CN103816543A - 一种磷酸盐缓冲溶液的配置方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种较低渗透压的磷酸盐缓冲溶液配制方法，首先，向配液罐中加入注射用水，开动搅拌；在低转速搅拌下加入0.03-0.05‰的磷酸二氢钠、0.25-0.30‰的磷酸氢二钠、0.80-0.85%的氯化钠；加入后关闭加料口，继续搅拌5-10分钟，搅拌结束后溶液经除菌过滤，即得较低渗透压的磷酸盐缓冲溶液。利用本方法配制的磷酸盐缓冲溶液，可制得无菌的缓冲溶液；可用于对溶液渗透压有一定贡献的玻璃酸钠注射液和透明质酸钠凝胶等药物的溶剂，大大降低了由于渗透压波动大导致的药物不良反应产生，提高了产品质量。
Description
技术领域：
本发明涉及一种较低渗透压的磷酸盐缓冲溶液的配置方法。
背景技术：
玻璃酸钠，为白纤维状或粉末状固体，有较强的吸湿性，溶于水，不溶于有机溶剂，可作为眼科手术辅助用药及变形性膝关节病和肩关节周围炎的辅助治疗，还在组织生成、创伤愈合、肿瘤入侵和调节细胞功能诸方面具有重要的生理功能。玻璃酸钠主要用作眼科手术用药医用透明质酸钠凝胶和骨科用药玻璃酸钠注射液的原料。
医用玻璃酸钠凝胶一般为0.5ml/支或1ml/支，玻璃酸钠注射液一般为2.0ml/支或2.5ml/支，配液常采用等渗的磷酸盐缓冲溶液为溶剂，眼科手术用药医用透明质酸钠一般含玻璃酸钠0.14-0.15%，骨科用药玻璃酸钠注射液一般含玻璃酸钠0.1%。
市场上磷酸盐缓冲溶液一般采用溶剂为注射用水、0.04‰的磷酸二氢钠、0.28‰的磷酸氢二钠、0.9%的氯化钠的配方，该方法生产的缓冲溶液渗透压达到280-320smol/L，配液过程中加入一定量的玻璃酸钠，由于玻璃酸钠对渗透压（渗透压取决于溶质的分子数）的贡献，制成的注射剂渗透压一般能达到300-350m0smol/L，符合国家标准的250-350m0smol/L，但是偏上限，这样的注射液在临床上不良反应较多。
细胞内液，外液之间保持着一个平衡状态，一方出现异常，将会打破内环境的稳态，对机体产生不利影响。渗透压是调节细胞内外体液环境稳定的重要因素之一，其高低变化可以直接影响机体的生理功能和代谢活动。若血浆渗透压低于正常值，有可能会引起组织水肿；当药物渗透压大于红细胞渗透压时，细胞内水分通过细胞膜向外渗透，使细胞外药物稀释，直到细胞内外的有效浓度相等时为止。一方面药物被稀释，影响玻璃酸钠的疗效，另一方面导致红细胞萎缩，严重的出现脱水。高渗透压改变了药物的浓度和酸碱度，通过临床注射，红肿、疼痛等不良反应明显增多。对于临床药学研究人员，配液过程中及时考虑具体每个药物本身对渗透压的影响，在符合国家标准的过程中，向临床提供等渗和等张浓度的溶液，以尽可能的避免用药异常现象发生。
发明内容：
本发明的目的是提供一种较低渗透压的磷酸盐缓冲溶液的配置方法，以克服上述生产工艺方法的不足，该方法制成的玻璃酸钠的制剂疗效更确切，更持久，大大降低了由于渗透压波动大导致的药物不良反应产生，提高了产品质量。
为实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案是：
一种较低渗透压的磷酸盐缓冲溶液的配置方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向配液罐中加入注射用水，开动搅拌；
（2）在低转速搅拌下加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠；
（3）加入后关闭加料口，继续搅拌5-10分钟，搅拌结束后溶液经除菌过滤，即得低渗透压的缓冲溶液。
在本发明的一优选实施例中，所述步骤（2）中低转速为100-150转/分钟。
在本发明的一优选实施例中，所述步骤（2）中加入的磷酸二氢钠的量为注射用水量的0.03-0.05‰、加入磷酸氢二钠的量为注射用水量的0.25-0.30‰、加入氯化钠的量为注射用水量的0.80-0.85%（低于等渗缓冲溶液的0.9%的范围）。
