CN103562206A - 作为生长激素释放肽受体激动剂的3-螺环哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)衍生物，
Description
发明领域
本发明涉及3-螺环哌啶衍生物；用于制备此类3-螺环哌啶衍生物的方法；包含任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类3-螺环哌啶衍生物的药物组合物；作为药物的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类3-螺环哌啶衍生物；用于治疗特征在于胃肠(GI)动力障碍的病症/疾病的任选与一种或多种其它药学活性化合物组合的此类3-螺环哌啶衍生物；以及此类3-螺环哌啶衍生物在制备用于治疗特征在于胃肠(GI)动力障碍的病症/疾病的药物组合物(药物)中的用途。
发明背景
生长激素释放肽(ghrelin)是一种激素，其已显示为G蛋白偶联受体(GPCR)、1型生长激素促分泌素受体(hGHS-R1a)的内源性配体(Howard等人，Science，1996，273，974-977)。
生长激素释放肽最初是在胃中合成的(Kojima等人，Horm.Res.，2001，56(增刊1)，93-97。已发现生长激素释放肽的水平响应于禁食或延长的食物限制而升高(Nakazato等人，Nature，2001，409，194-198)。已报道生长激素释放肽在人中的大量效应(参见例如美国专利申请US2008/0194672，背景部分)。
已观察到生长激素释放肽改善胃肠(GI)运动性(Murray等人，Gastroenterology，2003，125，1492-1502)和与改变的GI转运的疾患如胃轻瘫(例如Tack等人，Aliment Pharmacol Ther，2005，22：847-853)和功能性消化不良(例如Akamizu等人，Eur J Endocrinol.2008，158，491-498)相关的症状。因此，生长激素释放肽激动剂可用于治疗与降低的或受限的GI运动性相关的疾患。
已观察到生长激素释放肽具有另外的内分泌效应，包括调节生长激素(GH)水平(Howard等人，Science，1996，273，974-977；Kojiima等人，Nature1999，402，656-660)以及控制食欲、饱满感和能量内稳态(Cummings，Physiol Behav，2006，89，71-84)。生长激素释放肽受体激动剂因而可用作调节GH释放和/或食物摄入可能是有益的疾患的治疗剂，例如用于疾患如生长阻滞、肌肉损耗病症(例如与例如癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、充血性心力衰竭(CHF)、肾衰竭或帕金森病相关的恶病质或肌肉减少症)、厌食症和由急性创伤(例如烧伤、脊髓损伤、髋骨骨折、头部创伤和大手术)的恢复或危重病(DeBoer，2011，Mol Cell Endocrinol)。
因此，本发明的目的是提供新的生长激素释放肽受体激动剂。
WO97/11697(Merck)描述了用于释放生长激素的3-螺内酰胺、3-螺氨基、3-螺内酯和3-螺苯并吡喃哌啶和吡咯烷。
发明概述
第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
Rx1选自氢和C1-6烷基；
m是1且p是0；或
m是1且p是1；或
m是2且p是1；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
其中所述5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环环系统；
其中所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
第二方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
Rx1选自氢和C1-6烷基；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环环系统；
其中所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自键-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-；-S-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基未被取代或被1或2个卤素取代基取代；或R6与它所连接的碳原子、R3和R3所连接的的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
第三方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
Rx1选自氢和C1-6烷基；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-5-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环环系统；
其中所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自键-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-；-S-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基未被取代或被1或2个卤素取代基取代；或R6与它所连接的碳原子、R3和R3所连接的的氮一起形成4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
另一方面，提供用作药物、特别是用于治疗由生长激素释放肽受体介导的病症或疾病的如第一、第二或第三方面所定义的化合物。
又一方面，提供治疗由生长激素释放肽受体介导的病症或疾病的方法，包括向需要其的对象施用治疗有效量的如第一、第二或第三方面所定义的化合物。
附图简述
图1举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图2举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型II的X射线粉末衍射图谱。
图3举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型III的X射线粉末衍射图谱。
图4举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型IV的X射线粉末衍射图谱。
图5举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
图6举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型II的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
图7举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型III的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
图8举例说明了2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型IV的热重分析(TGA)。
图9举例说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-((4S，5R)4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图10举例说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-((4S，5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
图11举例说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I的X射线粉末衍射图谱。
图12举例说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型II的X射线粉末衍射图谱。
图13举例说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
图14举例说明了2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型II的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)。
发明详述
第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
是单键或双键；
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
Rx1选自氢和C1-6烷基；
m是1且p是0；或
m是1且p是1；或
m是2且p是1；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
其中所述5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环环系统；
其中所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
除非另有指出，否则术语“卤素”在本文用于描述选自氟、氯、溴或碘的基团。
作为基团或者基团一部分的本文所用的术语“C1-6烷基”或“C1-4烷基”是指含有1至6个或1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。此类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。除非指明特定结构，否则术语丙基、丁基等包括具有适当数量的碳原子的所有直链和支链形式，例如丙基包括正丙基和异丙基。
本文所用的术语“C1-6烷氧基”是指-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如本文所定义。此类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。对于烷基，除非指明特定结构，否则术语丙氧基、丁氧基等包括具有适当数量的碳原子的所有直链和支链形式，例如丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基。
本文所用的术语“C1-6卤代烷基”或“C1-4卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的C1-6烷基或C1-4烷基，所述卤素基团可以相同或不同，例如-CF3、-CF2H或-CH2CF3。
本文所用的术语“C3-6环烷基”或“C5-6环烷基”分别是指3至6个碳原子或5-6个碳原子的饱和单环烃环。此类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
当m是1且p是0时，式(I)化合物是
当m是1且p是1时，式(I)化合物是
当m是2且p是1时，式(I)化合物是
本文所用的术语羟基C1-6烷基是指被一个羟基取代的本文所定义的C1-6烷基，例如-CH2CH2OH。
术语“5-6元杂芳基”是指含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族环系统。在这种情况下5-元杂芳基环的实例包括呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基和四唑基。6-元杂芳基环的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
术语“4-6元杂环”或“4-6元杂环基”是指含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的4、5或6元饱和或部分不饱和脂族单环。适合的此类基团的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
术语“8至10元稠合双环环系统”包括但不限于下列环系统：二氢吲哚基、吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、喹啉基、异喹啉基、色烯基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、萘基、二氢苯并噁嗪基、二氢色烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢喹啉基、四氢喹喔啉基、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻吩基、二氢二氧杂环己烯并吡啶基、二氢茚基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、二氢吡咯并吡嗪基、二氢吡咯并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、噻唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、噁唑并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并噁嗪基、吡嗪并噁嗪基、哒嗪并噁嗪基、嘧啶并噁嗪基、二氢吡啶并噁嗪基、二氢吡嗪并噁嗪基、二氢哒嗪并噁嗪基、二氢嘧啶并噁嗪基、二氢吡喃并吡啶基、二氢吡喃并吡嗪基、二氢吡喃并哒嗪基、二氢嘧啶基、吡喃并吡啶基、吡喃并嘧啶基、吡喃并吡嗪基、吡喃并哒嗪基、二氢二氧杂环己烯并吡啶基、二氢二氧杂环己烯并吡嗪基、二氢二氧杂环己烯并哒嗪基、二氢二氧杂环己烯并嘧啶基、四氢萘啶基、四氢吡啶并哒嗪基、四氢吡啶并吡嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、四氢吡嗪并哒嗪基、四氢蝶啶基、四氢吡嗪并吡嗪基、四氢喹啉基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基、四氢喹喔啉基、硫杂芑并吡啶基(thiinopyridinyl)、硫杂芑并吡嗪基、硫杂芑并哒嗪基、硫杂芑并嘧啶基、二氢硫杂芑并吡啶基、二氢硫杂芑并吡嗪基、二氢硫杂芑并哒嗪基、二氢硫杂芑并嘧啶基、二氢呋喃吡啶基、二氢呋喃并吡嗪基、二氢呋喃并哒嗪基、二氢呋喃并嘧啶基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡嗪基、二氢噻吩并哒嗪基、二氢噻吩并嘧啶基、二氢环戊二烯并吡啶基、二氢环戊二烯并吡嗪基、二氢环戊二烯并哒嗪基、二氢环戊二烯并嘧啶基、喹啉酮基、萘啶酮基、吡啶并吡嗪酮基、吡啶并哒嗪酮基和吡啶并嘧啶酮基。
本文所用的术语“被1至3个取代基取代”意指被1、2或3个取代基取代。
本文所用的术语“其含有1至3个杂原子”意指含有1、2或3个杂原子。
本文所用的术语“多晶型物”是指具有相同化学组成但是具有形成晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列的晶型。
本文所用的术语“溶剂化物”是指具有一个或多个掺入晶格结构的溶剂分子的本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)的晶型。此类溶剂分子是常用于药学领域的已知对受者无毒的那些溶剂分子，例如水、乙醇等。溶剂化物中的溶剂分子可存在于规则排列和/或无序排列。溶剂化物可包含化学计算的或非化学计算的量的溶剂分子。例如，具有非化学计算量的溶剂分子的溶剂化物可由溶剂化物中的溶剂部分损失而产生。溶剂化物可以以晶格结构中包含化合物的一个以上分子的二聚体或寡聚体出现。
本文所用的术语“水合物”是指如本文所定义的溶剂化物，其中所述溶剂是水。
本文所用的术语“无定形”是指为非晶状的分子、原子和/或离子的固体形式。无定形固体不显示确定的X射线衍射图谱。
在第一方面的一个实施方案(i)中，所述化合物具有式(Ia)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一个实施方案(ii)中，所述化合物具有式(Ib)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一个实施方案(iii)中，所述化合物具有式(Ic)
在第一方面的一个实施方案(iv)中，所述化合物具有式(Id)
在第一方面的一个实施方案(v)中，所述化合物具有式(Ie)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一个实施方案(vi)中，所述化合物具有式(If)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。式(I)化合物特别是式(If)化合物。
在第一方面的一个实施方案(vii)中，所述化合物具有式(Ig)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
在第一方面的一个实施方案(viii)中，所述化合物具有式(Ih)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或x1是NRx1且X2是(CH)。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案(ix)或第一方面的实施方案(i)或(viii)中，Y是NR1。
在第一方面的一个实施方案(x)或第一方面的实施方案(i)至(ix)中，Y是NR1且R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、和-C1-4烷基-5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
在第二或第三方面的一个实施方案(xi)或第二或第三方面的实施方案(ix)中，Y是NR1且R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b和-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基。
在第一方面的一个实施方案(xii)或第一方面的实施方案(i)至(x)中，Y是NR1且R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、2，2-二甲基-丙基、异丁基、2，2，2-三氟乙基、甲基异噁唑基甲基、噁唑基甲基和-(CH2)C(O)N(CH3)2。
在第二或第三方面的一个实施方案(xiii)或第二或第三方面的实施方案(ix)或(xi)中，Y是NR1和R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、-(CH2)C(O)N(CH3)2和-(CH2)C(O)O(CH2)(CH3)。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案(xiv)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xiii)中，x1是(CRx1H)n且n是1。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案(xv)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xiv)(如有适用)中，Rx1选自氢和C1-6烷基。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案(xvi)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xv)(如有适用)中，R5选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
在第一或第二方面的一个实施方案(xvii)或第一或第二方面的实施方案(i)至(xvi)(如有适用)中，R2a选自-A-苯基、-A-5-6元杂芳基、-A-4-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和-D-8-10元稠合双环环系统，所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第三方面的一个实施方案(xviii)或第三方面的实施方案(ix)至(xvi)(如有适用)中，R2a选自-A-苯基、-A-5-6元杂芳基、-A-5-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和-D-8-10元稠合双环环系统，所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第三方面的一个实施方案(xix)或第三方面的实施方案(ix)至(xvi)(如有适用)中，R2a选自-A-苯基和-D-8-10元稠合双环环系统，所述苯基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第一方面的一个实施方案(xx)或第一方面的实施方案(i)至(xvii)(如有适用)中，R2a选自-A-苯基、-A-吡啶基、-A-四氢吡喃基、-A-环己基、-D-吲哚基和-D-二氢茚基，所述苯基、吡啶基、四氢吡喃基、环己基、二氢茚基和吲哚基未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第二或第三方面的一个实施方案(xxi)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xix)(如有适用)中，R2a选自-A-苯基和-D-吲哚基，所述苯基和吲哚基未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
在第一方面的一个实施方案(xxii)或第一方面的实施方案(i)至(xx)(如有适用)中，R2a是-A-苯基、-A-对-甲基苯基、-A-邻-甲基苯基、-A-间-甲基苯基、-A-间-甲氧基苯基、-A-对-甲氧基苯基、-A-对-氯苯基、-A-对-氟苯基、-A-邻、对-二氟苯基、-A-间、对-二氟苯基、-A-环己基、-A-四氢-2H-吡喃-4-基、-A-吡啶-2-基、-A-吡啶-3-基、-D-二氢茚基、-D-1H-吲哚-3-基或-D-1-甲基-1H-吲哚-3-基，优选为-A-苯基。
在第二或第三方面的一个实施方案(xxii)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xxi)(如有适用)中，
R2a是
且R2c选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素。
在第二或第三方面的一个实施方案(xxiv)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xxi)(如有适用)中，
R2a是
且R2d选自氢、C1-4烷基和卤素。
在第一方面的一个实施方案(xxv)或第一方面的实施方案(i)至(xxii)(如有适用)中，-A-是-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-S-(CRA1RA2)-和-(CRA1)＝(CRA1)-；D是键；且RA1、RA2均为氢。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案(xxvi)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xxv)(如有适用)中，R2b是氢或甲基，特别是氢。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案(xxvii)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xxvi)(如有适用)中，R3和R4均为氢。
在第一方面的一个实施方案(xxviii)或第一方面的实施方案(i)至(xxvii)(如有适用)中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
在第二或第三方面的一个实施方案(xxix)或第二或第三方面的实施方案(ix)至(xxvii)(如有适用)中，R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案(xxx)或第一、第二或第三方面的实施方案(i)至(xxix)(如有适用)中，R6和R7均为甲基。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-氧代-2-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙基]-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-邻-甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氯苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(环己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-1-(4-乙氧基-苄基氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(3，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(2，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(2，4-二氟苄基氧基)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3，4-二氟苄基氧基)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-氟苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(3-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-4-环己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((S)-3-(苄基硫基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-(R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丁酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是实施例之一，其中每个手性中心(如存在)呈(R)或(S)形式。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-((4S，5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R，3S)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R，Z)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((S)-3-(苄基硫基)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R，3S)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-3-基甲氧基)丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-氧代-1-((4S，5R)-1-氧代-4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
(R)-2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丁酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
另一方面，提供用于制备如第一、第二或第三方面所定义的化合物的方法。
其中R3和R4是氢的式(I)化合物可根据下列流程1制备。
流程1
其中R2a、R2b、R5、R6、R7、X1、X2、m、p和Y如第一方面所定义或其中m和p均为1且R2a、R2b、R5、R6、R7、X1、X2和Y如第二或第三方面所定义，且P1表示适合的保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基团。
步骤(a)包括使式(II)化合物在适合溶剂如DMF中、在存在适合的酰胺偶联剂例如
T3P和适合的碱如DIPEA下与式(III)化合物在适合的温度如室温反应。
步骤(b)包括去除本领域熟知的适合的保护基P1。例如，当P1是BOC时，在适合溶剂例如DCM中在酸性条件下例如通过添加TFA、在适合的温度如室温处理式(IV)化合物。
其中X1是(CRx1H)n、n是1、X2是CH且Y是NR1的式(III)化合物可根据下列流程2制备。
流程2
其中R1、R5、m、p和Rx1如第一方面所定义或其中m和p均为1和R1、R5和Rx1如第二或第三方面所定义，P1表示适合的保护基，例如BOC基团，且L表示适合的离去基团，例如卤素基团如氯。
步骤(a)包括式(V)化合物用适合的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在适合溶剂如THF中、在适当的低温下脱质子化，随后用式(VI)化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(b)包括在适合溶剂如MeOH中、用适合的还原剂如硼化镍、在适合的温度如0℃还原式(VII)化合物。
步骤(c)包括式(VIII)化合物通过在适合溶剂如甲苯中回流加热而环化。
步骤(d)包括式(IX)化合物用适合的碱如氢化钠、在适合溶剂如THF中、在适合的温度如室温脱质子化，随后用式(X)化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(e)包括去除本领域熟知的适合的保护基P1。例如，当P1是BOC时，在适合溶剂如DCM中、在酸性条件下例如通过添加TFA、在适合的温度如室温处理式(XI)化合物。
其中X1是(CRx1H)n、n是0、X2是CH且Y是NR1的式(III)化合物可根据下列流程3制备。
流程3
其中R1、R5和m和p如第一方面所定义或其中m和p均为1和R1和R5如第二或第三方面所定义，P1表示适合的保护基，例如BOC基团，且L表示适合的离去基团，例如卤素基团如氯。
步骤(a)包括式(V)化合物用适合的碱诸如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在适合溶剂诸如THF中在适合的温度诸如-78℃下脱质子化，随后用式XIII化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(b)包括式(XIV)化合物用适合的碱如氢化钠在适合溶剂如THF中、在适合的温度如室温脱质子化，随后用式(X)化合物淬灭所形成的阴离子。
步骤(c)包括去除本领域熟知的适合的保护基P1。例如，当P1是BOC时，在适合溶剂如DCM中、在酸性条件下例如通过添加TFA、在适合的温度如室温处理式(XV)化合物。
式(II)化合物可根据已知方法制备。例如，当R2a是苄基氧基或吲哚基时，可使用WO1998/58949(Pfizer)中所述的方法。
式(V)、(VI)和(XIII)化合物商购可得或可根据本领域技术人员已知的方法制备。
第一、第二或第三方面中所定义的化合物可以以立体异构体存在。如本文所用的，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明化合物可存在的任何不同立体异构构型，并且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。术语“手性”是指在其镜像伴侣上具有不可重叠性特性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像伴侣上可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是为彼此不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋的”混合物。在适当情况下使用该术语指示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，在每个手性碳处的立体化学可用R或S指明。绝对构型未知的所拆分的化合物可根据它们在钠D线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋)而被命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴并且因此可产生依据绝对立体化学可被定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。
