”) para completar o estudo com um período de semana fracasso entre cada dia de estudo.
[095] Os participantes foram questionados quanto a comida normal sobre a noite antes do dia de estudo, mas interromperam a alimentação as 20:00 horas, e o registro de tudo que ele consumiu entre 18:00 e 20:00 horas. O consumo de bebida após 20:00 horas foi permitido, mas restrito apenas à água ou chá/café com ou sem açúcar e sem leite. Os participantes foram também questionados quanto a se abster de álcool e exercícios vigorosos durante 24 horas antes de cada dia do estudo, e privar-se da ingestão de qualquer líquido por uma hora antes do início do dia de estudo.
[096] Os participantes foram instruídos a iniciar as 8:45 horas em cada dia de estudo. Os participantes completaram as taxas da linha de base quanto ao sentimento de saciedade dez minutos antes do consumo do café da manhã. Um café da manhã padronizado para cada peso do participante foi provido consistindo de cereais matinais (0,67 g/kg) e leite semidesnatado (2,5 g/kg) a 9:00 horas. Os participantes foram assentados em tendas para isolá-los e foram instruídos a não falar um com outro. Os participantes foram dados 15 minutos para comer o café da manhã. Imediatamente após o consumo, os questionários de saciedade foram completados, após o que os participantes foram livres para deixar as tendas.
[097] As questões de saciedade foram perguntadas a cada 30 minutos até imediatamente antes do consumo da amostra em batelada designada. Em seguida, eles receberam a amostra de batelada determinada e foram dados 15 minutos para consumi- lo. Imediatamente após o consumo, o questionário de saciedade e preferência foi completado.
[098] As bebidas não calóricas (água, chá/café sem leite/açúcar) foram deixadas durante o dia de estudo (entretanto, os participantes foram questionados para se abster da ingestão de bebidas por 45 minutos antes e após o consumo da amostra da batelada designada). Para garantir que condições similares existissem durante cada dia de teste, a forma de transporte e consumo das bebidas (água, café/chá sem leite/açúcar) antes e durante o primeiro teste foram registrados e repetidos em cada teste subsequente.
[099] As questões de saciedade foram então questionadas em uma base regular após o consumo até imediatamente antes do consumo de um cereal de preferência de uma pasta assada de tomate e mussarela. Aos participantes foram dados 30 minutos para consumir o lanche e forma instruídos a comer apenas até eles estarem completamente satisfeitos. Imediatamente após o consumo do lanche, os questionários sobre saciedade e preferência foram completados. A energia consumida na refeição foi medida por uma determinação da massa do alimento ingerido.
[100] As múltiplas questões relacionadas à saciedade foram perguntadas aos participantes, e as respostas foram classificadas e introduzidas, pelo menos a cada 30 minutos, antes e após o consumo do café da manhã, antes e após o consumo da amostra da batelada designada, antes e após um cereal de preferência. A análise estatística foi aplicada à classificação de um valor p menor que 0,05 considerado como sendo significante.
[101] As quatro opções (300 mL, Batelada X, 300 mL Batelada Z, 300 mL Batelada 1, e 150 mL Batelada 1) recebendo respostas comparáveis para seu cheiro, sabor, textura, e comentários gerais, e assim, as diferenças na percepção da fome ou satisfação (discutido abaixo) não foram afetados pela opinião dos participantes na própria amostra.
[102] Ambos, a batelada comparativa Z e a batelada 1 da invenção 300 mL receberam respostas estatisticamente diferentes, como comparado á Batelada X comparativa, às questões de “quanta fome você sente?”, e “quanto você está satisfeito”, após o consumo da amostra em batelada designada até o cereal preferido 120 minutos mais tarde. Em outras palavras, os participantes receberam a batelada comparativa Z e a batelada 1 inventiva 300 mL sentiram menos fome durante 120 minutos, e sentiram satisfação por um período de tempo mais prolongado. Entretanto, surpreendentemente, em vista de respostas similares, apenas a batelada 1 inventiva em dosagens de 300 mL mostrada uma redução estatisticamente significante da ingestão de energia na refeição preferida. Aproximadamente, 115 kcal de redução foi conseguido pelo consumo da Batelada 1 da invenção em dosagens de 300 mL; o resultado é equivalente a uma redução e 13% da ingestão de energia no consumo da refeição a seguir da amostra de batelada designada.Gelatinização no estômago humano:
[103] Para demonstrar a gelatinização e a liberação de metilcelulose 10 (MC-10) no estômago de voluntários humanos, um estudo clínico usando Imagem de ressonância magnética (MRI) foi realizado. O desenho do estudo foi revisado pelo Institutional Review Board certificado e foi conduzido de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização/padrão de boas práticas clínicas.
[104] As bateladas comparativas M e N foram um metilcelulose convencional, comercialmente disponível (METHOCEL A4M metilcelulose) e uma mistura de metilcelulose comercialmente disponível (55% METHOCEL SGA16M metilcelulose, e 45% de METHOCEL SGA7C metilcelulose) respectivamente selecionados por ter viscosidades das soluções iniciais quase combinadas com o metilcelulose 1 utilizado na presente invenção. O DS(metila) da amostra de metilcelulose METHOCEL SGA16M foi de 1,95; o SD(metila) da amostra de metilcelulose METHOCEL SGA7C foi de 1,92. Os níveis de cada componente da formulação relatados na tabela 5 foram em porcentagem em peso. Tabela 5Tgel para METHOCEL A4M metilcelulose é 55°CTgel para METHOCEL SGA16M metilcelulose e METHOCEL SGA7C metilcelulose são cada um 38-44°CTgel para metilcelulose 1 utilizado na presente invenção é de 28°C.
