CN103844273B - 一种胶原蛋白口服液及其制备方法 - Google Patents
一种胶原蛋白口服液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种胶原蛋白口服液，包括以下重量份的原料组分：胶原蛋白海洋低聚肽粉100份、生育酚0.5-1.0份、维生素C2.5-3.5份、精氨酸0.5-1.0份、苹果浓缩汁60-70份、蜂蜜5-10份、β-胡萝卜素0.005-0.01份、三氯蔗糖0.1-0.2份、苹果酸6-8份、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯2-3份、黄原胶0.8-1.0份以及水700-720份；制备过程中，预先通过预乳化包埋工艺，将生育酚，苹果浓缩液和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯进行前处理，形成生育酚包埋胶束溶液；制备的口服液产品均匀澄清透明，安全可靠，无毒副作用，并经人体功能的临床试验，具有改善皮肤补水功能的特点。
Description
技术领域
本发明属于保健食品技术领域，涉及一种胶原蛋白口服液，尤其涉及一种用于改善面部肌肤，具有补水功能的胶原蛋白口服液及其制备方法。
背景技术
皮肤即是人体抵御外界有害物质侵蚀的重要屏障，同时也是体现外观健康和美容的形象大使。而胶原蛋白是构成皮肤组织结构的重要活性物质。由于各种外界和内在的因素都会对皮肤中胶原蛋白产生不同程度的负面影响如蛋白变性或流失。进而表征在皮肤上是皮肤干涩，脱水，皱纹开始累积，皮肤松弛等不好的症状。所以，防止皮肤中胶原蛋白的流失是保持皮肤健康的关键因素
科学研究数据表明，维生素C和E等物质是促进胶原蛋白生成的重要营养物质，他们可以和外界补充的胶原蛋白一起，有协同作用，加快皮肤中的胶原蛋白合成。及时修补由外界因素对皮肤造成的伤害，引起的各种不良症状。
目前，市面上已经有很多胶原蛋白的产品。也有加维生素E和C的胶原产品。尤其在胶原蛋白口服液中，绝大部分是普通膳食食品。这是因为要达到有改善皮肤保湿功能,维生素E和C在胶原蛋白液体配方中的加入量很高。同时还要让这些高剂量维生素（特别是油溶性的维生素E-生育酚）必须长时间稳定在产品中，形成有效的透明均匀液体后，才能实现功能上的效果。这就要求采用独特的乳化技术和工艺来实现产品的均匀性和稳定性。同时，清澈，透明的产品外观视觉效果也为了符合消费者对口服液产品的接受习惯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胶原蛋白口服液。本发明以胶原蛋白低聚肽粉，高剂量的生育酚（维生素E的活性物质）和维生素C等为原料，在独特的食品级乳化剂和乳化包埋工艺的配合下，形成一个稳定的配方，以实现有改善皮肤补水功能(的营养美容保健食品，且以上功效已经通过临床试验。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种胶原蛋白口服液，包括以下重量份原料组分：
其中，
优选的，所述原料中生育酚的重量份为0.6-1.0份；更优选为0.7-1.0份。
所述胶原蛋白海洋低聚肽粉是采用海洋鱼皮通过蛋白酶水解制得，符合GBT22729标准，平均分子量为1000-3000。
所述生育酚，符合国标GB14756，是一种油状维生素E。
所述维生素C为纯度为99%的固体粉末，符合国标GB14754。
所述精氨酸为纯度为99%的固体粉末，符合国标GB28306。
所述苹果浓缩汁为市售的糖度Birx70%的规格；符合SB/T 10199《苹果浓缩汁》标准。
所述蜂蜜符合GB18796《蜂蜜》标准，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯符合GB 25554-2010标准，β-胡罗卜素符合GB8821-2011标准，三氯蔗糖符合GB 25531，黄原胶符合GB13886-2007标准和苹果酸符合GB13737-2008，水符合GB17324-2003标准，且均为食品级原料。