取决于起始材料的选择和方法，化合物可以以可能的异构体之一的形式存在或作为其混合物，例如作为纯光学异构体、或作为异构体混合物如外消旋物和非对映异构体混合物存在，取决于不对称碳原子的数量。本发明意指包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构混合物和光学纯的形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以以E或Z构型排列。如果该化合物含有双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。也旨在包括所有互变异构形式。
如本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物效力和特性并且通常不是生物学上或其它方面所不期望的盐。在很多情况下，本发明化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸式和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、L-马来酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
第一、第二或第三方面中所定义的化合物的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由碱性或酸性部分来合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，若可行，使用非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。其他适当的盐的列表可见于例如“Remington′sPharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中。
本文给出的任何通式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的通式描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文定义的各种同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素如3H和14C的那些化合物、或存在非放射性同位素如2H和13C的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层显像(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)(包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别是，18F标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是尤其可取的。式(I)的同位素标记的化合物可一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过随附实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
此外，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可提供由更高代谢稳定性产生的某些治疗益处，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或改善的治疗指数。应理解，本上下文的氘被视为式(I)化合物的取代基。此类较重同位素、尤其是氘的浓度可通过同位素富集因子限定。本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基为指示的氘，此类化合物具有的每种指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处掺入52.5％氘)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些。
本发明化合物，即含有能够充当氢键的供体和/或受者的基团的第一、第二或第三方面中所定义的化合物可能够与适当的共晶形成物形成共晶。这些共晶可由第一、第二或第三方面中所定义的化合物、通过已知的共晶形成方法制备。此类方法包括研磨、加热、共升化、共熔化、或使溶液形式的第一、第二或第三方面中所定义的化合物与共晶形成物在结晶条件下反应以及分离由此形成的共晶。适合的共晶形成物包括WO 2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供包含如第一、第二或第三方面所定义的化合物的共晶。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，其对本领域技术人员而言是已知的(例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除了其与活性成分不相容以外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
术语“治疗有效量”的第一、第二或第三方面中所定义的化合物是指引起对象生物学或医学响应的第一、第二或第三方面中所定义的化合物的量，所述响应例如酶或蛋白质活性增加，或改善症状、缓解疾患、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等。在非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量：当施用至细胞或组织或非细胞生物材料或培养基中时，其有效地至少部分增加生长激素释放肽受体的活性；或至少部分增加生长激素释放肽的表达。
如本文所用的术语“对象”是指动物。通常动物是哺乳动物。对象也是指例如灵长类动物(例如人，雄性或雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，对象是灵长类动物。在另外其它实施方案中，对象是人。
如本文所用的术语“抑制”是指降低或抑制给定疾患、症状或病症或疾病或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。
如本文所用的术语“治疗”任何疾病或病症在一个实施方案中指改善所述疾病或病症(即减慢或停止或减低所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数，包括不可被患者辨别的那些。在又一个实施方案中，“治疗”指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或在其两者上调节疾病或病症。在又一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。
如本文所用，如果此类对象将在生物学、医学或生活质量方面从治疗受益，则对象“需要”此类治疗。
如本文所用，在本发明的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)使用的术语“一”、“所述”和类似术语被理解为包括单数和复数，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。
本文中描述的所有方法可以以任何适当的顺序进行，除非本文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而不对要求保护的本发明的范围进行任何限制。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型上具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、或至少99％对映体过量。在具有不饱和键的原子上的取代基可能(如果存在的话)以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明化合物可以呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异将任何得到的异构体混合物分离为纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶分离。
任何得到的终产物或中间体的外消旋物可以通过已知方法拆分为光学对映体，例如分离其用光学活性酸或碱获得的非对映异构的盐，并释放光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分因此可用于将本发明化合物拆分为它们的光学对映体，例如通过与光学活性的酸形成的盐的分步结晶，所述光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)、采用手性吸附剂拆分外消旋产物。
而且，第一、第二或第三方面中所定义的化合物、包括其盐也可以以它们的水合物形式获得，或包括用于它们的结晶化的其它溶剂。本发明化合物可自身或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明旨在涵盖溶剂化的和未溶剂化的形式两者。本发明的化合物、包括其盐、水合物和溶剂化物可自身或通过设计形成多晶型物。
第一、第二或第三方面中所定义的化合物是生长激素释放肽受体激动剂。因此，第一、第二或第三方面中所定义的化合物可用于治疗生长激素释放肽或生长激素释放肽受体激动剂具有有益效应的病症/疾病。
因此，第一、第二或第三方面中所定义的化合物可用于治疗特征在于胃肠(GI)动力障碍的病症/疾病(Sanger，Drug Discov Today，2008，13，234-239；De Smet等人Pharmacol Ther，2009，123，207-22；Camilleri等人Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2009，6，343-352)。具体而言，第一、第二或第三方面中所定义的化合物可用于治疗特征在于胃肠(GI)动力障碍的病症/疾病，所述病症/疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐。已报导生长激素释放肽和生长激素释放肽受体激动剂对功能性胃肠疾病中的动力障碍和相关症状具有有利的疗效(Murray等人Gastroenterology，2003，125，1492-1502；Tack等人Aliment Pharmacol Ther，2005，22：847-853；Akamizu等人Eur J Endocrinol.2008，158，491-498；Ejskaer等人2009 29，1179-1187；Popescu等人2010，53，126-134；Ejskjaer等人Neurogastroenterol Motil，22，1069-e281)。
第一、第二或第三方面中所定义的化合物也可用于治疗肌肉损耗病症，如由例如癌症、充血性心力衰竭、AIDS、慢性肝衰竭、肾衰竭、帕金森病或慢性阻塞性肺病(COPD)和年龄相关性虚弱(即肌肉减少症)产生的恶病质(DeBoer，2011 Mol Cell Endocrinol)；减少由于急性或慢性病患引起的恶病质和蛋白质损失(US 6194578)；治疗或预防与老化或肥胖症相关的虚弱(US 6194578)；用于改善肌肉力量和运动性(US 6194578)；用于治疗与GH缺陷相关的内分泌病症，例如纤维肌痛(Cuatrecasas，Pediatr EndocrinolRev.2009，4，529-533)、阿尔茨海默病(Sevigny等人200871，1702-1708)和身材矮小/侏儒症(Pihoker等人1997，J Endocrinol，155，79-86)；以及治疗“进食障碍”，包括神经性厌食症(Hotta等人2009，56，1119-1128)。
第一、第二或第三方面中所定义的化合物也可具有心脏保护效应，为心血管疾病(例如用于预防充血性心力衰竭(US6329342；US6194578))和动脉粥样化形成(Garcia和Korbonits，Curr Opin Pharmacol2006，6，142-147；Cao等人Trends Endocrinol Metab，2006，17，13-15；Isgaard和Granata，Mol Cell Endocrinol2011)的治疗提供疗效。而且，已显示生长激素释放肽通过抑制心肌细胞和内皮细胞凋亡而具有保护效应(Baldanzi等人J Cell Biol，2002，159，1029-1037)，以及改善在缺血再灌注(I/R)损伤期间的左心室(LV)功能(Frascarelli等人Basic Res Cardiol，2003，98，401-405)。在具有心力衰竭(HF)的大鼠中，已显示生长激素释放肽改善LV功能紊乱以及减弱心脏性恶病质发展(Nagaya等人Circulation，2001，104，1430-1435)。类似地，在短期研究中，已显示生长激素释放肽在慢性HF患者中改善心脏功能以及降低全身血管阻力(Nagaya等人EndocrinolMetab，2001，86，5854-5859)。在脉管系统中，已显示生长激素释放肽发挥血管扩张性效应(Nagaya等人Am J Physiol Regul integr Comp Physiol，2001，280，R1483-R1487)和可能的抗炎症效应，其可能对发展动脉粥样硬化具有潜在的重要性(Dixit等人J Clin Invest，2004，114，57-66)。
第一、第二或第三方面中所定义的化合物也可具有治疗潜力，用于防止败血症(Chorny等人2008，J Immunol，180，8369-8377)和相关损伤如对肺的相关损伤(Wu等人，2007，176，805-813)；对黏膜损害的胃保护和促进例如酸诱导的溃疡的愈合(Ceranowicz等人，J Physiol Pharmacol，60，87-98)；用于刺激毛发生长(EP1818061A1)；用于抑制肿瘤细胞生长(Ghè等人，J Endocrinol，2000，165，139-146；Cassoni等人，J Clin Endocrinol，2002，143，484-491)；用于促进患者在大手术之后的恢复(US 6194578)；促进烧伤患者的恢复(US 6194578)；减弱在大手术之后的蛋白质分解代谢反应(US 6194578)；治疗经受医疗手术和抗抑郁药组合的患者的中枢神经系统病症(US 2002/0002137A1)；加速骨折修复和软骨生长(US 6194578)；治疗或预防骨质疏松症；刺激免疫系统；促进伤口愈合(US 6194578)；治疗子宫内生长阻滞；治疗与Prader-Willi综合征、Turner’s综合征和Noonan’s综合征相关的生长阻滞；治疗精神分裂症、抑郁和阿尔茨海默病；治疗肺部功能紊乱和换气依赖性；治疗高胰岛素血症(包括胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis))；用于排卵诱导的辅助治疗；预防胸腺功能的年龄相关衰退；维持皮肤厚度(US 6194578)；改善睡眠质量(US 6071926)；代谢内稳态或肾内稳态(例如在体弱长者中，US 6194578)；改善血糖控制(US6251902)；治疗红斑狼疮和炎症性肠病(US 2002/0013320)；以及刺激成骨细胞。
因此，第二方面，本发明涉及用于医疗的第一、第二或第三方面中所定义的化合物。特别地，第一、第二或第三方面的化合物具有有价值的药理学性质，如前文和后文所述。本发明因而提供：
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，作为药物/用于医疗；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，作为药物/用作药物；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗其中生长激素释放肽或生长激素释放肽受体激动剂具有有益效应的病症/疾病；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗特征在于胃肠(GI)动力障碍的病症/疾病；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗病症或疾病，所述病症/疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物，用于治疗/用于治疗胃轻瘫；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物在制备用于治疗其中生长激素释放肽或生长激素释放肽受体激动剂具有有益效应的病症/疾病的药物中的用途；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，所述病症或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，所述病症或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物用于治疗一种或多种其中生长激素释放肽或生长激素释放肽受体激动剂具有有益效应的病症/疾病的用途；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物用于治疗以下的用途：胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐；
■本文定义的第一、第二或第三方面的化合物用于治疗病症或疾病的用途，所述病症或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐；
■用于治疗其中生长激素释放肽或生长激素释放肽受体激动剂具有有益效应的病症/疾病的方法，包括向对象施用治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面的化合物步骤；
■用于治疗病症或疾病的方法，所述病症/疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面的化合物的步骤；
■调节对象的生长激素释放肽受体活性的方法，包括向对象施用治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面的化合物；
当用作药物时，第一、第二或第三方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐通常被配制成药物组合物。因此，第三方面，本发明涉及药物组合物，其包含第一、第二或第三方面中所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、胃肠外施用、鼻内、舌下和直肠施用等，特别是鼻内和舌下施用。此外，本发明的药物组合物可被制备成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)、或被制备成液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。可以使药物组合物经受常规制药操作如灭菌和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
用于口服施用的适合组合物包括有效量的第一、第二或第三方面中所定义的化合物，为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或者糖浆剂或酏剂形式。用于口服使用的组合物根据制备药物组合物领域中已知的任何方法制备，此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供美观、可口的药物制剂。片剂可含有活性成分以及与其混合的无毒性的适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂例如是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂是未包衣的或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以以硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪性乳液或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其他有治疗价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，且含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
用于透皮施用的适合的组合物包含有效量的本发明化合物和适合的载体。适用于透皮施用的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以有助于通过宿主皮肤。例如，透皮装置为绑带形式，其包含背衬部件、含有所述化合物以及任选载体的贮库、任选地用于以受控和预定速度在延长的时段内将化合物递送至宿主皮肤的控速屏障和将装置固定至皮肤的手段。
用于局部施用例如至皮肤和眼睛的适合的组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如通过气溶胶等递送。此类局部递送系统特别适用于真皮应用，例如用于治疗皮肤癌症、例如用于防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性用途。它们因此特别适合用于局部，包括本领域熟知的化妆品制剂。此类可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用也可涉及吸入或鼻内应用。它们可以以来自干粉吸入器的干粉形式(单独地，作为混合物例如具有乳糖的干掺混物，或混合组分颗粒(例如具有磷脂))或来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器的气溶胶喷雾呈示形式在使用或不使用适合的推进剂下常规地递送。
本发明还提供包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可加快某些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以采用无水或低含水成分以及低水分或低湿度条件来制备。无水药物组合物可以被制备和贮存，以使得维持其无水性质。因此，采用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物，从而它们可以被包括在适当的药盒中。适当包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明还提供包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速度的试剂的药物组合物和剂型。此类试剂在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明因此提供
■包含第一、第二或第三方面中所定义的化合物和一种或多种载体/赋形剂的药物组合物；
■包含治疗有效量的第一、第二或第三方面中所定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂的药物组合物。
本文定义的治疗可作为单独疗法应用，或除第一、第二或第三方面中所定义的化合物之外，还可包括施用其它活性成分。此类疗法可例如包括与第一、第二或第三方面所定义的化合物与一种或多种下列类别的活性成分的组合：
多巴胺D2拮抗剂，例如多潘立酮、甲氧氯普胺(metoclopramide)和伊托必利(itopride)；
5HT4受体激动剂，例如西沙比利(cisapride)、西尼必利(cinitapride)、莫沙必利(mosapride)、伦扎必利(renzapride)、普卢卡必利(prucalopride)、替加色罗以及WO 2005068461、US 2005228014和WO 2005080389、US2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP1362857中描述的化合物；
5HT3激动剂例如pumosetrag；
CCKA受体拮抗剂，例如氯谷胺(loxiglumide)和右氯谷胺；
促胃动素(Motilin)受体激动剂，例如促胃动素、atilmotilin、红霉素、阿兰西那(alemcinal)、mitemcinal、KOS-2187和WO 2005060693中所述的化合物；
μ-阿片拮抗剂，例如爱维莫潘(alvimopan)和甲基纳曲酮(methylnaltrexone)；
阿片激动剂，例如阿西马朵林(asimadoline)、洛哌丁胺(loperamide)和可待因；
CRF-1受体拮抗剂，例如GSK876008和WO 2004069257、WO9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 2005044793、WO2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO2005023806、WO 2006044958、WO 2010015655和WO 2010015628中所述的化合物；
谷氨酸受体拮抗剂，例如AZD9272和WO 9902497、WO2000020001、WO 200304758和WO 2005030723中所述的化合物；
神经激肽受体拮抗剂，例如casopitant、nepadutrent、沙瑞度坦(saredutant)、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317和EP 96-810237中所述的化合物；
5HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼(alosetron)、西兰司琼(cilansetron)、雷莫司琼(ramosetron)、阿扎司琼(azasetron)、昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)和DDP225；
组胺H2拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁(rantidine)和尼扎替丁(nizatidine)
组胺H4拮抗剂，例如JNJ7777120、JNJ10191584和US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064中所述的化合物；
质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑(tentoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、瑞伐拉赞(revaprazan)、索普拉生(soraprazan)和AGN201904；
氯通道活化剂，例如鲁比前列酮(lubiprostone)；
鸟苷酸环化酶活化剂，例如利那洛肽(linaclotide)；
毒蕈碱拮抗剂，例如达非那新(darifenacin)、索利那辛(solifenacin)、阿托品、双环维林(dicycloverine)、hycosine butyl bromide、丙胺太林(propantheline)、奥昔布宁(oxybutinin)、西托溴铵(cimetropium bromide)、匹维溴铵(pinaveriumbromide)和奥替溴铵(otilonium bromide)；
镇痉药，例如美贝维林(mebeverine)、替罗拉胺(tiropramide)、阿尔维林(alverine)和薄荷素油；
刺激性缓泻药，例如比沙可啶(bisacodyl)；
渗透性缓泻药(osmotic laxative)，例如活性碳与山梨醇、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐缓冲的盐水；
粪便软化剂，例如番泻叶浓缩物、液体石蜡和花生油；
吸收剂和纤维添加物，例如体积性纤维缓泻药如糠、甲基纤维素、卵叶车前果壳(ispaghula husk)和苹婆属(sterculia)；
抗酸剂，例如铝、镁和钙抗酸剂、西甲硅油(simeticone)和含藻酸盐制剂；
GI松弛剂，例如考来烯胺树脂；
铋化合物，例如碱式水杨酸铋；
香草素受体拮抗剂，例如WO 2002076946、WO 2004033435、WO2005121116和WO 2005120510中所述的化合物；
抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林；
NSAIDS，例如阿司匹林、乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛、piricoxam、酮洛芬、舒林酸和二氟尼柳；
COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、芦米考昔、伐地考昔、依托考昔(etoricoxib)和WO 2004048314中所述的化合物；
阿片类，例如吗啡、丁丙诺啡、二醋吗啡(dimorphine)、双氢可待因、芬太尼和哌替啶；
GABAb调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬(baclofen)、AZD3355、XP19986和WO 2006001750和WO 2004000856中所述的化合物；
CB受体配体，例如WO 2002042248和WO 2003066603中所述的化合物；
钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)、AGI0-003、PD-217014和WO 2006038594、WO 2006030211和WO 2005068448中所述的化合物；
钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪和WO 2006023757、WO 2005097136，JP2005206590和WO 2005047270中所述的化合物；
三环类抗抑郁剂，例如氯米帕明、阿莫沙平、去甲替林(nortripyline)、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多塞平、曲米帕明和普罗替林(protripyline)；
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明、度洛西汀；
抗焦虑剂，例如米那普仑(milnacipran)、噻奈普汀(tianeptine)、MCI-225和dextofisopam；
CGRP拮抗剂，例如奥塞吉泮(olcegepant)和西唑来汀(cizolirtine)；
5HT1d拮抗剂，例如阿莫曲普坦(almotriptan)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒马普坦(sumatriptan)和佐米曲普坦(zolmatriptan)；
缓激肽受体拮抗剂，例如WO 2000075107、WO 2002092556和WO20050851298中所述的化合物。
第一、第二或第三方面的化合物可进一步用于与其它药理活性剂组合以通过改善胃排空增强共用药物的吸收或活性，例如以增强抗偏头痛药物如曲坦类药物(舒马曲坦、佐米曲坦、阿维曲坦、利扎曲坦等)或抗糖尿病疗法(例如胰岛素促泌剂或增敏剂等)的暴露率。
第一、第二或第三方面的化合物可进一步用于与质子泵抑制剂(PPI)例如埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑、组胺H2受体阻断剂(如雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁)或抗酸药组合，用于治疗胃肠疾病如GERD。
第一、第二或第三方面中所定义的生长激素释放肽受体激动剂也可与另一种可用于治疗与肥胖症相关的病症的治疗剂组合，所述病症如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬化、大和小血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节病症和胆囊病症。例如，式I的生长激素释放肽受体调节剂可用于与另一种降低血压或减少LDL：HDL比率的治疗剂或引起LDL-胆固醇循环水平下降的活性剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)组合。适当地，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。在本申请中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰，如酯、前药和代谢物(不管是否有活性或无活性)。在糖尿病患者中，本发明化合物也可与用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂组合。