在本发明的一优选实施例中，所述步骤（2）中加入的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠均经过220℃、2小时的干热处理（降低内毒素负荷）。
在本发明的一优选实施例中，步骤步骤（3）中，所述除菌过滤为经过两个孔径为0.2um的串联的过滤器除菌过滤，以降低由于单个滤芯过滤失败导致无菌的风险。
在本发明的一优选实施例中，配制成的缓冲溶液，渗透压为260-300mOsmol/L，pH为7.1～7.6，细菌内毒素小于0.25EU/ml，可用于对溶液渗透压有一定贡献的玻璃酸钠注射液和透明质酸钠凝胶等药物的配液的溶剂。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明采用低转速搅拌溶解法，配置后搅拌5-10分钟，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，氯化钠属于亲水性物质，易于溶解，不影响溶液的均一性，避免高转速导致产生气泡，低转速节能，适合工业生产要求。
(2)三种物料配液之前经过220℃、2小时的干热处理，降低注射剂内毒素负荷，大大减少了临床发热反应的发生，提高了产品质量。
(3)氯化钠加入量为0.80-0.85%，制成偏低渗透压溶液，加入玻璃酸钠后成为等张溶液，有效保证了细胞内外水分的平衡，维持药物原浓度和酸碱度，疗效更确切，持久，减少了临床红肿和疼痛的不良反应。
(4)传统除菌过滤为单个滤芯，一旦过滤失败，如果后续制剂为非最终灭菌产品，存在无菌污染风险，本发明为两个孔径为0.2um的串联的过滤器，以降低由于单个滤芯过滤失败导致无菌的风险。
(5)除菌过滤避免了缓冲液批量较大时湿热灭菌热穿透较差的风险。如果批量大于50L，通过夹套传热方式进行湿热灭菌，溶液温度均一性较差。并且由于湿热灭菌，溶液蒸发携带游离的氯离子，严重腐蚀设备内蒸汽接触的不锈钢罐内壁，缩短设备使用寿命，加上长期使用生锈的配液罐，脱落的锈斑严重影响磷酸盐缓冲液的质量。
利用本方法配制的磷酸盐缓冲溶液，可制得无菌的偏低等张的缓冲溶液；加入玻璃酸钠后制成等张注射剂，大大降低了由于渗透压波动大导致的药物不良反应产生，提高了产品质量；尤适用于对溶液渗透压有一定贡献的玻璃酸钠注射液和透明质酸钠凝胶等药物的配液溶剂。
具体实施方式：
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。
实施例1：
向配液罐中加入注射用水60kg，设定搅拌频率为40HZ，开启搅拌，搅拌速度为100转/分钟，称取氯化钠480g加入PBS罐中，边加边搅拌，再分别加入经过220℃、2小时的干热处理后的磷酸氢二钠15.0g和磷酸二氢钠1.8g，搅拌5分钟，经两个串联的孔径为0.2um过滤器将30kg磷酸盐缓冲溶液除菌过滤后打入无菌配液罐中，取样检验。称取折干折纯后306g的无菌玻璃酸钠缓慢加入缓冲溶液中，溶解均匀后即得灌装前溶液，取样检测，连做三批，批号分别为20130601、20130602、20130603。批号20130601的缓冲溶液，渗透压为274mOsmol/L，pH为7.5，细菌内毒素小于0.25EU/ml；批号20130602的缓冲溶液，渗透压为272mOsmol/L，pH为7.5，细菌内毒素小于0.25EU/ml；批号20130603的缓冲溶液，渗透压为275mOsmol/L，pH为7.6，细菌内毒素小于0.25EU/ml。
实施例2：
向配液罐中加入注射用水60kg，设定搅拌频率为45HZ，开启搅拌，搅拌速度为125转/分钟，称取氯化钠495g加入PBS罐中，边加边搅拌，再分别加入经过220℃、2小时的干热处理后的磷酸氢二钠16.8g和磷酸二氢钠2.4g，搅拌8分钟，经两个串联的孔径为0.2um过滤器将30kg磷酸盐缓冲溶液除菌过滤后打入无菌配液罐中，取样检验。称取折干折纯后306g的无菌玻璃酸钠缓慢加入缓冲溶液中，溶解均匀后即得灌装前溶液，取样检测，连做三批，批号分别为20130604、20130605、20130606。批号20130604的缓冲溶液，渗透压为285mOsmol/L，pH为7.5，细菌内毒素小于0.25EU/ml；批号20130605的缓冲溶液，渗透压为286mOsmol/L，pH为7.5，细菌内毒素小于0.25EU/ml；批号20130606的缓冲溶液，渗透压为286mOsmol/L，pH为7.4，细菌内毒素小于0.25EU/ml。