本发明所述一种胶原蛋白口服液配方中含有含量较高的生育酚，所述胶原蛋白口服液中的生育酚存在于生育酚包埋胶束中，所述生育酚包埋胶束是将原料中所述的生育酚、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和部分苹果浓缩汁通过预乳化包埋工艺进行前处理后形成。
所述生育酚包埋胶束采用包括以下重量份的原料制得：
苹果浓缩汁 30-35份
聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 2-3份
生育酚 0.5-1.0份
优选的，所述预乳化包埋工艺为：取30-35份苹果浓缩汁和2-3份聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯先进行均匀混合，然后加入0.5-1.0份生育酚，在75-89℃，50-80rpm搅拌形成均一的生育酚包埋胶束溶液。
本发明进一步提供所述一种胶原蛋白口服液的制备方法，包括以下步骤：
（1） 按配比称取各原料组分；
（2） 加热原料水350-370份至75-80℃，搅拌条件下加入胶原蛋白海洋低聚肽粉，直到变为透明的胶原蛋白预混液；
（3） 取30-35份苹果浓缩汁和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯先进行均匀混合，然后加入生育酚，在75-80℃，50-80rpm搅拌形成均一的生育酚包埋胶束溶液；
（4） 将剩余的原料水加热到75-80℃，50-80rpm搅拌下加入黄原胶，完全溶解至透明，然后加入维生素C和生育酚包埋胶束溶液，继续搅拌3-4min；
（5） 在步骤（4）制得的混合溶液中加入胶原蛋白预混液、精氨酸、剩余的苹果浓缩汁、蜂蜜、β-胡萝卜素、苹果酸和三氯蔗糖，搅拌至全部溶解形成均匀澄清的透明溶液；
（6） 通过80目滤网过滤后，热灌装瓶，并立即封口；
（7） 巴氏杀菌后冷却即得。
其中，
步骤（3）中，形成生育酚包埋胶束溶液的原理在于：聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯分子的疏水键与生育酚结合，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的亲水键与苹果浓缩汁的糖分子亲水键结合。这三种分子的通过化学键的结合，可以在苹果浓缩液中，形成稳定的胶束体结构。生育酚分子就被包埋在苹果浓缩汁中。
优选的，步骤（7）中，所述巴氏杀菌在85±1℃水浴中进行，使杀菌中心温度为80-82℃，杀菌时间3-4min；所述冷却在20±1℃冷水浴中进行，冷却5-10分钟到35℃以下
优选的，步骤（5）中，所述搅拌的转速为50-80rpm。
优选的，制得的胶原蛋白口服液为澄清透明状，25℃下主要指标为：pH为3.5-4.0，散射浊度为50-120 NTU。微生物指标符合GB19297-2003国家标准。
本发明的技术效果及优点在于：
本发明产品功能成分采用乳化混合的方法可以制备出均匀澄清透明的产品，该口服液产品安全可靠，无毒副作用，并经人体功能的临床试验，具有改善皮肤补水功能的特点。
附图说明
图1实施例1（左）和实施例4（右）制得样品外观对比图
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的技术方案。应理解，本发明提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤；还应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
制备一种乳化型胶原蛋白透明口服液，配料如表1所示：
表1实施例1-4配料表（配料单位：重量份）
实施例1-4口服液的制备过程如下：
（1）按配比称取各原料组分；
（2）取部分原料水加热至75-80℃，搅拌条件下加入胶原蛋白海洋低聚肽粉，直到变为透明的胶原蛋白预混液；其中，实施例1取原料水350份；实施例2取355份，实施例3取360份，实施例4取350份；