第一、第二或第三方面中所定义的生长激素释放肽受体激动剂可与用于治疗肥胖症及其相关并发症(代谢综合征和2型糖尿病)的其它疗法一起使用。这些包括但不应限于双胍类药物(例如二甲双胍)、胰岛素(合成胰岛素类似物)、口服抗高血糖药(这些药物分成膳食血糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)和磺酰脲类，例如：格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列奇特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲(chloropropamide)、甲苯磺丁脲、醋酸己脲(acetohexamide)、glycopyramide、氨磺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibonuride)、格列派特(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazole)、glibuzole、格列茚脲(glyhexamide)、降糖嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、甲苯磺酰脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。
第一、第二或第三方面中所定义的生长激素释放肽受体激动剂也可用于与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)组合。本发明还包括与胆汁酸结合树脂组合的第一、第二或第三方面中所定义的Ghrelin生长激素释放肽受体激动剂。本发明还包括与胆汁酸螯合剂例如降胆宁或消胆胺或考来胶(cholestagel)组合的第一、第二或第三方面中所定义的生长激素释放肽受体激动剂。
根据本发明的另外其它方面，提供组合治疗，包括向患者施用有效量的第一、第二或第三方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体，以及同时、相继或分开施用的选自以下试剂中的一种或多种：CETP(胆固醇基酯转运蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括缓释和组合产物；植物甾醇化合物；普罗布考(probucol)；抗凝血剂；ω-3脂肪酸；另一种抗肥胖症化合物例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安非他酮、麻黄碱、甲状腺素；抗高血压化合物例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺能阻断剂、α肾上腺能阻断剂、β肾上腺能阻断剂、混合型α/β肾上腺能阻断剂、肾上腺能刺激剂、钙通道阻断剂、AT-I阻断剂、促尿盐排泄药(saluretic)、利尿药或血管扩张药；CBl受体拮抗剂/反向激动剂；黑色素浓缩激素(MCH)调节剂；黑皮质素-4受体激动剂；NPY受体调节剂；食欲素(orexin)受体调节剂；二酰基甘油酰基转移酶-1抑制剂；二酰基甘油酰基转移酶-2抑制剂；磷酸肌醇依赖性蛋白质激酶(PDK)调节剂；或核受体例如LXR、FXR、RXR、GR、ERR[α]、[β]、PPARa、[β]、[γ]和RORα的调节剂；单胺传输-调节剂，例如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再吸收抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、去甲肾上腺能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)；抗精神病剂例如奥氮平和氯氮平；5-羟色胺受体调节剂；瘦素/瘦素受体调节剂；生长激素释放肽/生长激素释放肽受体调节剂；DPP-IV抑制剂例如沙格列汀(Saxagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、维达列汀(Vildagliptin)或阿格列汀(Alogliptin)；SGLT-2抑制剂例如达格列净(Dapagliflozin)；GLK活化剂；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药，任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起。
因此，第四方面，本发明涉及包含第一、第二或第三方面中所定义的化合物和一种或多种其它活性成分的组合。本发明因而提供
■组合，特别是药物组合，包含治疗有效量的第一、第二或第三方面中所定义的化合物和一种或多种治疗活性剂；
■适用于同时或相继施用的组合的药物组合物，包含治疗有效量的本文定义的第一、第二或第三方面中所定义的化合物；治疗有效量的一种或多种组合伴侣；一种或多种药学上可接受的赋形剂；
■本文定义的组合的药物组合物，其(i)用作药物，(ii)用于治疗生长激素释放肽介导的疾病，(iii)用于治疗生长激素释放肽介导的疾病的方法。
根据本发明的其它另外方面，提供组合治疗，包括施用任选地与药学上可接受的稀释剂或载体一起的治疗有效量的第一、第二或第三方面中所定义的生长激素释放肽受体激动剂，以及同时、相继或分开施用极低热量饮食(VLCD)或低热量饮食(LCD)。
因此，本发明还提供用于治疗患者的肥胖症及其相关并发症的方法，所述方法包括施用有效量的第一、第二或第三方面中所定义的化合物，以及同时、相继或分开施用有效量的来自该组合中所述的其它类别的化合物之一的化合物。
由代码号、通用或商品名称识别的活性剂的结构可取自标准纲要“默克索引”的现行版本或取自数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。
可与第一、第二或第三方面中所定义的化合物组合使用的上文提及的化合物可如本领域如在上文引用的文献所述的那样被制备和施用。
在一个其它实施方案中，另外的活性成分是激素药物。
对于约50-70kg的对象而言，本发明的药物组合物或组合通常呈约1-1000mg活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象的物种、体重、年龄和个体状况、待治疗病症或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制所述病症或疾病的进展所需的各活性成分的有效量。
有利的是，上文引用的剂量特性可使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离器官、组织和其制品在体外和体内测试中证明。本发明化合物可在体外以溶液形式例如水溶液应用，并且在体内经肠、胃肠外、有利的是静脉内例如以混悬液或以水溶液应用。体外剂量的范围可为约10-3摩尔浓度至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量可根据施用途径在约0.1-500mg/kg之间或在约1-100mg/kg之间变化。
根据本发明的化合物的活性可通过下列体外和体内方法评估。
实验
提及下述实施例，优选实施方案的化合物使用本文所述的方法或本领域已知的其它方法来合成。
应理解，根据优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构的现象。由于说明书中的化学结构可仅表示可能的互变异构形式中的一种，应理解，优选实施方案涵盖所绘制结构的任何互变异构体形式。
应理解，本发明并不限于本文所列的用于举例说明的实施方案，而是涵盖属于上文公开范围的其所有此类形式。
实施例
一般条件：
质谱在使用电喷雾电离的LCMS系统上运行。使用Agilent1100HPLC/Micromass Platform质谱仪联合或带有SQD质谱仪的WatersAcquity UPLC。[M+H]+是指单同位素分子重量。
NMR光谱在使用ICON-NMR的开放式Bruker AVANCE400NMR光谱仪上运行。光谱在298K测量且使用溶剂峰进行参照。
XRPD测量在带有铜Kα辐射的Bruker D8GADDS Discover上运行。波长：1.54056A(Cu)；发电机设置：40.00KV、40.00mA；单色仪；检测器：HI-STAR；像幅：1024像素，定向光束X：513.5像素，定向光束Y：515.50像素；样品检测器距离30.35cm，两帧合并。将2-5mg量的测试化合物放置在载玻片上且位于X射线光束的中心。实验方法：2-θ开始：4.0度；2-θ结束：35.6度；积分步长：0.05度；步骤时间：120秒；温度：室温。
本领域技术人员应理解，X射线衍射图谱的获得可具有测量误差，该测量误差取决于所用的测量条件。特别是，通常已知X射线衍射图谱中的强度可根据所用的测量条件而波动。应进一步理解，相对强度也可根据实验条件而变化，因此不应考虑强度的精确量级。此外，常规X射线衍射图谱的衍射角的测量误差通常为约5％或更小，且此类程度测量误差因与上文提及的衍射角相关而应加以考虑。因此，应理解本发明的晶形不限于提供与本文所公开附图描述的X射线衍射图谱完全相同的X射线衍射图谱的晶形。提供与附图所公开的X射线衍射图谱基本相同的任何晶形均落入本发明的范围之内。确定X射线衍射图谱实质同一性的能力在本领域技术人员的能力范围内。
TGA测量在TA Instrument Q5000上运行。TGA热谱图如下记录：在敞开的样品盘中称重0.5-2mg的测试物质。将样品荷载于熔炉中，使温度平衡至30℃，且在25mL/min的氮气流下以10℃/min的加热速率加热至300℃。
DSC测量在TA Instrument Q1000上运行。除非另有指出，否则在本文件中，DSC热谱图如下记录：在密闭的样品盘中称量0.5-2mg测试物质。空的样品盘用作参考。将仪器的温度调节至约40℃，在50mL/min的氮气流下以10℃/min的加热速率加热至300℃。用至少99.9999％纯的铟校准仪器的温度和焓。将通过样品重量标准化的热流对所测量的样品温度作图。数据以瓦特/克(″W/g″)的单位报道。使吸热峰峰尖朝下进行制图。在该分析中评价吸热熔融峰的外推的起始温度、峰温度和溶化热。
下列实施例旨在说明本发明，并不解释为限制本发明。以摄氏度给出温度。如果未另外提及，在减压下、优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)之间进行所有蒸发。终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征，例如MS、IR、NMR。使用的缩写为本领域中常见的那些。如果没有定义，术语具有它们的普遍接受的含义。
缩写：
提及下述的实施例，优选实施方案的化合物使用本文所述的方法或本领域已知的其它方法来合成。
在适当情况下，优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物可使用常规技术如沉淀、过滤、结晶化、蒸发、蒸馏和色谱法来分离和纯化。除非另有指出，否则所有起始材料获自商业供应商并且不经进一步纯化即可使用。盐可由化合物通过已知的成盐方法来制备。
如果未另外指出，否则分析型HPLC条件如下：
方法LowpH_v002
方法2minLC_v003
方法LowpH_30_v001
方法LowpH_30_v002
方法IC45MeOH_DEA
柱：Chiralpak IC-H，250x10mm，5μm
流动相：45％MeOH+0.1％DEA/55％CO2
检测：UV220nm
流速：10ml/min
方法LUXC2_45MeOH_AA
柱：Phenomenex Lux-C2，250x10mm，5μm
流动相：45％MeOH(20mM醋酸铵)/55％CO2
检测：UV220nm
流速：10ml/min
方法LUXC2_50MeOH_AA
柱：Phenomenex LUX C2250x10mm，5μm
流动相：50％甲醇+20mM醋酸铵/50％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法IC35MeOH_AA
柱：Chiralpak IC，250x10mm，5μm(2根柱偶联)
流动相：5％甲醇+20mM醋酸铵/65％CO2
流速：0ml/min
检测：UV220nm
方法IC40MeOH_AA
柱：Chiralpak IC，250x10mm，5μm(2根柱偶联)
流动相：40％甲醇+20mM醋酸铵/60％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法AD25MEOH_DEA
柱：Chiralpak AD-H，250x10mm，5μm(2根柱偶联)
流动相：25％甲醇+0.1％DEA/75％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法IC35IPA_DEA
柱：Chiralpak IC250x10mm，5μm(2根柱串联)
流动相：35％甲醇+0.1％v/v DEA/65％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法AD30IPA_AmmAc
柱：Chiralcel AD-H250x10mm，5μm
流动相：30％异丙醇+20mM醋酸铵/70％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法AD40IPA_AmmAc
柱：Chiralcel AD-H250x10mm，5μm
流动相：40％异丙醇+20mM醋酸铵/60％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD30MEOH_AA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：30％甲醇+20mM醋酸铵/70％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD30MEOH_AA_1
柱：OD-H250x20mm，5μm
流动相：30％甲醇+20mM醋酸铵/70％CO2
流速：70ml/min
方法OD40MEOH_AA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：40％甲醇+0.1％DEA/60％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD50MeOH_AA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：50％甲醇+20mM醋酸铵)/50％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法AD45IPA_DEA
柱：Chiralcel AD-H250x10mm，5μm
流动相：45％异丙醇+0.1％v/v DEA/55％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD40IPA_AA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：40％异丙醇+20mM醋酸铵/60％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD30MEOH_DEA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：30％甲醇+0.1％v/v DEA/70％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD_35_MEOH_DEA
柱：Chiralpak AD-3150x2.1mm，3μm
流动相：5％甲醇+0.1％v/v DEA/95％CO2
流速：0.4ml/min
检测：UV220nm和254nm
方法OD45MEOH_AA
柱：OD-H4.6x100mm，5μm，
流动相：45％MeOH(20mM醋酸铵)/55％CO2，
流速：60ml/min，
方法OD45MEOH_AA_1
柱：OD-H20x250mm，5μm
流动相：45％MeOH(20mM醋酸铵)/55％CO2
流速：60ml/min
方法：OJ15MEOH_AA
柱：Chiralcel OJ-H250x10mm，5μm
流动相：15％甲醇+20mM醋酸铵/85％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法AD50IPA_DEA
柱：Chiralcel AD-H250x10mm，5μm
流动相：50％异丙醇+0.1％v/v DEA/50％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD35IPA_AA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：35％2-丙醇+20mM醋酸铵/65％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD40MeOH_DEA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：40％甲醇+0.1％DEA/60％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD25IPA_DEA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：25％异丙醇+0.1％v/v DEA/75％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD30IPA_DEA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：30％异丙醇+0.1％v/v DEA/70％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
方法OD45IPA_DEA
柱：Chiralcel OD-H250x10mm，5μm
流动相：45％异丙醇+0.1％v/v DEA/55％CO2
流速：10ml/min
检测：UV220nm
最终化合物的制备
实施例1.0(i)和1.0(ii)
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺和2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
(4R，5S)-立体异构体 (4S，5R)-立体异构体
步骤1：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将包含DMF(10ml)中的(R)-3-(苄基氧基)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)丙酸(中间体3A)(800mg，2.103mmol)和(4R，5S)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物(中间体1A)(514mg，2.103mmol)的混合物用DIPEA(1.102ml，6.31mmol)和
T3P(在DMF中的50％酰胺偶联剂，2.455ml，4.21mmol)处理，在RT搅拌1小时。真空浓缩所得混合物，将残余物悬浮于水(50ml)中，用EtOAc萃取(2x100ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物，为白色泡沫。
LC-MS Rt2.59min；MS m/z608[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤2：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
将含1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.18g，1.945mmol)的DCM(15ml)用TFA(7ml，91mmol)处理，在RT搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物在EtOAc(200ml)与饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间分配。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物，为非对映异构体混合物；
LC-MS Rt2.09min；MS m/z508[M+H]+；方法LowpH_v002.
通过使用下列条件的超临界流体色谱法分离非对映异构体，获得下文列出的化合物：
流动相：45％MeOH+20mM醋酸铵/65％CO2
柱：Chiralcel OD-H，250x10mm id，5μm
检测：UV220nm
流速：10ml/min
实施例1.0(i)第一洗脱峰Rt＝3.31分钟。非对映异构体1：
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
LC-MS Rt2.10min；MS m/z508[M+H]+；方法Low pH_v002
实施例1.0(ii)第二洗脱峰Rt＝7.31分钟。非对映异构体2：
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
Rt2.09min；MS m/z508[M+H]+；方法Low pH_v002
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.09-1.23(2H，m)，1.26(3H，s)，1.27(3H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，2.86(3H，s)，3.02-3.13(1H，br m)，3.19(1H，ddd)，3.25-3.36(2H，m)，3.60-3.87(4H，m)，3.90-4.03(1H，br m)，4.53(2H，m)，4.97(1H，dd)，7.10-7.18(2H，m)，7.19-7.36(8H，m)。
使用X射线晶体结构分析确定实施例1.0(i)和1.0(ii)的立体化学。
在本发明的另一个实施方案中，提供实施例1.0(ii)化合物2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的L-苹果酸盐的晶型I、II、III和IV，以及制备所述晶型的方法。所公开的结晶L-苹果酸盐形式提供相比于游离碱无定形形式显著改善的加工特性、和物化性质(例如较高的熔点、增加的水溶解度)。
制备实施例1.0(ii)化合物的L-苹果酸盐的晶型的方法：
方法A：
将20mg2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺放入小瓶中，加入5.6mg L-苹果酸。加入500uL乙酸乙酯，通过温和升温溶解固体。晶体经在室温静置后开始出现，浆液在5-50℃之间的温度循环。加入另外的400uL乙酸乙酯，接着在离心后倾析液体。在真空下于40℃干燥固体30min。XRPD图谱指示具有独特图谱的结晶固体(图1)。
晶型I以溶剂化物形式获得。
方法B：
将20mg 2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺放入小瓶中，加入5.6mg L-苹果酸。加入500uL丙酮，通过温和升温溶解固体。晶体经在室温静置后开始出现，浆液在5-50℃之间的温度循环。加入另外的400uL丙酮，接着在离心后倾析液体。在真空炉下于40℃干燥固体30min。XRPD图谱指示具有独特图谱的结晶固体(图2)。获得晶型II。
方法C：
通过添加等摩尔量的2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺和L-苹果酸而形成约306mg盐；然后其溶于MeOH/BuOAc中。然后通过在真空下于100℃过滤2h，除去所形成的固体，得到白色粉末220mg。获得晶型III(图3)。
方法D：
将100mg 2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺放入小瓶中，加入27.1mg L-苹果酸。通过在温和升温下添加2mL乙酸乙酯而溶解组分。晶体快速地开始出现。将浆液在45℃搅拌10h。接着将其冷却至RT，加入另外2mL乙酸乙酯。然后过滤浆液，在真空下干燥。XRPD和TGA结果指示存在溶剂化物。在100℃进一步干燥固体另外60min。分离去溶剂化物结晶，纯度约为97％。获得晶型IV(图4)。
表A：实施例1.0(ii)L-苹果酸盐晶型I的XRPD数据(方法A)
误差+/-0.2°.
表B：实施例1.0(ii)苹果酸盐晶型II的XRPD数据(方法B)
误差+/-0.2°.
表C：实施例1.0(ii)苹果酸盐晶型III的XRPD数据(方法C)
误差+/-0.2°.
表D：实施例1.0(ii)苹果酸盐晶型IV的XRPD数据(方法D)
误差+/-0.2°.
实施例1.2
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-((4S，5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温、向搅拌的(R)-3-苄基氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(344mg，0.904mmol)和4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(270mg，0.904mmol)在MeCN(4ml)中的溶液逐滴加入
T3P溶液(50％EtOAc溶液)(1.055ml，1.807mmol)。将所得无色溶液搅拌20小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和DCM(10ml)稀释。分离水相，用DCM萃取(3x10ml)，合并的有机级分用10％柠檬酸(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，然后在减压下浓缩，获得1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(546mg，97％)，为白色无定形固体。
LCMS方法2minLC_v003，Rt1.24min；MS m/z625.8[M+H]+。
步骤2：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
在室温、向搅拌的1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(540mg，0.864mmol)在DCM(5ml)中的溶液逐逐滴加入入TFA(0.666ml，8.64mmol)。将所得的浅黄色溶液在室温搅拌3天。真空浓缩反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和DCM(10ml)稀释。分离水相，用DCM萃取(3x10ml)，干燥合并的有机级分(MgSO4)，然后在减压下浓缩，获得2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺，为无色油状物。
标题化合物通过SFC色谱法分离。
SFC Rt5.75min；方法AD25MEOH_DEA
LCMS方法2minLC_v003；Rt0.97min；MS m/z525[M+H]+；
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.01-2.52(2H，宽信号)，1.11-1.21(2H，m)，1.26(3H，s)，1.27(3H，s)，1.43-1.52(1H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.86(3H，s)，3.02-3.14(1H，m)，3.14-3.26(1H，dt)，3.29-3.37(2H，m)，3.65(1H，dd)，3.68-3.84(3H，m)，3.90-4.08(1h，br m)，4.50-4.60(2H，m)，4.96(1H，t)，7.05(2H，dd)，7.19(2H，dd)，7.23-7.38(5H，m)。
绝对立体化学通过4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的X射线确定。
在本发明的另一个实施方案中，提供实施例1.2化合物2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-((4S，5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的L-苹果酸盐的晶型I，以及制备所述晶型的方法。所公开的结晶L-苹果酸盐形式提供相比于游离碱无定形形式显著改善的加工特性，以及物化性质(例如较高熔点、增加的水溶解度)。
制备实施例1.2化合物的L-苹果酸盐的晶型的方法
将50mg 2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-((4S，5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺在玻璃小瓶中称重，将12.8mg L-苹果酸(抗衡离子)称重到每个小瓶中。接着将固体溶于0.2mL甲醇中，随后其在真空下蒸发。将500uL丙酮加至每个小瓶。将小瓶在5-35℃之间的温度循环2天。通过离心分离来自小瓶的固体，在真空下干燥，然后表征(图9)。
表A：实施例1.2L-苹果酸盐晶型I的XRPD数据
误差+/-0.2°。
下表实施例的化合物(表1)通过与实施例1.0的方法类似的方法从中间体3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3K、4G、3J和适合的螺哌啶(商购可得或下文所述的制备)，或使用中间体5A作为适当的商购可得的BOC保护的氨基酸(以本领域技术人员显而易见的方式)制备。
表1
实施例1.9
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-1-(IH-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的非对映异构体混合物
步骤1：1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将包含DMF(4ml)中的4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(269mg，0.899mmol)、(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体3C)(350mg，0.899mmol)和DIPEA(0.628ml，3.59mmol)的混合物用T3P(50％在DMF中，0.525ml，1.797mmol)处理，在RT搅拌24小时。将反应混合物用水(5ml)稀释，用EtOAc萃取。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过用1％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物；
LC-MS Rt2.57min；MS m/z634[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤2：2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
将包含DCM(3ml)中的1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(312.3mg，0.493mmol)(步骤1)和TFA(0.380ml，4.93mmol)的混合物在室温搅拌17小时。将TFA(1mL，13mmol)加至反应混合物。3h 45min后真空除去溶剂，获得无色油状物。将油状物用甲醇(3ml)溶解，通过用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱的10g SCX-2小柱。真空除去溶剂，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS Rt2.1min；MS m/z534[M+H]+；方法LowpH_v002.