[105] Para a batelada 2, uma solução 650 mL foi feita por adição de metilcelulose 1 em água a temperatura ambiente com agitação a 500 rpm (IKA-agitador superior - propelente) , então resfriado em cerca de 2,5°C durante 6 horas (a velocidade do agitador foi reduzida gradualmente: 500 rpm por 15 minutos, então 400 rpm por 10 minutos, então 200 rpm durante 10 minutos, e então 100 rpm durante 5 horas). Os aromatizantes foram adicionados com agitação em cerca de 700 rpm com um sistema de agitador de laboratório (IKA Eurostar 6000 com propelente) em um banho de água gelada, e armazenado sem agitação em um refrigerador em cerca de 0-2°C, durante a noite para desgaseificar.
[106] Para as bateladas comparativas M e N, as soluções 650 mL foram feitas por adição de metilcelulose para agitação da água em 40-50°C em 800 rpm (IKA - agitador superior - propelente), então agitação a 500 rpm durante 15 minutos, resfriamento a cerca de 2,5°C durante 90 minutos. Os aromatizantes foram adicionados com agitação em cerca de 700 rpm com o sistema de agitação de laboratório (IKA Eurostar 6000 com propelente) em um banho de água gelada, e armazenado em um refrigerador em cerca de 0-2°C durante a noite para desgaseificar. As amostras foram pesadas em alíquotas de 300 mL e mantidas congeladas antes do uso.
[107] Em um estudo cruzado duplo cego, aleatório em três rotas, seis participantes atenderam as três ocasiões diferentes tabelados aproximadamente uma semana antes. Os dados MRI foram adquiridos com um scanner 3T Philips Achieva MRI. Uma faixa das sequências MRI (T1 e T2 pesadas e T2: mapeamento) foi utilizada. Cada voluntário foi posicionado de costas no scanner com arrumado fechado com uma mola no sentido do corpo (“SENSE”) em torno do abdômen. Através de um método de simulação (“Multislice”), as imagens axiais de T2- pesado do conteúdo gástrico foram adquiridas nos intervalos de tempo selecionados; similarmente em um mapeamento T2 quantitativo, uma única simulação (“single-slice”) do conteúdo gástrico foi adquirida em intervalos de tempo selecionados. Cada conjunto de imagem foi adquirido em uma retenção curta da respiração do paciente. O Software comercial (Analyze 6, Biomedical Imaging Resourch, Mayo Clinic, Rochester, MN) foi utilizado para traçar manualmente em torno da região de interesse em cada simulação (“slice”). Os volumes e os valores de T2 foram calculados, e utilizados para trilhar a formação e a liberação do gel a partir do estômago.
[108] Os participantes foram inicialmente escaneados em jejum para garantir que o estômago estava vazio. Eles foram então alimentados com uma de três opções (Batelada Comparativa M, Batelada Comparativa N ou Batelada 2 com o MC-10). Foram feitas imagens dos pacientes em intervalos de até 4 horas para o estudo da dinâmica da formação do gel. Um refil de água foi dado uma vez quando o estômago pareceu vazio, e no final da obtenção das imagens foi tomada para avaliar a retenção do gel. A batelada 2 foi observada gelatinizar IN VIVO. As bateladas Comparativas M e N foram observadas por não formação de gel.
[109] O conjunto combinado de estudos IN VIVO E IN VITRO de materiais MC aquosos enfatiza a capacidade dos materiais MC10 (tendo um S23/s26 de 0,17 a 0,36) de muitos mamíferos, incluindo, camundongos, hamsters, e humanos, e para induzir a saciedade. É similarmente esperado que as formulações aquosas, que contém um componente adicional (por exemplo, mono-, di- e/ou oligossacarídeos), irão também induzir a saciedade quando suas forças de fratura do gel FGF (37°C) foram comparáveis ou excederem um valor crítico (tipicamente cerca de 2 N).
Claims (13)
1. Medicamento fluível ou ingerível por colher, alimento, ingrediente alimentício ou suplemento alimentar, caracterizado pelo fato de compreender uma proteína vegetal e um metilcelulose, onde a razão em peso de (proteína)/ (metilcelulose) é pelo menos 0,7/1,0 e o metilcelulose tem unidades anidroglicose ligada por 1-4 ligações onde grupos hidroxi de unidades anidroglicose são substituído com grupos metila de modo que s23/s26 é 0,36 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades anidroglicose onde apenas os dois grupos hidroxi nas posições 2- e 3- da unidade anidroglicose são substituídos com grupos metila; e sendo que s26 é a fração molar das unidades anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxi nas posições 2- e 6- da unidade anidroglicose são substituídas com grupos metila.
2. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de metilcelulose ter um DS(metila) de 1,55 a 2,25.
3. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de a razão em peso de (proteína)/(metilcelulose) ser de 2,0/1,0 a 40/1,0.
4. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de o medicamento, o alimento, o ingrediente alimentício ou o suplemento alimentar ser útil para indicações que requerem volume gástrico a ser ocupado por pelo menos 60 minutos.
5. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de quando ingerido por um indivíduo, formar uma massa em gel no estômago do indivíduo.
6. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente um líquido aquoso e a quantidade de metilcelulose ser de 1,0 a 2,5 por cento em peso, com base no peso total da composição líquida.
7. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na forma em pó ou grânulos designado para ser misturado com um líquido aquoso antes do consumo.
8. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser útil como um auxiliar de emagrecimento, auxiliar de perda de peso, ou controle de peso em um indivíduo não obeso.
9. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de a proteína ser proteína da soja.
10. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de s23/s26 é 0,27 ou menos.
11. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de s23/s26 ser 0,25 ou menos.
12. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser usado no tratamento de um indivíduo obeso.
13. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, caracterizado pelo fato de ser ingerido 45 minutos antes de o indivíduo se alimentar.
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
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