（3）实施例1-3：取部分苹果浓缩汁和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯先进行均匀混合，然后加入生育酚，在75-80℃，50-80rpm搅拌形成均一的生育酚包埋胶束溶液；其中：实施例1取苹果浓缩汁30份，实施例2取苹果浓缩汁35份；实施例3取苹果浓缩汁33份；
实施例4：没有生育酚的预乳化包埋形成胶束溶液的前处理步骤；
（4）实施例1-3：将剩余的原料水加热到75-80℃，50-80rpm搅拌下加入黄原胶，完全溶解至透明，然后加入维生素C和生育酚包埋胶束溶液，继续搅拌3-4min；
实施例4：将剩余的原料水加热到75-80℃，50-80rpm搅拌下加入黄原胶，完全溶解至透明，然后加入维生素C、生育酚、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、30份苹果浓缩汁，继续搅拌3-4min；
（5）加入胶原蛋白预混液、精氨酸、剩余的苹果浓缩汁、蜂蜜、β-胡萝卜素、苹果酸和三氯蔗糖，搅拌均匀；
（6）通过80目滤网过滤后，热灌装瓶，并立即封口；
（7）85±1℃水浴中巴氏杀菌，杀菌中心温度为80-82℃，杀菌时间3-4min℃
（8）20±1℃冷水浴中冷却到35℃以下，冷却时间5-10分钟。
对比发现，实施例1-3获得产品外观澄清透明，散射浊度检验分别为87，75，80（单位：NTU，25℃），阴凉干燥处保存，符合消费者对产品的使用满意度。但是实施例4样品，产品外观层明显呈浊态。浊度测定大于400NTU(超过浊度仪器的量程)。对比实施例1（左）和实施例4（右）制得产品照片，如图1所示。
检测结果如下：
检测项目一：改善皮肤水分功能人体试食试验
随机抽取实施例1-3制得口服液4950瓶（50mL/瓶）送湖南省疾病预防控制中心检验，检测依据《保健食品检验与评价技术规范》（2003年版）。检测过程如下：
1材料和方法
1.1样品
本发明胶原蛋白口服液和安慰剂，二者在包装、外观、色泽及口感上基本一致，人口服每日1次，每次1瓶。
1.2受试对象：
1.2.1纳入标准：经体检合格的自愿受试者。年龄在30-50岁，皮肤水分≤12。
1.2.2受试者排除标准：年龄在30岁以下或50岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本品过敏者；合并有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病及内分泌疾病，精神病患者；短期内服用与受试功能有关的物品，影响对结果的判断者；为按规定服用受试样品，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者。
1.3试验方法
采用组间对照设计和自身对照设计。将符合纳入标准并保证配合试验的女性受试者，按受试者的皮肤水分情况随机分为试用组和对照组。并尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄等，进行均匀性检验。试验采用双盲法，试用组与对照组均按推荐剂量服用提供的样品或安慰剂，连续45天。两组受试者在试验期间停止使用其他口服及外用有关保持皮肤水分的用品。试验期间不改变原来的饮食习惯，正常饮食。
2观察指标
各项观察指标于试食试验开始及结束时各测定一次。
2.1安全性指标
2.1.1一般体格检查：试验前详细询问受试者健康情况，了解受试者的精神、睡眠、饮食、大小便等情况，并测量体重、血压、心率等，对所有受试者进行常规体格检查及必要的实验室检测。
2.1.2血常规：红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白含量测定等。
2.1.3尿常规：pH值、白细胞、尿糖等。
2.1.4粪便常规：虫卵检查等。
2.1.5生化指标检测：血清总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、尿素氨（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、血糖（GLU）等。