实施例1.10和1.11
通过超临界流体色谱法分离实施例1.9的非对映异构体，得到实施例1.10和1.11。
实施例1.10
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt2.09min；MS m/z534[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC第二洗脱峰Rt7.13min；方法AD30IPA_AmmAc
实施例1.11
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt2.08min；MS m/z534[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC第一洗脱峰Rt3.6min；方法AD30IPA_AmmAc
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ0.98-1.14(2H，m)，1.21(3H，s)，1.23(3H，s)，1.32-1.42(1H，m)，2.84(3H，s)，2.88-2.97(1H，m)，3.05(1H，dd)，3.16-3.27(2H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65-3.76(1H，m)，5.02(1H，t)，6.95-7.10(6H，m)，7.12(1H，d)，7.33(1H，d)，7.58(1H，d)，10.44(1H，br s)。
实施例1.15
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺的单一非对映异构体
步骤1：1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将包含乙腈(3ml)中的4-(4-氟苯基)-2-异丙基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(243mg，0.744mmol)、(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体3D)(300mg，0.744mmol)和DIPEA(0.519ml，2.97mmol)的混合物用
T3P(50％DMF溶液，0.868ml，1.487mmol)处理，在RT搅拌19小时。真空浓缩反应混合物，溶于EtOAc中，用水洗涤。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过用2％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物；
LC-MS Rt2.67min；MS m/z676[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤2：2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
将包含DCM(3ml)中的1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(378mg，0.559mmol)(步骤1)和TFA(0.431ml，5.59mmol)的混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，获得无色油状物。油状物用甲醇(3ml)溶解，通过用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱的10g SCX-2小柱。真空除去溶剂，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。
通过超临界流体色谱法分离非对映异构体，得到2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的单一非对映异构体，为峰1。
LC-MS Rt2.27min；MS m/z576[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC第一洗脱峰Rt3.57min；方法OD30MeOH_AA
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.14(3H，d)，1.23(3H，d)，1.32(3H，s)，1.34(3H，s)，1.49-1.66(2H，m)，1.73-1.82(1H，m)，2.04-2.16(1H，m)，2.52-2.62(1H，m)，2.85-3.10(3H，m)，3.21(1H，dd)，3.30-3.40(1H，m)，3.44-3.64(2H，m)，3.71(3H，s)，4.21(1H，m)，4.78(1H，br m)，6.96-7.18(7H，m)，7.37(1H，d)，7.57(1H，d)，7.78(1H，宽信号)。
实施例1.16
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(4R，5S)-N，N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酰胺和(4S，5R)-N，N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酰胺(中间体1D)(193mg；0.612mmol)的外消旋混合物溶于乙腈(3ml)中。将(R)-3-苄基氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(233mg；0.612mmol)用DIPEA(0.427ml；2.448mmol)和
T3P(50％EtOAc溶液)(0.714ml；1.224mmol)处理。将混合物在RT搅拌2小时，真空浓缩。将粗残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤(3x50ml)。将有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
LC-MS Rt2.56min；MS m/z678[M+H]+；方法LowpH_v002.olp.
步骤2：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
在室温、将1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(386mg；0.569mmol)的非对映异构体混合物溶于二氯甲烷(3ml)中。加入三氟乙酸(439ul；5.69mmol)，将混合物在RT搅拌72小时。真空除去溶剂，将粗产物溶于甲醇中，装载到预湿润的10g SCX-2小柱上。使甲醇(50ml)通过小柱，产物用2M NH3的甲醇溶液洗脱。浓缩氨级分，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。通过手性SFC分离非对映异构体，收集第二峰。
SFC方法OD50MeOH_AA，Rt6.40min
LCMS方法LowpH_v002，Rt2.11min；MS m/z578[M+H]+
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.01-2.52(2H，宽信号)，1.12-1.27(2H，m)，1.29(3H，s)，1.30(3H，s)，1.65-1.74(1H，m)，2.95(6H，s)，2.99-3.11(1H，m)，3.14-3.24(1H，br m)，3.33(1H，dd)，3.44(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.68-3.80(2H，m)，3.89(1H，dd)，4.07-4.25(2H，m)，4.49-4.59(2H，m)，5.00(1H，dt)，7.20-7.38(10H，m)。
实施例1.18和1.19
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[4-(4-氟-苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺
步骤1：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
将包含乙腈(3ml)中的4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(258mg，0.789mmol)、(R)-3-苄基氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(300mg，0.789mmol)和DIPEA(0.551ml，3.15mmol)的混合物用
T3P(50％DMF溶液，0.921ml，1.577mmol)处理，在RT搅拌19小时。真空浓缩反应混合物，用EtOAc溶解，用水洗涤。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过用2％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物；
LC-MS Rt2.65min；MS m/z653[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤2：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
将包含DCM(4ml)中的1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(378mg，0.579mmol)(步骤1)和TFA(0.892ml，11.58mmol)的混合物在室温搅拌4小时。真空除去溶剂，获得无色油状物。油状物用甲醇(3ml)溶解，通过用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱的10gSCX-2小柱。真空除去溶剂，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。
通过超临界流体色谱法分离非对映异构体，得到以下：
实施例1.18
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt2.2min；MS m/z553[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC第一洗脱峰Rt8.91min；方法IC40MeOH_AA
实施例1.19
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的单一非对映异构体
LC-MS Rt2.2min；MS m/z553[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC第二洗脱峰Rt11.54min；方法IC40MeOH_AA
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.15(3H，d)，1.21(3H，s)，1.22(3H，d)，1.23(3H，s)，1.53-1.62(1H，m)，1.63-1.70(1H，m)，1.75-1.82(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.79-2.89(1H m)，3.00-4.00(1H，v宽信号)，3.15-3.27(2H，m)，3.42-3.66(6H，m)，4.22(1H，m)，4.42-4.52(2H，m)，4.53-4.71(1H，m)，7.04(2H，dd)，7.23(2H，dd)，7.25-7.36(5H，m)。
实施例1.32
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺
步骤1：2-甲基-1-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例2步骤1中所述的方法、用(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-4-苯基戊酸(中间体3F)，使用
T3P(50％EtOAc溶液)和CH3CN作为溶剂制备标题化合物。
LCMS Rt2.62min；MS m/z[M+H]+605.57；方法LowpH_v002
步骤2：2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺的非对映异构体混合物
根据实施例2步骤2中所述的方法制备标题化合物。
LCMS Rt2.15min；MS m/z[M+H]+505.53；方法LowpH_v002
通过超临界流体色谱法分离非对映异构体，获得标题化合物，为第一洗脱峰。
SFC方法LUXC2_45MeOH_AA，第一洗脱峰Rt＝5.38分钟
LCMS Rt2.22min；MS m/z505.47[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.11-1.25(2H，m)，1.26(3H，s)，1.28(3H，s)，1.45-1.54(1H，m)，1.58-1.73(4H，m)，1.75-1.84(1H，m)，2.0-2.73(2H，v宽信号)，2.57-2.70(2H，m)，2.86(3H，s)，3.07-3.16(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，3.27(1H，dd)，3.34(1H，dd)，3.57-3.68(1H，m)，3.81(1H，dd)，3.85-3.99(1H，m)，4.75-4.80(1H，m)，7.10-7.33(10H，m)，7.36-8.88(1H，v宽信号)。
实施例1.53
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺.
步骤1：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
向搅拌的(R)-3-苄基氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸(中间体3A)(259mg，0.681mmol)在DMF(5ml)中的溶液加入中间体1L(176mg，0.681mmol)和DIPEA(476μl，2.72mmol)，随后加入
T3P50％的DMF溶液(795ul，1.362mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加至DCM(15ml)，用水(15ml)洗涤。将组合的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(15ml)、盐水(2x15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。通过用30-100％异己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化粗物质。浓缩相关级分，得到所需产物。
LC-MS方法10minLC_v003；Rt4.74min；MS m/z621.8[M+H
步骤2：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
在5℃、向搅拌的1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(302mg，0.486mmol)在DCM(3ml)中的溶液加入TFA(562μl，7.30mmol)。接着将反应混合物置于5-10℃搅拌过夜。将反应混合物加至2M NaOH(2ml)，用DCM萃取(3x5ml)。将萃取液用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到非对映异构体的混合物。通过SFC色谱法分离所需异构体。
SFC方法OD45MEOH_AA，峰2Rt3.4min.
LC-MS方法2minLC_v003；Rt0.99min；MS m/z521.5[M+H]+；
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.13-1.24(2H，m)，1.26(3H，s)，1.27(3H，s)，1.42-1.51(1H，m)，1.58-1.69(1H，m)，2.28(3H，s)，2.70-2.92(2H，宽信号)，2.85(3H，s)，3.02-3.14(1H，m)，3.15-3.23(1H，m)，3.26(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.66-3.73(1H，m)，3.76(1H，dd)，3.79(1H，dd)，3.89-4.03(1H，m)，4.48-4.59(2H，m)，4.98(1H，dd)，7.03(2H，d)，7.09(2H，d)，7.23-7.38(5H，m)。
在本发明的另一个实施方案中，提供实施例1.53化合物2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的L-苹果酸盐的晶型I和II，以及制备所述晶型的方法。所公开的结晶L-苹果酸盐形式提供相比于游离碱无定形形式显著改善的加工特性，以及物化性质(例如较高的熔点、增加的水溶解度)。
制备实施例1.53化合物的L-苹果酸盐的晶型的方法：
方法A：
将50mg2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺在玻璃小瓶中称重，将12.8mg L-苹果酸(抗衡离子)称重到每个小瓶中。接着将固体溶于0.2mL甲醇，其接着在真空下蒸发。将500uL丙酮加至每个小瓶。然后小瓶在5-35℃之间的温度循环2天。通过离心分离来自小瓶的固体，在真空下干燥，然后表征。
表A：实施例1.53L-苹果酸盐晶型I的XRPD数据
误差+/-0.2°.
方法B：
将250mg2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺在玻璃小瓶中称重，使64.4mg L-苹果酸(抗衡离子)称重到每个小瓶中。将2mL乙酸丁酯加至每个小瓶。然后将小瓶在5-35℃之间的温度循环2天。通过离心分离来自小瓶的固体，在真空下干燥，然后表征。
表B：实施例1.53L-苹果酸盐晶型II的XRPD数据
误差+/-0.2°.
实施例2.0(i)、2.0(ii)和2.0(iii)
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
步骤1：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将包含DMF(4ml)中的(R)-3-(苄基氧基)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)丙酸(中间体3A)(300mg，0.789mmol)、rac-2-甲基-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮(中间体2A)(182mg，0.789mmol)和DIPEA(0.551ml，3.15mmol)的混合物用
T3P(酰胺偶联剂50％DMF溶液，0.460ml，1.577mmol)处理，在RT搅拌17小时。将反应混合物用水(5ml)稀释，用EtOAc萃取。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过用1％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物；
LC-MS Rt2.45min；MS m/z594[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤2：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
将包含DCM(3ml)中的1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(290.8mg，0.491mmol)和TFA(0.378ml，4.91mmol)的混合物在室温搅拌90分钟。真空除去溶剂，获得无色油状物。将油状物用甲醇(3ml)溶解，通过用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱的10g SCX2小柱。真空除去溶剂，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。
实施例2.0(i)：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；LC-MS Rt1.99min；MS m/z493[M+H]+；方法LowpH_v002.
通过超临界流体色谱法分离非对映异构体。
实施例2.0(ii)：
第一洗脱峰Rt＝3.45分钟。2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的非对映异构体1
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ0.87-0.98(1H，m)，1.26(6H，s)，1.28-1.42(2H，m)，1.53-1.63(1H，m)，2.75(3H，s)，3.12-3.24(1H，m)，3.58-3.68(m，3H)，3.75(1H，dd)，4.09(1H，dd)，4.48-4.62(2H，m)，5.07(1H，br t)，7.18-7.23(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.30-7.40(7H，m).
LC-MS Rt0.95min；MS m/z493[M+H]+；方法2minLC_v003.
SFC Rt3.45min；方法OD40MeOH_AA
实施例2.0(iii)：
第二洗脱峰Rt＝6.76min.2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的非对映异构体2
LC-MS Rt0.95min；MS m/z493[M+H]+；方法2minLC_v003.
SFC Rt6.76min；方法OD40MeOH_AA
实施例3.0(i)、3.0(ii)和3.0(iii)
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺
步骤1：1-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将包含DMF(4ml)中的2-异丙基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(278mg，0.899mmol)、(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(中间体3C)(350mg，0.899mmol)和DIPEA(0.628ml，3.59mmol)的混合物用
T3P(50％DMF溶液，0.525ml，1.797mmol)处理，在RT搅拌2h 20min。将反应混合物用水(5ml)稀释，用EtOAc萃取。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过用1％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物；
LC-MS Rt2.63min；MS m/z645[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤2：N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺
将包含DCM(5ml)中的1-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(450.21mg，0.699mmol)(步骤1)和TFA(0.539ml，6.99mmol)的混合物在室温搅拌17小时。真空除去溶剂，获得紫色油状物。将油状物用甲醇(3ml)溶解，通过用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱的10gSCX-2小柱。真空除去溶剂，得到标题化合物，为非对映异构体混合物。
实施例3.0(i)：LC-MS Rt2.19min；MS m/z545[M+H]+；方法LowpH_v002.
通过超临界流体色谱法分离非对映异构体。
实施例3.0(ii)：
第一洗脱峰Rt＝3.83分钟。N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺的非对映异构体1
LC-MS Rt2.16min；MS m/z545[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC Rt3.83min；方法AD30IPA_AmmAc
实施例3.0(iii)：
第二洗脱峰Rt＝8.33分钟。N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺的非对映异构体2
1H NMR(d6-DMSO，500MHz，398K)δ1.02-1.14(2H，m)，1.16(3H，d)，1.18(3H，d)，1.21(3H，s)，1.23(3H，s)，1.30-1.40(1H，m)，1.52-1.63(1H，m)，2.64-3.43(6H，m)，3.56-3.74(2H，m)，4.22(1H，m)，5.05(1H，dd)，6.94-7.11(5H，m)，7.18-7.27(3H，m)，7.33(1H，d)，7.59(1H，d)，7.30-8.29(1H，宽信号)，10.44(1H，br s)。
LC-MS Rt2.18min；MS m/z545[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC Rt8.33min；方法AD30IPA_AmmAc
实施例4.0(i)和4.0(ii)
(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺和(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
步骤1：2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙酸
在0℃、将包含MeCN(6ml)中的D-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(1g，4.56mmol)和DBU(1.031ml，6.84mmol)的混合物用含TBSCl(1.031g，6.84mmol)的MeCN(1ml)液滴处理。将所得无色溶液搅拌，升温至室温过夜。真空浓缩反应混合物。将所得粗品用MeOH(4ml)、6M NaOH溶液(4ml)和水(4ml)稀释，然后在室温搅拌2小时。将粗溶液用10％柠檬酸溶液中和，用DCM萃取(20ml)。水相进一步用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机部分用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。对标题化合物无需进行纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.28(1H，bs)，3.85(1H，d)，3.76(1H，d)，1.45(3H，s)，1.38(9H，s)，0.81(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤2：(2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将包含MeCN(20ml)中的(R)-3-(苄基氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(Sigma-Aldrich)(1.052g，3.56mmol)和
T3P(50％EtOAc溶液)(4.16ml，7.12mmol)的混合物用DIPEA(2.488ml，14.25mmol)逐滴处理。将所得的溶液在室温搅拌30分钟，接着逐滴加入(4R，5S)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体1A)(1g，3.56mmol)的外消旋混合物。将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物用0.1M HCl(20ml)稀释，用DCM萃取(20ml)。水相进一步用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机部分用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。对标题化合物无需进行纯化。
LC-MS Rt1.26min；MS m/z522.7[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤3：7-((R)-2-氨基-3-(苄基氧基)丙酰基)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将包含DCM(5ml)中的(2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.959mmol)和TFA(2.215ml，28.8mmol)的混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。接着将粗品用DCM(10ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。将水相进一步用DCM萃取(3x10ml)。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，获得标题化合物。对标题化合物无需进行纯化。
LC-MS Rt0.98min；MS m/z422.7[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤4：(4R)-7，10，10，11，11-戊甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2，9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨基甲酸叔丁酯
在室温、将包含DMF(5ml)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙酸(步骤1中间体)(311mg，0.934mmol)和DIPEA(0.652ml，3.73mmol)的混合物用
T3P溶液(50％EtOAc溶液)(1.090ml，1.867mmol)逐滴处理。将所得的溶液搅拌15分钟，然后在室温逐滴加入7-((R)-2-氨基-3-(苄基氧基)丙酰基)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(来自步骤3的中间体)(500mg，0.934mmol)的DMF溶液(1ml)。将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物用0.1M HCl(10ml)稀释，用DCM萃取(3x10ml)。将合并的有机部分用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)、盐水(10ml)、水(10ml)洗涤，真空浓缩。通过用0-70％EtOAc/异己烷洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LC-MS Rt2.82min；MS m/z737.60[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤5：实施例4.0(i)(2R)-2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的非对映异构体混合物
将包含(4R)-7，10，10，11，11-五甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2，9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨基甲酸叔丁酯(来自步骤4的中间体)(140mg，0.190mmol)和2M HCl的Et2O溶液(2.9ml，5.70mmol)的混合物用水(300mg，16.65mmol)逐滴处理，在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。将所得的粗品在真空烘箱中于50℃干燥24小时，获得标题化合物。对标题化合物无需进行纯化。
LC-MS Rt2.13min；MS m/z523.49[M+H]+；方法LowpH_v002.