实施例3：
向配液罐中加入注射用水60kg，设定搅拌频率为50HZ，开启搅拌，搅拌速度为150转/分钟，称取氯化钠510g加入PBS罐中，边加边搅拌，再分别加入磷酸氢二钠18.0g和磷酸二氢钠3.0g，搅拌10分钟，经两个串联的孔径为0.2um过滤器将30kg磷酸盐缓冲溶液除菌过滤后打入无菌配液罐中，取样检验。称取折干折纯后306g的无菌玻璃酸钠缓慢加入缓冲溶液中，溶解均匀后即得灌装前溶液，取样检测，连做三批，批号分别为20130607、20130608、20130609。批号20130607的缓冲溶液，渗透压为295mOsmol/L，pH为7.5，细菌内毒素小于0.25EU/ml；批号20130608的缓冲溶液，渗透压为296mOsmol/L，pH为7.4，细菌内毒素小于0.25EU/ml；批号20130609的缓冲溶液，渗透压为295mOsmol/L，pH为7.5，细菌内毒素小于0.25EU/ml。
对以上9个磷酸盐缓冲液和9个灌装前溶液的18个样品进行比较分析，测定结果见下表：
由上表可以看出，按照此方法生产较低渗透压的磷酸盐缓冲溶液，加入玻璃酸钠后，加上玻璃酸钠对渗透压的贡献，制剂溶液渗透压指标比较稳定的分布在标准中间较小范围之内，这样生产的制剂质量指标波动更小，作用更稳定、安全有效。（1）玻璃酸钠对渗透压平均贡献17mOsmol/L，波动范围15-19mOsmol/L。（2）控制氯化钠的量0.80-0.85%之间调节制剂的渗透压，缓冲液渗透压可以控制在260-300mOsmol/L之间。（3）加入0.03-0.05‰的磷酸二氢钠、0.25-0.30‰的磷酸氢二钠制成的缓冲体系，pH能稳定的控制在7.1-7.6之间。（4）由于物料易溶于水，搅拌转速100-150转/分钟，溶解5-10分钟，就能够完全溶解。
尽管对本发明已经作了详细的说明并引证了一些具体实施例，但对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化和修正是显然的。
Claims (6)
1.一种较低渗透压的磷酸盐缓冲溶液的配制方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向配液罐中加入注射用水，开动搅拌；
（2）在低转速搅拌下加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠；
（3）加入后关闭加料口，继续搅拌5-10分钟，搅拌结束后溶液经除菌过滤，即得较低渗透压的缓冲溶液。
2.如权利要求1所述的一种磷酸盐缓冲溶液的配制方法，其特征在于，所述步骤（2）中低转速为100-150转/分钟。
3.如权利要求1所述的一种磷酸盐缓冲溶液的配制方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的磷酸二氢钠的量为注射用水量的0.03-0.05‰、加入磷酸氢二钠的量为注射用水量的0.25-0.30‰、加入氯化钠的量为注射用水量的0.80-0.85%。
4.如权利要求1所述的一种磷酸盐缓冲溶液的配制方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠均经过220℃、2小时的干热处理。
5.如权利要求1所述的一种磷酸盐缓冲溶液的配制方法，其特征在于，步骤（3）中，所述除菌过滤为经过两个孔径为0.2um的串联的过滤器除菌过滤。
6.如权利要求1所述的一种磷酸盐缓冲溶液的配制方法，其特征在于，配制成的缓冲溶液，渗透压为260-300mOsmol/L，pH为7.1～7.6，细菌内毒素小于0.25EU/ml。
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