2.1.6心电图、腹部B超、胸透等检查。
2.2功效指标
2.2.1皮肤测试：测试前额眉间皮肤水分。
2.2.2仪器：德国进口Corneometer CM825
2.2.3测试方法及环境：在宽敞、通风条件良好，温度、湿度等空间环境稳定的检查室进行；在安静状态下用洁净的棉球蘸蒸馏水清洁被测部位，擦干后15分钟进行水分的测定，试食前后测定工作由同一台仪器、同一人操作。
3结果判断
3.1有效：经仪器测定水分得到改善，并经统计学检验有显著性差异。
3.2无效：水分没有得到显著改善。
4统计学处理
资料结果用均数±标准差，自身配对资料采用配对t检验，实验组和对照组之间在方差齐性的前提下，均数比较采用成组t检验，否则进行变量转化后满足方差齐性后采用t检验，如果方差仍然不齐，采用秩和检验。
5.结果
5.1一般情况：初始试验人群试食组53例，对照组53例。对照组年龄：43.70±5.01岁；试食组年龄：43.81±5.02岁。
5.2安全性观察
5.2.1一般情况：试食期间受试者为观察到明显过敏及其他不良反应，精神、睡眠、饮食、大小便情况良好。
5.2.2体重、血压、心率、尿常规、大便常规、血常规及生化指标
见表2。食用受试物45天后，试食组和对照组体重、血压、心率未见明显异常改变，尿常规、大便常规、血常规及生化指标均在正常范围内，提示本发明产品对机体健康无明显损害。
表2试食前后相关指标变化情况
5.2.3心电图、腹部B超、胸透检查，均在正常范围内。
5.3功效观察：皮肤检测结果见表3，试食组的皮肤水分在试食后明显提高，与试食前比较差异有显著性（P＜0.05），与对照组比较差异也有显著性（P＜0.05）。
表3 皮肤检测结果表
注：自身对照* P＜0.05 组间对照# P＜0.05
5.4脱失率
经过45天试验后，对照组有0例受试者因间断服用受试品无法判断效果被筛除；试食组有0例受试因间断服用受试品无法判断效果被筛除。最后有效试验人群试食组53例，对照组53例，对照组53例，见表4。
表4 试验脱失率
| 组别 | 对照组（例） | 试食组（例） |
| 试食前 | 53 | 53 |
| 脱失数 | 0 | 0 |
| 脱失率 | 0.00% | 0.00% |
检测结论如下：
将自愿受试验者按皮肤水分情况随机分为试食组和对照组，分别食用该胶原蛋白口服液或安慰剂，试验后结果表明：试食组皮肤水分在试食后明显提高，与试食前比较差异有显著性（P＜0.05），与对照组比较差异也有显著性（P＜0.05），提示该胶原蛋白口服液具有改善皮肤水份功能作用。试食该产品，血常规、血生化等各项检测指标均在正常范围内，也为观察到过敏及其它不良反应。
检测项目二：急性经口毒性试验，三项遗传毒性试验和30天喂养试验
检测依据：《保健食品检验与评价技术规范》（2003年版）
1材料和方法
1.1样品：本发明配方产品。人体口服推荐量为每日1次，每次1瓶，成人体种按60 kg计算，折合剂量0.833ml/kg·bw。因推荐量大，采用去辅料粉剂进行实验，本发明胶原蛋白口服液中去辅料粉剂含量约占13.30g/100ml，折合剂量为0.1108 ml/kg·bw。
1.2实验动物及条件：SPF级昆明种小鼠、SD大鼠及饲料由长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供，生产许可号为SCXK(湘)2009-0012。实验条件为屏障环境，实验期间实验环境温23-24℃，湿度50%～56%。实验动物使用许可证证号为SYXK(湘)2010-0010。
1.3小鼠急性毒性试验：采用最大耐受剂量法。选用体重为18-22g的昆明种小鼠20只，雌雄各半。取样品25.0g加蒸馏水至50ml，经口给小鼠灌胃2次，灌胃体积为0.2ml/l0g·bw，折合剂剂量为20.00g/kg·bw。灌胃前禁食16小时，灌胃后连续观察两周，记录中毒表现及死亡情况。
1.4Ames试验：