通过超临界流体色谱法分离非对映异构体。
实施例4.0(ii)
第二洗脱峰Rt8.54min.非对映异构体2：(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺或(R)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
LC-MS Rt0.96min；MS m/z523.4[M+H]+；方法LowpH2MinLC_v003
SFC Rt8.54min；方法OD30MEOH_DEA
实施例5.0(i)和5.0(ii)
(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺和(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
步骤1：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙酸
在0℃、将包含MeCN(6ml)中的L-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸(900mg，4.11mmol)和DBU(0.928ml，6.16mmol)的混合物用含TBSCl(928mg，6.16mmol)的MeCN(1ml)逐滴处理。将所得无色溶液搅拌，升温至室温过夜。真空浓度反应混合物。
将所得的粗品用MeOH(4ml)、6M NaOH溶液(4ml)和水(4ml)稀释。将粗溶液用10％柠檬酸溶液中和，用DCM萃取(20ml)。水相进一步用DCM萃取(3x20ml)。将合并的有机部分用水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。对标题化合物无需进行纯化。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.28(1H，bs)，3.84(1H，d)，3.74(1H，m)，1.45(3H，s)，1.38(9H，s)，0.80(9H，s)，0.00(6H，s)。
步骤2：(4R)-7，10，10，11，11-五甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2，9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨基甲酸叔丁酯
与实施例4类似制备标题化合物。
LC-MS Rt2.82min；MS m/z737.36[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤3：实施例5.0(i)(2S)-2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-3-羟基-2-甲基丙酰胺的非对映异构体混合物
在室温、将包含DCM(5ml)和2M HCl的Et2O溶液(3.05ml，6.11mmol)中的(4R)-7，10，10，11，11-五甲基-4-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-氧代-1-苯基-2，9-二氧杂-5-氮杂-10-硅杂十二烷-7-基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.204mmol)的混合物用水(0.3ml)逐滴处理。将所得无色溶液在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。将所得的粗品在真空烘箱中于室温干燥3天，获得标题化合物。
LC-MS Rt0.93min；MS m/z523.7[M+H]+；方法2minLC_v003.
通过超临界流体色谱法分离非对映异构体。
实施例5.0(ii)
第二洗脱峰Rt4.88min.非对映异构体2：(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺或(S)-2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺
LC-MS：Rt2.11min；MS m/z523.51[M+H]+；方法LowpH_v002.
SFC Rt4.88min；方法OD40IPA_AA。
实施例6.0(i)和6.0(ii)
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺和2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
实施例6.0(i)：
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺或2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺(非对映异构体1)
步骤1：[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体
将包含DMF(8ml)中的((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-丙酸(中间体4D)(350mg，1.08mmol)和(4R，5S)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐和(4S，5R)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(中间体1A)的外消旋混合物(302mg，1.076mmol)的混合物用DIPEA(0.94ml，5.38mmol)和
T3P(酰胺偶联剂50％DMF溶液，1.37g，2.15mmol)处理，在RT搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(50ml)稀释，然后用水(25ml)、NaHCO3饱和水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用35-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得单个非对映异构体，为白色固体：
非对映异构体1，第一洗脱化合物。LC-MS Rt1.24min；MS m/z552.7[M+H]+；方法2minLC_v003.TLC Rf＝0.42(EtOAc∶iHex8∶2)
非对映异构体2，第二洗脱化合物。LC-MS Rt1.24min；MS m/z552.7[M+H]+；方法2minLC_v003.TLC Rf＝0.33(EtOAc∶iHex8∶2)
步骤2：7-[(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
用水/冰浴将[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(非对映异构体1)(168mg，0.308mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的溶液冷却至8℃，逐滴加入浓硫酸(0.049ml，0.91mmol)的1，4-二噁烷(0.5ml)溶液。将反应混合物放入-20℃的冷冻机中持续72h。经冷冻的反应混合物用2M碳酸钠水溶液(10ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x25ml)。将有机相分离，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物。
LC-MS Rt0.95min；MS m/z452.7[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤3：{1-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
将2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸[FMOC-AIB-OH](Sigma-Aldrich)(39.3mg，0.12mmol)在DMF(2ml)中的溶液用DIPEA(0.04ml，0.23mmol)和HATU(52.5mg，0.14mmol)处理。将所得的溶液搅拌10分钟，之后加入7-[(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(来自步骤2的中间体)(52mg，0.11mmol)。
将反应混合物在RT搅拌1小时。所得混合物用EtOAc(25ml)稀释，接着用水(10ml)和盐水(5ml)洗涤。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用40-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物。
LC-MS Rt1.34min；MS m/z759.8[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤4：2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
将{1-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(70mg，0.09mmol)在DCM(2ml)中的溶液用哌啶(0.20ml，2.0mmol)处理。将所得的溶液在RT搅拌2h。真空浓缩反应混合物。通过用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物。
LC-MS Rt1.06min；MS m/z537.7[M+H]+；方法2minLC_hipH_v003.
实施例6.0(ii)
非对映异构体2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺或2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺(非对映异构体2)
通过与实施例6(i)方法类似的方法从[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体2(步骤1)制备标题化合物。获得标题化合物，为白色固体。
LC-MS Rt1.06min；MS m/z537.7[M+H]+；方法2minLC_hipH_v003.
在用于制备实施例6.0(i)和实施例6.0(ii)的替代方法中，来自步骤1的非对映异构体1和2可在步骤2-4中被制备成混合物，并且可通过SFC色谱法分离标题化合物的非对映异构体混合物。
下表的实施例化合物(表2)通过与实施例6.0(i)和6.0(ii)的方法类似的方法，从中间体4D和适合的螺哌啶(商购可得或下文所述的制备)制备。
表2
实施例7.0
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺或2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-((4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺(非对映异构体2)
步骤1：[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体
将包含DMF(6ml)中的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苄基氧基)-丙酸(中间体4A)(357mg，1.14mmol)和(4R，5S)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物(中间体1A)(320mg，1.14mmol)的混合物用DIPEA(0.99ml，5.38mmol)和
T3P(酰胺偶联剂50％DMF溶液，1.45g，2.28mmol)处理，在RT搅拌1h。将所得混合物用EtOAc(50ml)稀释，用水(25ml)、NaHCO3饱和水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用35-90％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得单个非对映异构体，为白色固体：
非对映异构体1，第一洗脱化合物。LC-MS Rt1.27min；MS m/z540.4[M+H]+；方法2minLC_v003.TLC Rf＝0.3(EtOAc∶异己烷8∶2)
非对映异构体2，第二洗脱化合物。LC-MS Rt1.27min；MS m/z540.4[M+H]+；方法2minLC_v003.TLC Rf＝0.25(EtOAc∶异己烷8∶2)
步骤2：7-[(R)-2-氨基-3-(4-氟-苄基氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
将[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(来自步骤1的非对映异构体2)(185mg，0.34mmol)在DCM(4ml)中的溶液用TFA(0.79ml，10.3mmol)处理。将所得的溶液在RT搅拌2h。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，在0℃用2M NaOH水溶液(10ml)淬灭。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。
LC-MS Rt0.99min；MS m/z440.3[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤3：{1-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将7-[(R)-2-氨基-3-(4-氟-苄基氧基)-丙酰基]-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮(130mg，0.3mmol)(步骤2)和2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(EP1486498A1中第20页所述的合成)(89mg，0.3mmol)在THF(4ml)/水(1ml)中的溶液用TEA(0.12ml，0.89mmol)处理。将所得混合物在50℃搅拌6h。真空浓缩反应混合物，将残余物于EtOAc(25ml)和5％柠檬酸水溶液(10ml)之间分配。分离有机相，用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用50-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物。
LC-MS Rt1.21min；MS m/z625.3[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤4：2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺
用冰浴将{1-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(来自步骤3的中间体)(154mg，0.24mmol)在DCM(2.5ml)中的溶液冷却，加入TFA(0.57ml，7.4mmol)。将所得的溶液在0℃搅拌3h。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，用2M NaOH水溶液(10ml)在0℃淬灭。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-2.5％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物。
LC-MS Rt0.96min；MS m/z525.1[M+H]+；方法2minLC_v003.
实施例7.1
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺的单一非对映异构体
步骤1：2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯。
向2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸(5g)、N-羟基琥珀酰胺(2.65g)在DCM(100ml)中的溶液加入三乙胺(6.42ml)和EDC(4.41g)。将反应混合物在室温过夜。将反应混合物用碳酸氢钠(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，获得2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯，为无色油状物(5.1g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.53(9H，s)，1.64(6H，s)，2.75-2.88(4H，m)，2.97(3H，s)。
步骤2：1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
向THF(3ml)中的2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(80mg，0.254mmol)和7-((R)-2-氨基-3-(4-甲基苄基氧基)丙酰基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(115mg，0.254mmol)加入DIPEA(0.044ml，0.254mmol)，将混合物在RT搅拌过夜。将混合物用水(10ml)稀释，用EtOAc萃取(50ml)。将萃取液干燥(MgSO4)，浓缩。将残余物施加至12g硅胶小柱，其用乙酸乙酯洗脱。将适当级分合并，浓缩，得到1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为泡沫。
LCMS方法2minLC_v003，Rt1.32min，MS m/z653.4[M+H]+
步骤3：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺
向DCM(2ml)中的1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.196mmol)加入TFA(0.6ml，7.79mmol)。将混合物在RT搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物悬浮于饱和碳酸氢钠溶液(10ml)中，用EtOAc萃取(2x50ml)。将萃取液干燥，浓缩。将残余物施加至DCM中的20g硅胶小柱，将其用5％MeOH/DCM[从含有1％880氨水的10％MeOH/DCM稀释]洗脱。将相关级分合并，浓缩，得到泡沫。将其在真空下于40℃干燥过夜，得到标题化合物，为玻璃状物。
LCMS方法2minLC_v003，Rt1.01min，MS m/z553.6[M+H]+
可用与实施例7.0类似的方法分离7-((R)-2-氨基-3-(4-甲基苄基氧基)丙酰基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的适当的非对映异构体。
实施例7.2
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基)丙酰胺
步骤1：(R)-4-羟基-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
将2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(100mg；0.409mmol)溶于乙腈(1.4ml)中。加入(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基丁酸(90mg；0.409mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.286ml；1.637mmol)。加入T3P(50％的乙酸乙酯溶液)(0.478ml；0.819mmol)，将混合物在RT搅拌2小时。将反应用水稀释，用EtOAc萃取；将有机物合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过用含有氨的0-10％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得(R)-4-羟基-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS Rt0.92min；MS m/z446.3[M+H]+；方法2minLowpH.
步骤2：(R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。
将(R)-4-羟基-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(111mg；0.249mmol)溶于THF(2.5ml)中。加入苯酚(24mg；0.249mmol)，随后加入三苯基膦(98mg；0.374mmol)。将溶液冷却至0℃，加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.073ml；0.374mmol)。将反应混合物缓慢升温至RT，搅拌过夜。真空浓缩溶液，通过用含有氨的0-10％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化。将该化合物用氧化三苯膦洗脱，以粗品用于下一步骤。
LC-MS Rt1.17min；MS m/z522.1[M+H]+；方法2minLowpH
步骤3：(4S，5R)-7-((R)-2-氨基-4-苯氧基丁酰基)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
将(R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(242mg；0.464mmol)溶于DCM(1ml)中。加入TFA(0.894ml；11.60mmol)，将溶液在RT搅拌20分钟，随后真空浓缩。将残余油状物用甲醇(3ml)溶解，通过用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱的10g SCX-2小柱。真空除去溶剂，得到(4S，5R)-7-((R)-2-氨基-4-苯氧基丁酰基)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
LC-MS Rt0.75min；MS m/z422.0[M+H]+；方法2minLowpH
步骤4：2-甲基-1-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
将(4S，5R)-7-((R)-2-氨基-4-苯氧基丁酰基)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(55mg；0.130mmol)溶于乙腈(0.5ml)中。加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸(27mg；0.130mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.091ml；0.522mmol)。将溶液在RT搅拌5分钟，然后加入
T3P(50％的乙酸乙酯溶液)(0.152ml；0.261mmol)。将混合物搅拌过夜，接着真空浓缩，通过用含有氨的0-10％MeOH的TBME溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，得到2-甲基-1-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS Rt1.16min；MS m/z607.5[M+H]+；方法2minLowpH
步骤5：2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基)丙酰胺
将2-甲基-1-((R)-1-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(38.7mg；0.064mmol)溶于DCM(0.5ml)中。加入TFA(0.125ml；1.622mmol)，将溶液在RT搅拌20分钟，之后真空浓缩。将残余油状物溶解于甲醇(1ml)中，通过用2M NH3的甲醇溶液(4ml)洗脱的1g SCX-2小柱。蒸发得到标题化合物。
LC-MS Rt0.75min；MS m/z507.4[M+H]+；方法2minLowpH
下表的实施例化合物(表3)通过与实施例7.0方法类似的方法，从商购可得的BOC保护的氨基酸、或中间体4E、4F、4G、4H、4I、4J或4K和适合的螺哌啶(商购可得或下文所述的制备)制备，备选地在倒数第二步骤中与(R)-N-Boc-α乙基丙氨酸或2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯偶联(与实施例7.1类似)。
表3
实施例8.0
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的非对映异构体
步骤1：7-甲基-6-氧代-9-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将6-氧代-9-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(商购可得)(1g，3.16mmol))在DMF(50ml)中的溶液冷却至0℃，用氢化钠(126mg，3.16mmol))处理。将反应置于0℃搅拌30分钟，加入碘甲烷(198ul，3.16mmol)。将反应混合物升温至室温。3h 30min后，将混合物用水(100ml)稀释，用EtOAc萃取(100ml)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，获得黄色油状物。通过用0-10％MeOH的TBME溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，获得下列非对映异构体：
非对映异构体1：
峰1：
LC-MS Rt1.04min；MS m/z331[M+H]+；方法2minLowpH
非对映异构体2：
峰2：
LC-MS Rt1.01min；MS m/z331[M+H]+；方法2minLowpH
步骤２：2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮
将7-甲基-6-氧代-9-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(非对映异构体1，步骤1)(488.3mg，1.48mmol)在DCM(10ml)中的溶液用TFA(2.3ml，29.6mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌5小时，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥有机部分(MgSO4)，过滤，真空浓缩，获得标题化合物，其不需进一步纯化即可用于下一步骤；
LC-MS Rt0.33min；MS m/z231[M+H]+；方法2minLowpH
步骤3：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
向(R)-3-(苄基氧基)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)丙酸(中间体3A)((280mg，0.736mmol)和2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮(步骤2)(170mg，0.736mmol))在DMF(5ml)中的溶液加入DIPEA(514ul，2.94)，随后加入
T3P(酰胺偶联剂50％DMF溶液，859ul，1.47mmol)。将反应在室温搅拌3天。将所得混合物用水(50ml)稀释，用EtOAc萃取(2x100ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用TBME：MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物。
LC-MS Rt1.08min；MS m/z593[M+H]+；方法2minLowpH.
步骤4：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺
将1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(7-甲基-6-氧代-9-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(步骤3)(206.5mg)在DCM(4ml)中的溶液用TFA(537ul，6.97mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2天。加入另一部分的TFA(2ml)，继续搅拌20分钟。真空浓缩混合物，获得无色油状物。将油状物溶于MeOH中，施加至10g预湿润的(MeOH)SCX-2小柱。将柱子用MeOH(70ml)洗涤，用2M NH3的MeOH溶液(70ml)洗脱。将干净的级分真空浓缩，获得无色油状物。通过质量导向的LC-MS进一步纯化油状物，获得标题化合物；
LC-MS Rt0.71min；MS m/z493[M+H]+；方法2minLowpH.
实施例9.0和9.0(i)、9.0(ii)、9.0(iii)和9.0(iv)
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一碳-8-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的非对映异构体混合物和分离的非对映异构体
步骤1：氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
将DCM(20ml)中的1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-甲酸(1.0g；4.11mmol)用DIPEA(1.5ml，8.22mmol)处理，随后用DCM(5ml)中的三甲基氧鎓四氟硼酸盐(790mg，5.34mmol)处理。将混合物在RT搅拌3小时，真空浓缩。将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机部分分离，水相进一步用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，获得标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
步骤2：4-(2-硝基-1-苯基乙基)氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
将冷却(-78℃)的二异丙基胺(667ul，4.68mmol)在THF(干燥)(4ml)中的溶液用n-BuLi(1.6M的己烷溶液)(2.93ml，4.68mmol)处理。5分钟后，使混合物升温至RT，然后再冷却至-78℃。将该混合物逐滴加至冷却(-78℃)的氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(步骤1)(927mg，3.6mmol)在THF(4ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌40分钟。向该混合物加入(E)-(2-硝基乙烯基)苯(537mg；3.6mmol)的THF(4ml)溶液，使所得混合物缓慢升温至RT。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，干燥，真空浓缩。通过用异己烷/EtOAc、随后用10-100％TBME的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物，为非对映异构体混合物。
LC-MS Rt1.28min；MS m/z407.2[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤3：1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物
将含NaBH4(570mg，15.03mmol)的EtOH(15ml)在氮气下搅拌20分钟，分批(4等份)加至冷却(冰浴)的混合物，该混合物包含MeOH(25ml)中的4-(2-硝基-1-苯基乙基)氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(步骤2)(1.079g，2.504mmol)和NiCl2(595mg，2.504mmol)。在RT搅拌1小时后，加入饱和氨溶液(50ml)，随后加入EtOAc(60ml)。真空浓缩混合物，将所得浆液在饱和氨溶液与EtOAc之间分配。将有机部分分离，水相用EtOAc进一步萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用1-10％MeOH的TBME溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物；
LC-MS Rt1.12min；MS m/z346.3[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤4：2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物
在氮气下将THF(19.5ml)中的1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(步骤4)(669.5mg；1.944mmol)在冰/盐水浴中冷却。加入1M LHMDS(2.5ml，2.53mmol)，将混合物在0℃搅拌40分钟。加入碘甲烷(182ul，2.92mmol)，使混合物缓慢升温至RT，过夜。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物；
LC-MS Rt1.18min；MS m/z359[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤5：2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一碳-1-酮的非对映异构体混合物
将DCM(6ml)中的2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(步骤4)(683.1mg；1.906mmol)用TFA(5.8ml，76mmol)处理，在RT搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，将粗产物溶解于MeOH中，施加至10g预润湿的(MeOH)SCX-2小柱。将柱子用MeOH洗涤，将产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将干净的级分真空浓缩，获得标题化合物；
LC-MS Rt0.73min；MS m/z260.3[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤6：1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一碳-8-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物
将MeCN(2.58ml)中的2-甲基-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一碳-1-酮的非对映异构体混合物(200mg；0.774mmol)用(R)-3-(苄基氧基)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)丙酸(中间体3A)(295mg；0.774mmol)处理，随后用DIPEA(541ul；3.10mmol)处理。搅拌5分钟后，力入
T3P(酰胺偶联剂50％DMF溶液，904ul，1.548mmol)，将混合物在RT搅拌过夜。将所得混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用50-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，获得标题化合物；
LC-MS Rt1.13min；MS m/z621.1[M+H]+；方法2minLowpH.