1.4.1样品去组氨酸及剂量分组：称取样品2.5g，加去离子水20ml，缓慢加入处理好的XAD-II树脂柱，以20ml/h的流速进行吸附，以去除组氨酸。而后用吸耳球吹入空气以驱走水分。再加入重蒸馏丙酮，以20ml/h的流速进行洗脱，丙酮用量50ml，收集洗脱液。此液含样品量为5000lμg/0.1ml，作为Ames试验最高浓度组，以下用丙酮依次以5倍等比稀释，配成1000μg/0.1ml、200μg/0.1ml、40μg/0.1ml、8μg/0.1ml浓度组，用滤膜过滤除菌后备用。
1.4.2试验方法：采用经鉴定符合要求的鼠伤寒沙门氏茵组氨酸缺陷型TA97、TA98、TA100、TA102四株菌株进行试验。采用多氯联苯(PCB)诱导的大鼠肝微粒体酶(S-9)作为体外代谢活化系统。试验时，在顶层琼脂中加入0.lml试验菌株增菌液、0.lml受试物溶液和0.5ml S-9混合液（当需要代谢活化时），混匀后倒入底层培养基平板上。同时设自发回变、溶剂对照和阳性突变剂对照。37℃培养48小时，计数每皿菌落数。如果受试物的回变菌落数超过自发回变菌落数的2倍以上，并有剂量一反应关系者定为阳性。整套试验在相同试验条件下重复做一次。
1.5小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验：采用间隔24小时两次经口灌胃法进行试验。取体重为25g～30g的昆明种小鼠50只，随机分为5组，每组10只，雌雄各半。以40mg/kg.bw剂量的环磷酰胺为阳性对照，蒸馏水为阴性对照。试验组高、中、低3个剂量分别为10.00g/kg.bw、5.00g/kg.bw、2.50g/kg.bw，分别取样品50.00g、25.00g和12.50g加蒸馏水至100ml，配成相应剂量的受试液给小鼠灌胃(0.2ml/l0g.bw)。末次给样后6小时颈椎脱臼处死动物，取胸骨骨髓用小牛血清稀释涂片，甲醇固定，Giemsa染色。光学显微镜下，每只动物计数1000个嗜多染红细胞(PCE)，微核发生率以含微核的PCE千分率计，计数200个嗜多染红细胞，计算嗜多染红细胞与成熟红细胞的比值(PCE/NCE)，用Spssll.0软件进行统计分析。
1.6小鼠精子畸形试验：取体重25g～35g的雄性昆明种小鼠25只，随机分为5组，每组5只。以40mg/kg.bw剂量的环磷酰胺为阳性对照，蒸馏水为阴性对照。试验组高、中、低3个剂量分别为10.00g/kg.bw、5.00g/kg.bw、2.50g/kg.bw，分别取样品50.00g、25.00g和12.50g加蒸馏水至l00ml，配成相应剂液的受试液给小鼠灌胃(0.2ml/l0g.bw)。每日灌胃一次，连续5天，于末次灌胃后的第30天处死动物，取双侧副睾，做精子涂片，伊红染色，每只动物计数1000个结构完整的精子，计算畸变精子发生率。用Spssll.0软件进行统计分析。
1.730天喂养试验：
1.7.1剂量组选择与受试物给予方式：耿SD大鼠80只，雌雄各半，将实验动物随机分为四组，即对照组及三个受试物组，每组20只，雌雄各半。设样品低、中、高剂量；分别为2.5g/kg.bw、5.0g/kg.bw、10.0g/kg.bw（约相当于人体推荐剂量的23、45、90倍）。采用将样品掺入饲料中给样，按体重的10%折算饲料的摄入量。低、中、高剂量分别按2.5%、5.0%、10.0%的比例将样品掺入饲料中，因样品蛋白质含量高，受试物配制时，将配制各剂量组的基础饲料中高蛋白质成分适当去除，各剂量组所加入的样品代替饲料中的部分蛋白质，从而使各组饲料蛋白质含量均衡。对照组给予基础饲料，连续30天。
1.7.2主要仪器与试剂：主要仪器：雅培CD3700全自动血球计数仪，OLYMPUSAU400全自动生化分析仪等。主要试剂：总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、血糖(GLU)、胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)试剂盒购自上海复星长征医学科学有限公司：肌酐(Cr)试剂盒购自上海申能一德赛诊断技术有限公司。