步骤7：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一碳-8-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的非对映异构体
将DCM(1.5ml)中的1-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，8-二氮杂螺[4.6]十一碳-8-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(步骤6)(309mg，0.498mmol)用TFA(1.5ml；19.91mmol)处理，在RT搅拌10min。真空浓缩混合物，将粗产物溶于MeOH中，施加至10g预润湿的(MeOH)SCX-2小柱。将柱子用MeOH洗涤，将产物用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将干净的级分真空浓缩，获得标题化合物(实施例9.0)。通过SFC分离非对映异构体混合物，获得下列化合物：
实施例9.0(i)
非对映异构体1：
LC-MS Rt0.75min；MS m/z521.5[M+H]+；方法2minLowpH.
SFC第一洗脱峰Rt3.4min；方法：Chiralpak AS-H250x10mm，5um流动相：25％异丙醇/75％CO2
实施例9.0(ii)
非对映异构体2：
LC-MS Rt0.75min；MS m/z521.5[M+H]+；方法2minLowpH.
SFC第二洗脱峰Rt6.05min：方法：Chiralpak AS-H250x10mm，5um流动相：25％异丙醇/75％CO2
实施例9.0(iii)
非对映异构体3：
LC-MS Rt0.75min；MS m/z521.5[M+H]+；方法2minLowpH.
SFC第三洗脱峰Rt12.5min；方法：Phenomenex LUX C2 250x10mm，5um(2根柱偶联)。流动相：50％MeOH+0.1％v/v DEA/50％CO2
实施例9.0(iv)
非对映异构体4：
LC-MS Rt0.75min；MS m/z521.5[M+H]+；方法2minLowpH.
SFC第四洗脱峰Rt14.5min；方法Phenomenex LUX C2 250x10mm，5um(2根柱偶联)流动相：50％MeOH+0.1％v/v DEA/50％CO2
中间体的制备
中间体1A
(4R，5S)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物
步骤1：rac-3-(2-硝基-1-苯基乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯的非对映异构体
向冷却(-78℃)的二异丙基胺(4.82ml，33.8mmol)在THF(20ml)中的溶液逐滴加入1.6M丁基锂的己烷溶液(21.13ml，33.8mmol)，将所得混合物升温至0℃，然后冷却回至-78℃。将该混合物在-78℃逐滴加至含1-BOC-3-哌啶甲酸乙酯(6.18g，24mmol)的THF(20ml)，在-40℃搅拌1h。将所得混合物在-40℃用反式-β-硝基苯乙烯(3.88g，26mmol)在THF(20ml)中的溶液逐滴处理，历经1小时升温至RT。将反应用NH4Cl溶液(200ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x200ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-24％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得单个非对映异构体：
非对映异构体1：LC-MS Rt2.57min；MS m/z407[M+H]+；方法LowpH_v002
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t)，1.47(9H，s)，1.52-1.76(3H，m)，1.80-1.88(1H，m)，3.24-3.35(1H，m)，3.35-3.54(2H，m)，3.80(1H，dd)，3.91(1H，d)，4.14-4.3(2H，m)，5.0(1H，t)，5.06(1H，br s)，7.10-7.17(2H，m)，7.26-7.37(3H，m)。
非对映异构体2：LC-MS Rt2.55min；MS m/z407[M+H]+；方法LowpH_v002.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.35-1.78(3H，m)，1.43(9H，s)，2.25(1H，br d)，2.80-3.10(2H，m)，3.67-3.78(2H，m)，3.80-4.22(3H，m)，4.91(1H，dd)，5.03(1H，dd)，7.10-7.18(2H，m)，7.25-7.36(3H，m)。
步骤2：(4R，5S)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯和(4S，5R)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯的外消旋混合物
向MeOH(50ml)中的非对映异构体1的外消旋混合物(步骤1)(3.4g，8.36mmol)加入氯化镍六水合物(1.988g，8.36mmol)，将混合物在冰浴中冷却。加入硼氢化钠(3.80g，100mmol)，搅拌所得悬液，使其升温至RT，持续1h。将反应用10％氨溶液(400ml)和EtOAc(300ml)淬灭，在RT剧烈搅拌直至悬液溶解，得到紫色水溶液。除去有机溶剂，将水性部分用EtOAc(300ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物，其不经进一步纯化即可使用；
LC-MS Rt1.03和1.07min；MS m/z407[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤3：(4R，5S)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
将甲苯(80ml)中的(4R，5S)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯和(4S，5R)-3-(2-氨基-1-苯基乙基)哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.5g，8.37mmol)的外消旋混合在回流下加热过夜。真空浓缩所得混合物，通过用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物，为粉红色固体；
LC-MS Rt2.46min；MS m/z331[M+H]+；方法LowpH_v002
通过X射线结晶学确定该化合物的相对立体化学。
步骤4：(4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
向在冰/盐水浴中冷却的含(4R，5S)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2.72g，8.23mmol)的THF(80ml)逐滴加入1MLHMDS的THF溶液(10.70ml，10.70mmol)。搅拌数分钟后，加入2M碘甲烷的TBME溶液(6.17ml，12.35mmol)。将溶液从冰浴除去，历经4小时升温至RT。将反应用水(200ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x200ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，获得标题化合物，为白色固体；
LC-MS Rt2.52min；MS m/z345[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤5：(4R，5S)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物
向DCM(40ml)中的(4R，5S)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(2.24g，6.50mmol)加入TFA(20ml，260mmol)，将溶液在RT搅拌1h。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(200ml)中，用2M NaOH(100ml)处理。分离有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物；
LC-MS Rt1.58min；MS m/z245[M+H]+；方法LowpH_v002
NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.15(1H，m)，1.23-1.34(1H，m)，1.60-1.76(2H，m)，2.54(1H，br s)，2.62(1H，dt)，2.77(1H，d)，2.82-2.92(1H，m)，2.98(3H，s)，3.02(1H，d)，3.34(1H，t)，3.53(1H，dd)，3.65(1H，dd)，7.17-7.23(2H，m)，7.27-7.39(3H，m)。
中间体1AA
(4R，5R)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5S)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物
与中间体1A类似，但使用步骤1中产生的非对映异构体2替代非对映异构体1，制备标题化合物。
LC-MS Rt1.52min；MS m/z245[M+H]+；方法LowpH_v002
NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.63(1H，m)，1.67-1.76(1H，m)，1.86-2.04(3H，m)，2.36(1H，d)，2.57-2.66(1H，m)，2.78(1H，d)，2.86(1H，ddt)，2.98(3H，s)，3.25(1H，dd)，3.49(1H，dd)，3.77(1H，dd)，7.16-7.23(2H，m)，7.26-7.38(3H，m)。
中间体1B
乙基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：2-乙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下将1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4，5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(ASW MedChem)(1g，3.03mmol)溶于THF(20ml)中。将溶液冷却(冰/盐水浴)，用氢化钠(60％于油中)(0.133g，3.33mmol)处理。将反应混合物搅拌10分钟，逐滴加入碘乙烷(0.269ml，3.33mmol)。除去冰浴，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。所得的非对映异构体混合物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS Rt1.20和1.22min；MS m/z359[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤2：2-乙基-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将2-乙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(1.24g，3.46mmol)溶于DCM(15ml)中，加入4M HCl的1，4-二噁烷溶液(5ml，20.00mmol)。将反应混合物在室温过夜。真空除去溶剂，将粗产物溶于甲醇中，装载到预润湿的10g SCX-2小柱上。使甲醇(50ml)通过小柱，将产物用2M NH3的甲醇溶液洗脱，获得标题化合物，为非对映异构体混合物；
LC-MS Rt0.74min；MS m/z260[M+H]+；方法2minLC_v003.
中间体1C
(4R，5S)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物
步骤1：(4R，5S)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
将DMF(10ml)中的(4R，5S)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(中间体1A，步骤3)(500mg，1.513mmol)在60℃加热。将氢化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)加至加热的反应混合物。将混合物搅拌1分钟，然后加入新戊基碘(0.302ml，2.270mmol)，将混合物在60℃搅拌3小时。加入氢化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)和新戊基碘(0.302ml，2.270mmol)，将混合物在60℃搅拌过夜。还加入氢化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)和新戊基碘(0.302ml，2.270mmol)。将反应在60℃搅拌8小时。加入氢化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)和新戊基碘(0.302ml，2.270mmol)，将混合物在70℃搅拌过夜。冷却反应，用水(100mL)淬灭，用EtOAc萃取(100ml)。将有机萃取液合并，用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS Rt2.71分钟；MS m/z401[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤2：(4R，5S)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮和(4S，5R)-2-(2，2-二甲基-丙基)-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-酮的外消旋混合物
向(4R，5S)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(518mg，1.293mmol)在DCM(8ml)中的溶液加入TFA(4ml，51.9mmol)。将所得的溶液在RT搅拌30min。真空浓缩混合物，将残余物在饱和碳酸氢钠与DCM之间分配。将水层用DCM萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到标题化合物。
LCMS Rt2.02分钟；MS m/z301[M+H]+；方法LowpH_v002.
中间体1D
(4R，5S)-N，N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酰胺和(4S，5R)-N，N-二甲基-2-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酰胺的外消旋混合物
通过用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺替换碘甲烷(步骤4)，与中间体1A类似地制备标题化合物；
LC-MS Rt1.62min；MS m/z316[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体1E
(4R，5S)-2-异丁基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-异丁基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物
步骤1：(4R，5S)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
向(4R，5S)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(中间体1A，步骤3)(500mg，1.513mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入氢化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。加入1-碘-2-甲基丙烷(0.264ml，2.270mmol)，将混合物加热至60℃，持续2小时。还加入氢化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)，将混合物加热过夜。次日，加入氢化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)，将反应混合物加热1小时，加入更多的氯化钠(60％于矿物油中)(91mg，2.270mmol)。加入1-碘-2-甲基丙烷(0.264ml，2.270mmol)，将反应混合物再加热1小时。将混合物冷却，用EtOAc(100ml)稀释，用水(100ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS Rt2.66分钟；MS m/z387[M+H]+；方法LowpH_v002.
步骤2：(4R，5S)-2-异丁基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮和(4S，5R)-2-异丁基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物
向(4R，5S)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯和(4S，5R)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(397mg，1.027mmol)在DCM(6ml)中的溶液加入TFA(3ml，38.9mmol)。将所得溶液在RT搅拌30min。将混合物真空浓缩，在饱和碳酸氢钠与DCM之间分配。将水层进一步用DCM萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。
LCMS Rt1.93分钟；MS m/z287[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体1F
2-甲基-4-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮的外消旋混合物
步骤1：3-苯甲酰基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯的外消旋混合物
将哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(Manchester Organics)(3g，11.6mmol)溶于THF(20ml)，冷却至-78℃，随后加入1M LiHMDS在THF中的溶液(11.6ml，11.6mmol)。使反应历经30min升温至RT，然后再次冷却至-78℃。加入苯甲酰氯(1.5ml，12.8mmol)。将反应混合物升温至RT，持续1.5小时。真空浓缩溶剂体积，然后加入EtOAc(20ml)，相继用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、1M HCl溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机物部分干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-15％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LC-MS Rt2.19min；MS m/z262[M+H]+；方法LowpH_30_v002
步骤2：4-氧代-1-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
向3-苯甲酰基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯的外消旋混合物(步骤1)(400mg，1.1mmol)在EtOH(4ml)中的溶液加入肼水合物(166mg，3.3mmol)。将反应混合物在RT搅拌30min，然后在微波中于120℃加热3小时。真空浓缩反应混合物，溶于EtOAc(10ml)中，用盐水(20ml)洗涤。水相进一步用EtOAc(10ml)洗涤。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-60％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS：Rt1.95min；MS m/z330[M+H]+；方法：LowpH_30_v002
步骤3：3-甲基-4-氧代-1-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
在氮气下于-78℃、向4-氧代-1-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(150mg，0.45mmol)在THF(3ml)中的溶液加入1M LiHMDS在THF中的溶液(0.55ml，0.55mol)。使反应混合物升温至RT，持续30min，然后冷却回至-78℃，加入2M MeI的THF溶液(0.45ml，0.9mmol)。将反应混合物升温至RT过夜。将混合物用EtOAc(10ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤。将水相用另外的EtOAc(10ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS Rt2.11min；MS m/z344[M+H]+；方法：LowpH_30_v002
步骤4：2-甲基-4-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮的外消旋混合物
向3-甲基-4-氧代-1-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(110mg，0.32mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入TFA(0.5ml)。将反应混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物施加至1g SCX-2小柱。将杂质用1∶1DCM∶MeOH洗脱，随后0.05M氨在1∶1DCM∶MeOH中的溶液洗脱。产物用1M氨在1∶1DCM∶MeOH中的溶液洗脱，将干净的级分真空浓缩，获得标题化合物。对标题化合物无需进行进一步纯化。
LCMS：Rt1.54min；MS m/z244[M+H]+；方法：LowpH_v002.
中间体1G
3-甲基-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的外消旋混合物
步骤1：3-氰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
在氮气下将3-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，12.55mol)和苯胺(1.28g，13.8mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在RT搅拌60min。将三甲基氰硅烷(1.57ml，12.55mmol)小心加入反应混合物中。将反应混合物置于RT再搅拌90min。将反应混合物插管到快速搅拌的含有碎冰(50ml)和浓氢氧化铵(30ml)的烧瓶中，持续10分钟，产生沉淀。使该溶液再搅拌15min以确保无HCN剩余，之后加入EtOAc(150ml)以溶解沉淀。然后分离有机物，将水相用另外的EtOAc(50ml)洗涤。将有机物部分合并，用盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得油状物。通过用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS：Rt1.97min；MS m/z302[M+H]+；方法：LowpH_30_v002
步骤2：3-氨基甲酰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
向3-氰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.65mmol)在DMSO(10ml)中的溶液加入碳酸钾(76mg，0.54mmol)和过氧化氢(35％的水溶液)(0.73ml，8.4mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。加入另外部分的碳酸钾(76mg，0.54mmol)和过氧化氢(35％的水溶液)(0.73ml，8.4mmol)，继续搅拌24小时。将混合物用EtOAc(10ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤。分离有机物，将水相用EtOAc(10ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS：Rt1.82min；MS m/z320[M+H]+；方法：LowpH_30_v002
步骤3：4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
向3-氨基甲酰基-3-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.94mmol)在甲苯(10ml)中的溶液加入原甲酸三乙酯(0.47ml，2.8mmol)和乙酸(0.5ml，8.7mmol)。将混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠溶液(25ml)洗涤。分离有机物，将水相用EtOAc(10ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得油状物。通过用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS：Rt1.60min；MS m/z330[M+H]+；方法：LowpH_30_v002
步骤4：4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
向4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-7-甲酸叔丁酯(130mg，0.39mmol)在甲醇(3ml)中的溶液加入硼氢化钠(22mg，0.59mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时。真空浓缩反应混合物。将残余物用EtOAc(5ml)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。水相用另外的EtOAc(5ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得油状物。通过用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS：Rt2.06min；MS m/z332[M+H]+；方法：LowpH_30_v002
步骤5：3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物
在氮气下将4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(130mg，0.45mmol)在干燥THF(3ml)中的溶液冷却至-78℃，用1MLHMDS的THF溶液(0.55ml，0.55mol)处理。使反应升温至RT，持续30min，随后冷却回至-78℃，加入2M MeI的THF溶液(0.45ml，0.9mmol)。将反应升温至RT过夜。将反应混合物用EtOAc(10ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤。水相用EtOAc(10ml)萃取。将有机物部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物。
LCMS：Rt2.10min；MS m/z346[M+H]+；方法：LowpH_30_v002
步骤6：3-甲基-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮的外消旋混合物
向3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(70mg，0.2mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入TFA(0.5ml，6.5mmol)。将反应混合物在RT搅拌1小时，随后将反应混合物施加至1g SCX-2小柱。将杂质用1∶1DCM∶MeOH、随后用0.05M氨在1∶1DCM∶MeOH中的溶液洗脱。产物用1M氨在1∶1DCM∶MeOH中的溶液洗脱。真空浓缩干净的级分，获得标题化合物。对标题化合物无需进行进一步纯化。
LCMS：Rt1.47min；MS m/z246[M+H]+；方法：LowpH_v002
中间体1H
2-甲基-4-吡啶-3-基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的非对映异构体
步骤1：3-(2-硝基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(四个立体异构体的混合物)
向冷却(-78℃)的1-BOC-3-哌啶甲酸乙酯(1.53g，10.20mmol)在THF(15ml)中的溶液逐滴加入2M LDA在庚烷、THF和乙苯中的溶液(5.34ml，10.69mmol)，使所得混合物历经1h升温至-40℃，然后冷却回至-78℃。逐滴加入3-(2-硝基乙烯基)吡啶(1.53g，10.20mmol)在DMF(5ml)中的溶液，使反应混合物历经1h升温至RT。将反应用NH4Cl饱和水溶液(50ml)淬灭，用EtOAc萃取(200ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物，为黄色油状物。
LC-MS Rt0.98min；MS m/z408.2[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤2：3-(2-氨基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(四个立体异构体的混合物)
向3-(2-硝基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.92g，7.17mmol)在MeOH(60ml)中的溶液加入氯化镍六水合物(1.70g，7.17mmol)，将混合物在冰浴中冷却。历经30分钟分批加入硼氢化钠(1.08g，28.7mmol)，将所得悬液在0℃再搅拌30分钟。将反应用饱和NH4Cl溶液(30ml)淬灭，真空除去MeOH。将水性残余物用EtOAc(2x50ml)和DCM(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
LC-MS Rt0.84min；MS m/z378.2[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤3：1-氧代-4-吡啶-3-基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的非对映异构体
将3-(2-氨基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.5g，6.6mmol)在甲苯(21ml)中的溶液在回流下加热过夜。真空浓缩所得混合物，通过用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化，获得单个非对映异构体，为白色固体：
非对映异构体1[外消旋混合物]，第一洗脱化合物。
LC-MS Rt0.77min；MS m/z332.3[M+H]+；方法2minLC_v003.
非对映异构体2[外消旋混合物]，第二洗脱化合物。
LC-MS Rt0.74min；MS m/z332.3[M+H]+；方法2minLC_v003.
步骤4：2-甲基-1-氧代-4-吡啶-3-基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的外消旋混合物(来自非对映异构体1)
向冷却(-60℃)的1-氧代-4-吡啶-3-基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(非对映异构体1)(343mg，1.03mmol)在THF(7ml)中的溶液逐滴加入1M LHMDS的THF溶液(1.34ml，1.34mmol)。在-60℃搅拌1h后，加入碘甲烷(0.084ml，1.34mmol)的THF(1ml)溶液。除去冷却浴，使反应混合物升温至RT，搅拌3h。将另一部分的1M LHMDS的THF溶液(0.75ml，0.75mmol)加至冷却(-60℃)的反应混合物。30分钟后，加入碘甲烷(0.042ml，0.67mmol)的THF(0.5ml)溶液，移除冷却浴，使反应混合物升温至RT，搅拌过夜。反应用NH4Cl饱和溶液(5ml)淬灭，用EtOAc萃取(2x25ml)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，获得标题化合物，为黄色油状物。
LC-MS Rt1.84min；MS m/z346.2[M+H]+；方法10minLC_v003.