1.7.3实验方法：实验期间所有动物单笼例养，自由摄食饮水，每天观察动物的活动和生长情况，每周加食2次，记录给食量和剩食量，每周称一次体重，计算食物摄入量和食物利用率。给受试物30天后禁食16小时采血，禁食前和禁食后（采血前）称量动物体重。采血时，每只大鼠摘眼球采集两份血：抗凝血用雅培CD3700全自动血球计数仪测定血红蛋白(Hb)、红细胞压积(HCT)，进行红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)计数及WBC分类。非抗凝血分离血清，用OLYMPUS AU400全自动生化分析仪测定TP、ALB、ALT、Cr、BUN、AST、CHOL、TG和GLU。
采血后颈椎脱臼处死动物作大体解剖，称肝、肾、脾、睾丸重量，计算脏／体比值，取肝、肾、脾、胃、十二指肠、睾丸、卵巢作病理切片检查。在对各剂量组动物作大体检查未发现明显病变和生化指标改变时，只进行最高剂量组及对照组动物主要脏器的组织病理学检查，如发现病变则对较低剂量组相应器官及组织进行检查。
1.7.4.实验数据统计：用Exce12003、Spssll.0软件进统汁分析。用Spss软什分析时，先对数据进行方差齐性检验，若方差齐，采用单因素方差分析进行总体比较，发现差异再用Dunnett法进行多个剂量组与一个对照组均数间的两两比较。若方差不齐则对原始数据进行适当的变量转换，满足方差齐性检验后，用转换后的数据进行统汁；若变量转换后仍未达到方差齐的目的，改用秩和检验进行统计，发现总体比较有差异，则采用不要求方差齐性的Tamhane’sT2检验进行两两比较。
2检测结果：
2.1急性经口毒性试验
表5样品小鼠急性毒性实验动物体重结果
| 性别 | 动物数（只） | 初重（g） | 一周末重（g） | 二周末重（g） |
| 雄 | 10 | 19.65±1.26 | 26.85±2.27 | 32.13±2.18 |
| 雌 | 10 | 19.19±1.25 | 24.98±1.189 | 28.93±2.36 |
表6样品小鼠急性毒性试验结果
| 性别 | 动物数（只） | 途径 | 剂量(g/kg.bw) | 死亡数（只） | MTD(g/kg.bw) |
| 雄 | 10 | 经口 | 20.00 | 0 | ＞20.00 |
| 雌 | 10 | 经口 | 20.00 | 0 | ＞20.00 |
由表5和表6可见，以20.00g/kg.bw剂量的样品给两种性别的昆明中小鼠灌胃后未见明显中毒症状，观察14天无死亡。试验末将受试动物处死进行解剖检测，肝、脾、肾、胃、肠、心、肺等主要脏器，未见明显异常改变。样品对雌雄昆明中小鼠的最大耐受剂量（MTD）大于20.00g/kg.bw。根据《保健食品检验与评价技术规范》（2003年版）中的急性毒性分级标准，属无毒级。
2.2Ames试验
表7Ames试验结果（第一次）
注：以上结果为3个平皿的均值±标准差。
表8Ames试验结果（第二次）
注：以上结果为3个平皿的均值±标准差。
阳性对照：TA97+S9、TA98+S9、TA100+S9采用2-AF（剂量：10.0μg/皿）；TA97-S9、TA98–S9采用9-芴酮（剂量：0.2μg/皿）；TA100-S9采用NaN3（剂量：1.5μg/皿）；TA102+S9采用1，8-二羟基蒽醌（剂量：50.0μg/皿）；TA102-S9采用MMC（剂量：0.5μg/皿）。表7同。
由表7和表8可见，对TA97、TA98、TA100、TA102四株试验菌株，加与不加S9，样品个剂量组回变菌落数均为超过自发回变菌落数的2倍，亦无剂量-反应关系。2.3小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验
图8样品小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果
注：与阴性对照组比较，*P＜0.01
由表8可见，样品各剂量组微核率与阴性对照组比较差异无显著性（P＞0.05），而环磷酰胺组与阴性对照组比较差异有显著性（P＜0.01）。
2.4小鼠精子畸形试验
表9样品小鼠精子畸形试验结果
注：与阴性对照组比较，*P＜0.01
由表6可见，样品剂量组小鼠精子畸形发生率与阴性对照组比较差异不显著性（P＞0.05），环磷酰胺阳性对照组与阴性对照组比较差异有显著性（P＜0.01）。
2.530天喂养试验
30天喂养期间，各组动物生长发育良好，无异常行为和中毒症状，无死亡。
2.5.1样品对大鼠体重及食物利用率的影响
见表10-15。喂养期间，各剂量组雌雄各时点体重、末重和增重、平均进食量、每周及总食物利用率与对照组比较差异无显著性（P＞0.05）。
表10样品30天喂养试验大鼠体重结果
表11样品30天喂养试验第1周大鼠食物利用率结果
表12样品30天喂养试验第2周大鼠食物利用率结果
表13样品30天喂养试验第3周大鼠食物利用率结果
表14样品30天喂养试验第4周大鼠食物利用率结果
表15样品30天喂养试验大鼠总食物利用率结果
2.5.2样品对大鼠血常规指标的影响
见表16-18。各剂量组雌雄大鼠的血红蛋白、红细胞总数、红细胞压积、血小板数、白细胞总数及分类与对照组比较，差异无显著性（P＞0.05）。
表16样品30天喂养试验血液学检查结果
表17样品30天喂养试验大鼠WBC及其分类检查结果分表一
表18样品30天喂养试验大鼠WBC及其分类检查结果分表二
2.5.3样品对大鼠生化指标的影响
见表19。各剂量组雌雄大鼠的总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氨、肌酐、血糖、胆固醇及甘油三酯与对照组比较，差异无显著性（P＞0.05）。
表19样品30天喂养试验生化检验结果分表一
表19样品30天喂养试验生化检验结果分表二
2.5.4样品对大鼠脏器重量和脏器/体重比值的影响
由表20-21可见，各剂量组大鼠禁食后体重、肝、肾、脾、睾丸重量和肝/体、脾/体、肾/体、兄鼠睾/体比值与对照组比较，差异无显著性（P＞0.05）。
表20样品30天喂养试验实验末禁食后大鼠体重及脏器重量结果
表21样品30天喂养试验大鼠脏体比值结果
2.5.5大体解剖及组织学检查结果
2.5.5.1大体解剖检查
共检查对照组和各剂量组共80只大鼠，雌雄各半。剖检后肉眼观察，心、肺、肝、脾、肾、胃、肠、睾丸（卵巢）等主要脏器的颜色、形态结构、大小等均未见明显异常。
2.5.5.2镜下检查
检查高剂量组及对照组大鼠各20只，雌雄各半。
肝脏：被膜完整，肝小叶结构清楚，其中对照组1只雄鼠、高剂量组1只雌鼠肝细胞见轻度脂肪变性。
肾脏：被膜完整，肾小球、肾小管结构正常。其中对照组1只雌鼠肾间质见少量炎性细胞浸润。
胃肠：各层结构清楚，粘膜上层完整，粘膜下各层未见异常。
卵巢：上皮与白膜结构正常，各级卵泡发育良好，未见异常。
睾丸：曲精管内各级生精细胞发育良好，间质未见异常。
3小结
本发明胶原蛋白口服液产品去辅料粉剂对昆明种鼠雌、雄小鼠的最大耐受剂量（MTD）均大于20.00g/kg.bw，属于无毒级；三项遗传毒性试验（Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验）结果均为阴性；以2.5%、5.0%、10.0%的比例将该本胶原蛋白口服液去辅料粉剂掺入饲料中给SD大鼠喂食30天，实验期间，动物生长发育良好，各剂量组体重、增重、食物利用率、血常规指标、血生化指标、脏器重量及脏器/体重比值与对照组比较，无显著性差异（P＞0.05）。大体解剖和组织病理检查未见与样品有关的异常改变。表明本发明产品30天喂养对大鼠未见明显毒副作用。
检测项目三：保健食品功效成分、加速稳定性试验、卫生学检测
检测依据：卫生部《保健食品检验与评价技术规范》（2003年版）、《保健（功能）食品通用标准》GB16740-1997
样品规格：50mL/瓶
样品数量：30瓶/批×3批（分别来自实施例1、实施例2和实施例3）
检测结果如表22-25所示。
表22保健食品功效成分检测结果
表23加速稳定性试验结果（1批，温度：38±1℃，相对湿度：75%）