步骤5：2-甲基-4-吡啶-3-基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮的外消旋混合物(来自非对映异构体1)
将2-甲基-1-氧代-4-吡啶-3-基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯[来自非对映异构体1](200mg，0.58mmol)在DCM(5ml)中的溶液用冰浴冷却，加入TFA(0.70ml，8.68mmol)。在0℃将所得的溶液搅拌3h。将反应混合物用DCM(20ml)稀释，在0℃用2M NaOH溶液(8ml)淬灭。分离有机相，用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物，为黄色油状物。
LC-MS Rt0.37min(宽)；MS m/z246.2[M+H]+；方法2minLC_v003.
中间体1I
外消旋4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯。
将4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(200mg；0.574mmol)溶于DMF(5ml)中，冷却至0℃。加入60％氢化钠于矿物油中的分散体(46mg，1.148mmol)，将混合物在0℃搅拌45分钟。将3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(101mg；0.574mmol)溶于DMF(0.7ml)中，加入。将反应在0℃搅拌30分钟，然后升温至RT，持续3小时。将混合物用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将所产生的油状物通过用50-100％TBME的异己烷洗脱的硅胶色谱法纯化，得到4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯。
LC-MS Rt1.16min；MS m/z446.3[M+2H]+；方法2minLowpH.
步骤2：4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(243.6mg；0.549mmol)溶于DCM(1ml)中。加入三氟乙酸(0.86ml；11.14mmol)，将混合物在RT搅拌20分钟，然后真空浓缩。将油状物用甲醇(5ml)溶解，通过用2M NH3的甲醇溶液(50ml)洗脱的10gSCX-2小柱，真空浓缩，得到标题化合物。
LC-MS Rt0.63min；MS m/z345.4[M+2H]+；方法2minLowpH.
中间体1J
外消旋4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤1：将4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(226mg；0.649mmol)溶于DMF(6.5ml)中，于冰浴中冷却。加入60％NaH分散体(78mg；1.95mmol)，将混合物搅拌50分钟。加入2-(氯甲基)噁唑(79ul；0.649mmol)加入，使混合物升温至RT过夜。将溶液用水淬灭，用EtOAc萃取；将有机物合并，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法使用含有氨的1-10％MeOH的DCM溶液的梯度溶剂系统纯化残余物。将适当级分合并，浓缩，得到4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(148mg)。
LCMS方法2minLowpH，Rt1.10min，MS m/z430.3[M+H]+
步骤2：将4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(148mg；0.345mmol)溶于1ml DCM中。加入TFA(670ul；8.61mmol)，将溶液在RT搅拌。20分钟后，浓缩混合物，将残余物溶于最少量的MeOH中。将其施加至10g SCX2小柱，用甲醇洗脱，然后用3x柱体积的2M氨的MeOH溶液洗脱。浓缩含氨(amonniacal)级分，得到标题化合物。
LCMS方法2minLowpH，Rt0.57min，MS m/z331.4[M+2H]+
中间体1K
外消旋4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐
步骤1：1-氧代-4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯
将冷却至0℃的1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(1g，3.03mmol)的THF(13ml)溶液用氢化钠(60％于油中)(4.54mmol，0.182g)处理。将反应混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却回至0℃，用三氯甲磺酸1，1，1-三氟乙酯(0.547ml，3.33mmol)的THF(2ml)溶液逐滴处理。将反应混合物在室温搅拌9小时。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法用0-20％乙酸乙酯/异己烷洗脱，纯化粗产物。将相关级分合并，真空浓缩，得到1-氧代-4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯。
LC-MS Rt1.19min；MS m/z无电离，方法2minLowpH
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.31(3H，m)，7.14(2H，d)，4.05(4H，m)，3.56(1H，m)，3.43(1H，m)，2.95(1H，m)，2.85(1H，m)，1.79(1H，m)，1.55(9H，s)，1.38(2H，m)，1.18(1H，m)。
步骤2：外消旋4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐
将DCM(10ml)中的1-氧代-4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(0.874g，2.119mmol)用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(4.5ml，0.018mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌9小时。真空除去溶剂，得到标题化合物。
LC-MS Rt0.63min；MS m/z313.3[M+H]+方法2minLowpH
中间体1L
外消旋2-甲基-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
步骤1：1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯
在氮气下、用冰冷却下向4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(1.00g，3.56mmol)在DCM中的混合物加入三乙胺(685ul，4.91mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(1.07g，4.91mmol)，将反应混合物搅拌，使升温至室温过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到白色蜡状固体(2.06g)。经由用0-100％异己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化粗物质。将亲脂性最高的级分在减压下浓缩，得到白色固体(333mg)。
LC-MS：方法10minLC_v003；Rt4.03min；MS m/z289.2[M+H-tBu]+
步骤2：2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯
在-60℃、向搅拌的1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(333mg，0.967mmol)在干燥THF(6ml)中的溶液逐滴加入LiHMDS1M的THF溶液(1.26ml，1.257mmol)，将混合物置于-60℃搅拌1小时。此后在-60℃将碘甲烷(79ul，1.257mmol)在干燥THF(1ml)中的溶液逐滴加入，使反应混合物从-60℃历经1小时升温至室温。在室温另外3小时后，将反应混合物加至饱和氯化铵(25ml)，用EtOAc萃取(3x25ml)，将合并的有机物用盐水洗涤(25ml)，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，得到粗产物，为橙色油状物。将粗物质经由用20-80％异己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化。将适当级分合并，浓缩，得到产物，为黄色固体(270mg)。
LC-MS：方法2minLC_v003；Rt1.23min；MS m/z359.3[M+H]+
步骤3：2-甲基-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
在5℃、向搅拌的2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯(270mg，0.753mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入TFA(870ul，11.30mmol)，将反应混合物置于5-10℃搅拌1小时。将反应混合物加至2MNaOH(5ml)，用DCM萃取(3x5ml)。将合并的有机物用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗产物，为白色固体(176mg)。
LC-MS：方法10minLC_v003；Rt2.08min；MS m/z259.5[M+H]+；.
中间体2A
2-甲基-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮
步骤1：rac-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
将2M LDA在THF/正庚烷/乙苯中的溶液(10.7ml，21.37mmol)冷却至-78℃，逐滴加入哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(5g，19.43mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物搅拌40分钟，使其升温至0℃，持续10分钟，再次冷却至-78℃。加入N-亚苄基-1，1，1-三甲基硅胺(2.63ml，21.37mmol)，将混合物置于0℃搅拌3h。将反应用水(5ml)淬灭，使用乙酸乙酯萃取所得的溶液。将有机部分分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油状物。通过用20-70％EtOAc的异己烷溶液洗脱的急骤硅胶色谱法(220g柱)纯化，获得标题化合物；
LC-MS Rt2.33min；MS m/z317[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤2：rac-2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
将搅拌的rac-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(1.18g，3.73mmol)在DMF(20ml)中的溶液冷却至0℃，用NaH(194mg，4.85mmol)处理，随后用碘甲烷(303ul，4.85mmol)处理。将混合物升温至室温。5小时后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物；
LC-MS Rt2.39min；MS m/z331[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤：rac-2-甲基-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-1-酮
将2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(1.2g，3.63mmol)和TFA(1.399ml，18.16mmol)在DCM(20ml)中的溶液在RT搅拌4天。真空浓缩反应混合物，将所得粗产物用甲醇(5ml)溶解，通过10gSCX-2小柱。将产物用2M NH3的甲醇溶液(70ml)洗脱，将相关级分合并，真空浓缩，获得标题化合物，为黄色油状物；
LC-MS Rt0.73min；MS m/z232[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体2B
3-(4-氟-苯基)-2-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮
步骤1：rac-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
将1M LHMDS(8.55ml，8.55mmol)在THF中的溶液冷却至-78℃，向该混合物逐滴加入含4-氟苯甲醛(839ul，7.77mmol)的THF(25mL)。将混合物放置搅拌50分钟，使其升温至0℃，持续10分钟，再次冷却至-78℃。在不同的烧瓶中，将1M LHMDS(8.55ml，8.55mmol)溶液冷却至-78℃，逐滴加入哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2g，7.77mmol)在THF(25mL)中的溶液。将混合物放置搅拌40分钟，使其升温至0℃，持续10分钟，再次冷却至-78℃。将三甲基甲硅烷基烯胺(trimethylsilylenamine)溶液逐滴加至烯醇化物溶液，保持温度低于0℃。添加完成后，将反应置于0℃搅拌3小时，使其升温至室温过夜。将反应用水(5ml)淬灭，使用乙酸乙酯萃取所得溶液。将有机部分分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油状物。通过用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱的急骤硅胶色谱法(80g柱)纯化，获得标题化合物；
LC-MS Rt2.44min；MS m/z335[M+H]+；方法LowpH_v002
步骤2：rac-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-3-氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
将搅拌的rac-1-(4-氟-苯基)-3-氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(850mg，2.54mmol)在THF(15ml)中的溶液用1M LHMDS的THF溶液(3.30ml，3.30mmol)处理，之后添加碘甲烷(0.238ml，3.81mmol)。将溶液在RT搅拌。4小时后，将反应用水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物；
LC-MS Rt0.98min；MS m/z349[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤3：rac-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮
将rac-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-3-氧代-2，6-二氮杂-螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(830mg，2.38mmol)和TFA(1ml，12.98mmol)在DCM(15ml)中的溶液在RT搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将所得粗产物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物；
LC-MS Rt1.66min；MS m/z249[M+H]+；方法LowpH_v002
中间体3A
(R)-3-苄基氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酰基氨基)-丙酸
根据WO 98/58949第88页中所述的方法制备标题化合物。
中间体3B
(R)-3-苄基氧基-2-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-甲基-丙酰基氨基]-丙酸
根据WO99/08699第379页中所述的方法制备标题化合物。
中间体3C
(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
根据WO 98/58949第70页中所述的方法制备标题化合物。
中间体3D
(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸
根据WO 96/38471第117页中所述的方法制备标题化合物。
中间体3E
(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-4-苯基丁酸
将1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.52mmol)(根据EP1486498A1第20页中所述的方法制备)和H-D-Homophe-OH(0.630g，3.52mmol)THF(16ml)/水(4ml)中的混合物用三乙胺(1.471ml，10.55mmol)处理。将反应混合物在50℃搅拌9小时。将THF真空除去。将水溶液进一步用水稀释，使用1M HCl将pH调至pH2-3。将所得的水相用EtOAc萃取。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩，获得标题化合物。
LC-MS Rt1.05min；MS m/z365.3[M+H]+；方法2minLC_v003.
中间体3F
(R)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-5-苯基戊酸
根据WO/03087036第11页的实施例6中所述的方法制备标题化合物。
中间体3G
(2R，3S)-3-(苄基氧基)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)丁酸
将1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.33mmol)(根据EP1486498A1第20页中所述的方法制备)和(2R，3S)-2-氨基-3-(苄基氧基)丁酸(0.697g，3.33mmol)THF(40ml)/水(10ml)中的混合物用TEA(1.392ml，9.99mmol)处理，在50℃搅拌4小时。真空浓缩所得混合物，力加入EtOAc(20ml)。用1M HCl将pH调至pH2。将有机部分分离，将水相用EtOAc(30ml)反萃取。将合并的有机部分用饱和盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物溶于DCM中，真空浓缩，获得标题化合物。
LCMS Rt2.39min；MS m/z[M+H]+395.38；方法LowpH_v002
中间体3H
(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-3-(4-甲基-苄基氧基)-丙酸-苄基氧基)-丙酸
用水/冰浴将(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲基-苄基氧基)-丙酸(中间体4B)(1.20g，3.88mmol)在1，4-二噁烷(6ml)中的溶液冷却至10℃，逐滴加入浓硫酸(0.41ml，7.76mmol)。在10℃搅拌3h后，将混合物用TEA(2.97ml，21.33mmol)、水(2ml)和2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(EP1486498A1第20页中所述合成)(1.16g，3.88mmol)处理。将所得的悬液加热至50℃，搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(150ml)和水(10ml)之间分配。分离各层，将有机层进一步用2M NaOH溶液萃取(2x5ml)。将合并的水层用5％柠檬酸溶液酸化，用EtOAc反萃取(2x100ml)。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。
LC-MS Rt1.11min；MS m/z395.6[M+H]+；方法2minLC_v003.
中间体3I
(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-3-(4-氯-苄基氧基)-丙酸-苄基氧基)-丙酸
根据对于中间体3G所述的一般方法，从(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氯-苄基氧基)-丙酸开始制备标题化合物。
(中间体4C).
LC-MS Rt1.16min；MS m/z437.6[M+Na]+；方法2minLC_v003.
中间体3J
R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-3-环己基甲氧基-丙酸
将5％铑/氧化铝(80mg)和(R)-3-苄基氧基-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-丙酸(500mg，1.31mmol)(中间体3A)在异丙醇(12ml)中的混合物在氢气气氛下于室温搅拌过夜。为确保完成，加入另外的120mg催化剂，在氢气气氛下将反应置于室温再搅拌5h。将反应混合物滤过Celite
(滤器材料)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS Rt4.06min；MS m/z287.3[M-BOC]+；方法10minLC_v003
中间体3K
2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸
向搅拌的2-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸甲酯盐酸盐(500mg，2.103mmol)在THF(27ml)/水(6.7ml)中的溶液加入2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(632mg，2.103mmol)，随后加入TEA(1.173ml，8.41mmol)。将溶液加热至50℃，搅拌6小时。浓缩溶液，将残余物在EtOAc与5％柠檬酸之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色胶状物(700mg)。向冷却至0℃的MeOH(10ml)/水(1.5ml)中的胶状物分批加入LiOH.H2O(114mg，2.72mmol)，将反应在RT搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc(5ml)和水(10ml)之间分配。水层用5％柠檬酸(10ml，pH3)酸化，用EtOAc萃取(2x25ml)，然后分离，用盐水洗涤。将其经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰胺基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸。
LCMS Rt0.95min；MS m/z373.3[M+1]+；方法2minLowpH.
中间体4A
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苄基氧基)-丙酸
在氮气气氛下将N-BOC-D-丝氨酸(2.00g，9.75mmol)在DMF(25ml)中的溶液冷却至0℃，于15分钟内分批加入氢化钠(60％于矿物油中)(0.82g，20.47mmol)。在0℃搅拌30分钟后，加入4-氟苄基溴(1.82g，9.75mmol)的DMF(5ml)溶液。除去冰浴，将反应混合物在室温过夜。将反应混合物在EtOAc(100ml)和水(50ml)之间分配。分离水相，用DCM洗涤(2x50ml)。弃去有机洗涤物。将水层用5％柠檬酸水溶液酸化，用DCM反萃取(2x100ml)。将合并的有机部分用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
LC-MS Rt1.07min；MS m/z314.0[M+H]+；方法2minLC_v003.
针对适当的起始化合物，用与中间体4A类似的方法制备下列化合物，即中间体4C-4G；
中间体4B
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲基-苄基氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和4-甲基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LC-MS Rt1.14min；MS m/z332.6[M+H]+；方法2minLC_v003.
中间体4C
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氯-苄基氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和4-氯苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LC-MS Rt1.15min；MS m/z352.5[M+Na]+；方法2minLC_v003.
中间体4D
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苄基氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和4-甲氧基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LC-MS Rt1.07min；MS m/z348.5[M+Na]+；方法2minLC_v003.
中间体4E
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，4-二氟-苄基氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和3，4-二氟苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LC-MS Rt1.11min；MS m/z232.1[M-BOC]+；方法2minLC_v003.
中间体4F
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟-苄基氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和2，4-二氟苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LC-MS Rt1.11min；MS m/z232.1[M-BOC]+；方法2minLC_v003.
中间体4G
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-甲氧基-苄基氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和3-甲氧基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LCMS Rt2.35min；MS m/z326.29[M+H]+；方法LowpH_v002.
中间体4H
(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-甲基-苄基氧基)-丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和2-甲基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LCMS Rt1.15min；MS m/z332.3[M+Na]+；方法2minLC_v003.
中间体4I
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-甲基苄基氧基)丙酸
从N-BOC-D-丝氨酸和3-甲基苄基溴开始，获得标题化合物，为浅黄色油状物。
LCMS Rt1.15min；MS m/z310.2[M+H]+；方法2minLC_v003.