表24加速稳定性试验结果（2批，温度：38±1℃，相对湿度：75%）
表25加速稳定性试验结果（3批，温度：38±1℃，相对湿度：75%）
表26卫生学检测结果
由表21-26可得出以下结论：
（1）产品卫生安全指标要满足《果蔬汁饮料卫生标准》GB19297-2003
（2）产品的稳定性符合临床试验的要求-卫生部《保健食品检验与评价技术规范》（2003
年版）；以及卫生学指标符合《保健（功能）食品通用标准》GB16740-1997
（3）在温度：38±1℃，相对湿度：75%条件下，放置3个月，各项指标均无明显变化。
Claims (9)
1.一种胶原蛋白口服液，包括以下重量份原料组分：
所述胶原蛋白口服液中的生育酚存在于生育酚包埋胶束中，所述生育酚包埋胶束是将原料中所述的生育酚、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和部分苹果浓缩汁通过预乳化包埋工艺进行前处理后形成。
2.如权利要求1所述的一种胶原蛋白口服液，其特征在于，所述胶原蛋白口服液为澄清透明状，25℃下主要指标为：pH为3.5-4.0，散射浊度为50-120NTU；微生物指标符合GB19297-2003国家标准。
3.如权利要求1所述的一种胶原蛋白口服液，其特征在于，所述胶原蛋白海洋低聚肽粉是采用海洋鱼皮通过蛋白酶水解制得，符合GBT22729标准，平均分子量为1000-3000。
4.如权利要求1所述的一种胶原蛋白口服液，其特征在于，所述苹果浓缩汁为市售的糖度Brix 70％的规格；符合SB/T 10199《苹果浓缩汁》标准。
5.如权利要求1所述的一种胶原蛋白口服液，其特征在于，所述生育酚包埋胶束采用包括
以下重量份的原料制得：
苹果浓缩汁 30-35份
聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯 2-3份
生育酚 0.5-1.0份。
6.如权利要求1所述的一种胶原蛋白口服液，其特征在于，所述预乳化包埋工艺为：将30-35份苹果浓缩汁和2-3份聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯先进行均匀混合，然后加入0.5-1.0份生育酚，在75-80℃，50-80rpm搅拌形成均一的生育酚包埋胶束溶液。
7.一种如权利要求1-6任一所述的一种胶原蛋白口服液的制备方法，包括以下步骤：
(1)按配比称取各原料组分；
(2)加热原料水350-370份至75-80℃，搅拌条件下加入胶原蛋白海洋低聚肽粉，直到变为透明的胶原蛋白预混液；
(3)取30-35份苹果浓缩汁和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯先进行均匀混合，然后加入生育酚，在75-80℃，50-80rpm搅拌形成均一的生育酚包埋胶束溶液；
(4)将剩余的原料水加热到75-80℃，50-80rpm搅拌下加入黄原胶，完全溶解至透明，然后加入维生素C和生育酚包埋胶束溶液，继续搅拌3-4min；
(5)在步骤(4)制得的混合溶液中加入胶原蛋白预混液、精氨酸、剩余的苹果浓缩汁、蜂蜜、β-胡萝卜素、苹果酸和三氯蔗糖，搅拌至全部溶解形成均匀澄清的透明溶液；
(6)通过80目滤网过滤后，热灌装瓶，并立即封口；
(7)巴氏杀菌后冷却即得。
8.如权利要求7所述的一种胶原蛋白口服液的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，所述巴氏杀菌在85±1℃水浴中进行，使杀菌中心温度为80-82℃，杀菌时间3-4min；所述冷却在20±1℃冷水浴中进行，冷却5-10分钟到35℃以下。
9.如权利要求7所述的一种胶原蛋白口服液的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述搅拌的转速为50-80rpm。
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