中间体4J
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙酸
根据Bioorganic&Medicinal Chemistry(2005)，13(24)，6748-6762，实施例10a，第6753页(方法A)和第6758页中所述的方法制备标题化合物。
中间体4K
(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)丙酸
根据Bioorganic&Medicinal Chemistry(2005)，13(24)，6748-6762，实施例10b，第6753页(方法A)和第6758页中所述的方法制备标题化合物。
中间体5A
7-((R)-2-氨基-3-苄基氧基-丙酰基)-2-甲基-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮
从商购可得的氨基酸和螺哌啶制备标题化合物。
LCMS Rt0.94min；MS m/z423.5[M+H]+2minLC_v003。
生物学数据
通过下列测定，确定第一、第二或第三方面中所定义的化合物对生长激素释放肽受体的亲和力。以本文所述的形式使用第一、第二或第三方面中所定义的化合物。第一、第二或第三方面的化合物不一定来自同一批。于一批制得的测试化合物可能与其它批次组合用于测定。所有测试化合物已测试一次或多次。
细胞培养
表达人重组生长激素释放肽受体(GHS-R1a)的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞购自Euroscreen(ES-410-C)，在含有谷氨酰胺且补充有1％热灭活胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和0.8g/l遗传霉素的UltraCHO培养基中繁殖。将细胞以1∶10稀释度每周传代培养两次。为了传代，将细胞用不合钙和镁的1x DPBS洗涤，用0.05％胰蛋白酶/EDTA胰蛋白酶化10min，再悬浮于细胞培养基中。
CHO TREx细胞获自Invitrogen，其被稳定转化从而以诱导方式(使用四环素作为表达诱导物)表达重组大鼠GHS-R1a。将细胞在含有谷氨酰胺、10％热灭活FCS、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和10μg/ml杀稻瘟素的RPMI1640培养基中培养。将细胞以1∶10至1∶30稀释度每2至3天传代培养一次。为了传代，将细胞用不含钙和镁的1x DPBS洗涤，用0.05％胰蛋白酶/EDTA胰蛋白酶化2-3min，再悬浮于含有FCS的培养基中。通过离心将细胞溶液浓缩(900rpm，3min)，用DPBS洗涤，再次浓缩，最终于细胞培养基中稀释。在实验前用四环素(对于钙和cAMP测定分别为1μg/ml和3μg/ml)诱导大鼠GHS-R1a的表达18-24h。
cAMP测定
如下使用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP动态2试剂盒(CisbioInternational，France)。将CHO-hGHS-R1a或CHO-rGHS-R1a细胞以10，000个细胞/孔(400，000个细胞/孔)接种于Greiner白色384孔高容积板中的25μl培养基体积中，在37℃/5％CO2下孵育过夜(18-24h)。然后，除去培养基，将6μl测定缓冲液[HBSS，10mM Hepes，0.2％(w/v)BSA，1.7mMIBMX，(pH7.4)]加至孔中。为了产生最高30μM的剂量响应，首先将100％(v/v)DMSO中的10mM化合物储液于50％(v/v)DMSO中稀释，随后进一步稀释于测定缓冲液中。然后，将4μl 2.5x化合物(由30μM作为最大浓度、于测定缓冲液中的9点对数系列稀释，剂量响应)加至每个孔，达到0.8％(v/v)的终DMSO测定浓度。加入0.1μM毛喉素作为阳性对照。在37℃/5％CO2下30min(rGHS-R1a细胞系)或60min(hGHS-R1a细胞系)孵育后，将5μlcAMP-d2和5μl抗-cAMP抗体-穴合物(均于裂解缓冲液中制备)加至板中，随后在RT孵育1h。在这段时间内，由细胞产生的cAMP与cAMP-d2竞争抗-cAMP抗体-穴合物分子。然后，在Pherastar仪器(BMG，Germany)上以两个不同的发射波长(620nm和650nm)对板读数。递增水平的由细胞产生的内源性cAMP随后可产生FRET荧光信号的降低，反之亦然。通过使用标准曲线，将由任意荧光比率(665/620)变化表示的值转化成cAMP浓度，试剂由试剂盒供应。使用Prism5软件(GraphPad，USA)的非线性逻辑函数计算激动剂的EC50值。Emax表示为生长激素释放肽响应(被定义为100％)的相对值。
钙测定
稀释细胞以达到1x106个细胞/孔，以25000个细胞/孔(25ul)接种于384孔黑色透明底CellBind板中，在37℃/5％CO2下孵育过夜。期望在测定当天细胞为85-90％汇合(在显微镜下检查)以确保高质量测定。手动除去培养基，将含有丙磺舒和Fluo-4免洗染料(钙指示剂，Invitrogen F36206)的40μl负载溶液加至每孔中。在37℃孵育30min后，随后在RT孵育30min，将化合物加至各孔。为了产生最高30μM的剂量响应，首先将100％(v/v)DMSO中的10mM化合物储液于50％(v/v)DMSO中稀释。然后，在测定缓冲液[1xHBSS，20mM Hepes，0.1％(w/v)BSA]中进行针对全对数剂量响应(8点)的系列稀释，得到2.5％(v/v)DMSO和5X终化合物浓度。最终测定DMSO浓度为0.5％(v/v)。用含有Fluo-4的溶液负载细胞后，在CellLux仪器(PerkinElmer)上对板读数。使用如下方案：经设定以加入10μl 5X化合物以及在第17秒添加化合物后对板读数60秒。荧光激发在494nm发生，且在516nm发射。通过使用Prism5软件(GraphPad，USA)的非线性对数函数拟合相比于背景的刺激百分比[(Max-Min)/Min]来计算激动剂的EC50值。Emax表示为由MK-0677诱导的Emax(被定义为100％)的相对值，因为该化合物展示与生长激素释放肽相同的Emax。
下列表4列出本文公开的一些化合物的EC50值，如在上述测定中确定。
表4
大鼠眼底收缩性测定
通过颈脱臼处死雄性Sprague Dawley大鼠(180-250g)，去除眼底。将每个眼底放置在Krebs Henseleit(KH)缓冲液浸泡的解剖盘上，沿着长曲率切割以形成扁平薄片，将其用针在每个角固定。切割四个相邻的纵向条带(10x3mm)，通过锐器分离除去粘膜。每个肌肉条带安装在10ml含有氧合KH的37℃器官浴槽中。每个条带连接至等距测力传感器，起初使用5g重量进行校准。放大信号(g张力)，响应由连接至计算机运行Labchart软件(5.0版)的Powerlab数据捕获系统记录。将组织放置在1g张力下持续30min的平衡期或直到基线张力已稳定。然后施用卡巴胆碱(Carbachol)(CCh，100nM)以建立每个制剂的最大收缩响应。彻底洗涤组织，将其放置30min以重新平衡。接下来，肌肉条带经受电场刺激(EFS)。施加最大EFS脉冲序列(12V、5Hz、0.1毫秒脉冲宽度，持续2秒，每60秒)直到记录一致的电刺激相收缩。然后以1V增量降低电压直到观察到一致的次最大(EC50-75)EFS响应。施用生长激素释放肽(100nM)，放置直到获得最大响应。然后彻底洗涤组织，放置30min。一旦EFS诱导的收缩已重新稳定，就施用累积添加的每种测试化合物(10nM-10μM)。通过确定减去基线的EFS诱导的收缩峰值来计算个体响应。然后计算在存在生长激素释放肽下的EFS响应的最大增加(被定义为100％)，且化合物诱导的效应相对于生长激素释放肽响应来表示。由来自至少3只不同动物的针对胃制剂获得的数据产生化合物的平均EC50值。
下列表5列出本文公开的一些化合物的EC50值，如在上文大鼠眼底收缩性测定中确定。
表5
| 实施例 | EC50/nM | Emax/％ |
| 1.0(i) | 1700 | 104 |
| 1.0(ii) | 13 | 66 |
| 1.2 | 7.5 | 100 |
| 1.5 | 35 | 80 |
| 1.6 | 373 | 70 |
| 1.11 | 24 | 99 |
| 1.15 | 36 | 123 |
| 1.16 | 13 | 124 |
| 1.17 | 137 | 113 |
| 1.18 | 148 | 117 |
| 1.19 | 23 | 124 |
| 1.20 | 393 | 39 |
| 1.21 | 84 | 81 |
| 1.29 | 48 | 100 |
| 1.32 | 19 | 109 |
| 1.33 | 84 | 131 |
| 1.34 | 68 | 115 |
| 1.40 | 59 | 117 |
| 2.0(ii) | 17 | 63 |
| 2.0(iii) | 70 | 70 |
| 3.0(ii) | 15 | 85 |
下列是本发明的其它实施方案。
实施方案1：式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
Rx1选自氢和C1-6烷基；
m是1且p是0；或
m是1且p是1；或
m是2且p是1；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
其中所述5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；
R2a选自
(i)-A-苯基；
(ii)-A-5-6元杂芳基；
(iii)-A-4-6元杂环基；
(iv)-A-C5-6环烷基；
(v)-D-8-10元稠合双环环系统；
其中所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自键、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)＝(CRA1)-；
D是键、-O-或-(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，其中Y是NR1。
实施方案3：根据实施方案1或2的化合物，其中Y是NR1和R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基和-C1-4烷基-5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代，例如R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b和-C1-4烷基-5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
实施方案4：根据实施方案3的化合物，其中R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、2，2-二甲基-丙基、异丁基、2，2，2-三氟乙基、甲基异噁唑基甲基、噁唑基甲基、-(CH2)C(O)N(CH3)2、-(CH2)C(O)O(CH2)(CH3)和-(CH2)C(O)O(CH3)，例如R1选自氢、甲基、异丙基、乙基、2，2-二甲基-丙基、异丁基、2，2，2-三氟乙基、甲基异噁唑基甲基、噁唑基甲基、和-(CH2)C(O)N(CH3)2，如氢或甲基。
实施方案5：根据实施方案1至4中任一项的化合物，其中X1是(CRx1H)n或N，例如X1是(CRx1H)n。
实施方案6：根据实施方案1至5中任一项的化合物，其中X1是(CRx1H)n且n是0或1，例如n是1。
实施方案7：根据实施方案6的化合物，其中Rx1选自氢和C1-6烷基。
实施方案8：根据实施方案7的化合物，其中Rx1是氢。
实施方案9：根据实施方案1至8中任一项的化合物，其中R5选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
实施方案10：根据实施方案9的化合物，其中R5选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
实施方案11：根据实施方案10的化合物，其中R5选自苯基和吡啶基，所述苯基或吡啶基未被取代或被1至3个、例如1或2个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代。
实施方案12：根据实施方案11的化合物，其中R5是苯基，所述苯基未被取代或被1至3个、例如1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯和甲基，如4-氟、4-氯、2-甲基、4-甲基、3，4-二氟、3，3-二氟，特别地R5是未被取代的苯基或4-氟苯基或4-甲基苯基。
实施方案13：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案14：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案15：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)
实施方案16：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(Id)
实施方案17：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案18：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(If)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。式(I)化合物特别是式(If)化合物。
实施方案19：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(Ig)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案20：根据实施方案1至12中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(Ih)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
实施方案21：根据实施方案1至20中任一项的化合物，其中R2a选自-A-苯基、-A-5-6元杂芳基、-A-4-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和-D-8-10元稠合双环环系统，所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
实施方案22：根据实施方案21的化合物，其中R2a选自-A-苯基、-A-吡啶基、-A-四氢吡喃基、-A-环己基、-D-二氢茚基和-D-吲哚基，所述苯基、吡啶基、四氢吡喃基、环己基、二氢茚基和吲哚基未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
实施方案23：根据实施方案1至22中任一项的化合物，其中R2a是
-A-苯基、-A-对-甲基苯基、-A-邻-甲基苯基、-A-间-甲基苯基、-A-间-甲氧基苯基、-A-对-甲氧基苯基、-A-对-氯苯基、-A-对-氟笨基、-A-邻、对-二氟苯基、-A-间、对-二氟苯基、-A-环己基、-A-四氢-2H-吡喃-4-基、-A-吡啶-2-基、-A-吡啶-3-基、-D-二氢茚基、-D-1H-吲哚-3-基或-D-1-甲基-1H-吲哚-3-基。
实施方案24：根据实施方案23的化合物，其中R2a是-A-苯基。
实施方案25：根据实施方案1至24中任一项的化合物，其中
-A-选自-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-S-(CRA1RA2)-和-(CRA1)＝(CRA1)-且RA1、RA2均为氢，特别是-A-是-O-CH2。
实施方案26：根据实施方案1至25中任一项的化合物，其中-D-是键。
实施方案27：根据实施方案1至26中任一项的化合物，其中R2b是氢或甲基。
实施方案28：根据实施方案1至27中任一项的化合物，其中R2b是氢。
实施方案29：根据实施方案1至28中任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基，如甲基，特别是R3和R4均为氢。
实施方案30：根据实施方案1至29中任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟基烷基，如C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
实施方案31：根据实施方案30的化合物，其中R6和R7均为甲基。
实施方案32：根据实施方案1至31中任一项的化合物，其中m是1且p是1，特别是式(I)化合物是：
其中X1、X2、Y、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7和如根据实施方案1至31中任一项的化合物所定义。
实施方案33：根据实施方案32的化合物，其中式(I)化合物是：
其中X1、X2、Y、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7和
如根据实施方案1至31中任一项的化合物所定义。
实施方案34：根据实施方案1的化合物，其中所述化合物选自
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[2-(2，2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-2，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-氧代-2-(1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙基]-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-邻-甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氯苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(环己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2，6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-1-(4-乙氧基-苄基氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(3，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(2，4-二氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(2，4-二氟苄基氧基)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3，4-二氟苄基氧基)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(3，4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-氟苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(3-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-4-环己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((S)-3-(苄基硫基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丁酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
实施方案35：药物组合物，包含治疗有效量的根据实施方案1至34中任一项的化合物或盐和一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案36：组合，包含治疗有效量的根据实施方案1至34中任一项的化合物和一种或多种治疗活性的活性助剂。
实施方案37：实施方案34的组合，其中所述组合为药物组合。
实施方案38：调节对象的生长激素释放肽受体活性的方法，其中所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据实施方案1至34中任一项的化合物。
实施方案39：治疗对象的由生长激素释放肽受体介导的病症或疾病的方法，其中所述方法包括向所述对象施用疗有效量的根据实施方案1至34中任一项的化合物。
实施方案40：根据实施方案38或39的方法，其中所述病症或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐，所述方法包括向对象施用治疗有效量的本文所定义的第一、第二或第三方面的化合物的步骤。
实施方案41：根据实施方案1至34中任一项的化合物，其用作药物。
实施方案42：根据实施方案1至34中任一项的化合物，其用于治疗由生长激素释放肽受体引起的疾病或病症。
实施方案43：根据实施方案42使用的化合物，其中所治疗的疾病或病症选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐。
实施方案44：根据实施方案1至34中任一项的化合物在制备用于治疗由生长激素释放肽受体介导的病症或疾病的药物中的用途。
实施方案45：根据实施方案1至34中任一项的化合物在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，所述病症或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐。
实施方案46：用于治疗由生长激素释放肽受体介导的疾病或病症的药物组合物，包含作为活性成分的根据实施方案1至34中任一项的化合物。
实施方案47：根据实施方案46的药物组合物，其中所述疾病或病症选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐。
实施方案48：根据实施方案46或47的药物组合物，其中所述化合物选自实施方案34的化合物。
实施方案49：制备根据实施方案1的定义的式(I)化合物或其盐的方法，
其中式(I)化合物如实施方案1中所定义，
包括使式(I)化合物
其中R2a、R2b、R6、R7如实施方案1中所定义，且P1表示适合的保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基团，
在适合溶剂如DMF中、在存在适合的酰胺偶联剂如
T3P和适合的碱如DIPEA下、在适合的温度如室温与式(III)化合物反应，
其中R5、X1、X2、m、p和Y如实施方案1中所定义，
随后除去保护基P1以便获得式(I)化合物。
实施方案50：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I。
实施方案51：根据实施方案50的晶型，特征在于X射线衍射图谱在约22℃的温度包含四个选自8.493±0.2°、15.574±0.2°、19.339±0.2°、20.842±0.2°的2θ值。
实施方案52：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图1所示的X射线衍射光谱大致相同的X射线衍射光谱。
实施方案53：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图5所示的热重分析图大致相同的热重分析(TGA)图。
实施方案54：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型II。
实施方案55：根据实施方案54的晶型，特征在于X射线衍射图谱在约22℃的温度包含四个选自8.383±0.2°、11.724±0.2°、17.918±0.2°、19.237±0.2°的2θ值。
实施方案56：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图2所示的X射线衍射光谱大致相同的X射线衍射光谱。
实施方案57：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图6所示的热重分析图大致相同的热重分析(TGA)图。
实施方案58：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型III。
实施方案59：根据实施方案58的晶型，特征在于X射线衍射图谱在约22℃的温度包含四个选自10.084±0.2°、16.209±0.2°、20.166±0.2°、22.325±0.2°的2θ值。
实施方案60：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图3所示的X射线衍射光谱大致相同的X射线衍射光谱。
实施方案61：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图7所示的热重分析图大致相同的热重分析(TGA)图。
实施方案62：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型IV。
实施方案63：根据实施方案62的晶型，特征在于X射线衍射图谱在约22℃的温度包含四个选自10.039±0.2°、16.169±0.2°、17.333±0.2°、20.130±0.2°的2θ值。
实施方案64：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图4所示的X射线衍射光谱大致相同的X射线衍射光谱。
实施方案65：2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-((4S，5R)-2-甲基-1-氧代-4-苯基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图8所示的热重分析图大致相同的热重分析(TGA)图。
实施方案66：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I。
实施方案67：根据实施方案66的晶型，特征在于X射线衍射图谱在约22℃的温度包含四个选自7.269±0.2°、9.550±0.2°、17.831±0.2°、20.723±0.2°的2θ值。
实施方案68：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图11所示的X射线衍射光谱大致相同的X射线衍射光谱。
实施方案69：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图13所示的热重分析图大致相同的热重分析(TGA)图。
实施方案70：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型II。
实施方案71：根据实施方案70的晶型，特征在于X射线衍射图谱在约22℃的温度包含四个选自16.054±0.2°、20.312±0.2°、23.531±0.2°、26.532±0.2°的2θ值。
实施方案72：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图12所示的X射线衍射光谱大致相同的X射线衍射光谱。
实施方案73：2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图14所示的热重分析图大致相同的热重分析(TGA)图。
实施方案74：2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[(4S，5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4，5]癸-7-基]-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型I。
实施方案75：根据实施方案74的晶型，特征在于X射线衍射图谱在约22℃的温度包含四个选自8.767±0.2°、12.998±0.2°、17.354±0.2°、19.847±0.2°的2θ值。
实施方案76：2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[(4S，5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4，5]癸-7-基-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图8所示的X射线衍射光谱大致相同的X射线衍射光谱。
实施方案77：2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[(4S，5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2，7-二氮杂-螺[4，5]癸-7-基]-2-氧代乙基}2-甲基丙酰胺L-苹果酸盐的晶型，具有与图9所示的热重分析图大致相同的热重分析(TGA)图。
实施方案78：药物组合物，包含根据实施方案50至53中任一项的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案79：药物组合物，包含根据实施方案54至57中任一项的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案80：药物组合物，包含根据实施方案58至61中任一项的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案81：药物组合物，包含根据实施方案62至65中任一项的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案82：药物组合物，包含根据实施方案66至69中任一项的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案83：药物组合物，包含根据实施方案70至73中任一项的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案84：药物组合物，包含根据实施方案74至77中任一项的晶型和药学上可接受的载体或稀释剂。
Claims (25)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
X1是(CRx1H)n且X2是(CH)；或
X1是(CRx1H)n且X2是N；或
X1是NRx1且X2是(CH)；或
X1是NRx1且X2是N；或
X1是N且X2是C；其中如果X1是N且X2是C，则X1和X2之间的键是双键；
n是0或1；
Rx1选自氢和C1-6烷基；
m是1且p是0；或
m是1且p是1；或
m是2且p是1；
Y是NR1或O；
R1选自氢、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5-6元杂芳基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
其中5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R1a和R1b与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；
R2a选自
(i)–A-苯基；
(ii)–A-5-6元杂芳基；
(iii)–A-4-6元杂环基；
(iv)–A-C5-6环烷基；
(v)–D-8-10元稠合双环环系统；
其中所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代；
A选自键、–(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-和-(CRA1)=(CRA1)-；
D是键、–O-或–(CRD1RD2)-；
RA1、RA2和RA3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
RD1和RD2独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R2b是氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮一起形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子的4-6元杂环；所述4-6元杂环未被取代或被1或2个卤素取代基取代；
R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基和C1-6卤代烷基；
R5选自苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；所述苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和4-6元杂环基未被取代或被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Id)
6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(If)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ig)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
9.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ih)
其中X1是(CRx1H)n且X2是(CH)或X1是NRx1且X2是(CH)。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中Y是NR1。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中Y是NR1且R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基和-C1-4烷基-5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中X1是(CRx1H)n。
13.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中X1是(CRx1H)n且n是1。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R5选自苯基和5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R2a选自-A-苯基、-A-5-6元杂芳基、-A-4-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和-D-8-10元稠合双环环系统，所述苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基、-A-C5-6环烷基和8-10元稠合双环环系统未被取代或被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R3和R4均为氢。
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
18.根据权利要求1的化合物，其选自
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-乙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-异丙基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-异丁基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-{(R)-1-苄基氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-2,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-氧代-2-(1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙基]-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-邻-甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氯苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-(吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(环己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(3-甲基-4-氧代-1-苯基-1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-3-苯基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-异丙基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-氨基-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-苄基氧基甲基-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-3-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基]-1-(4-乙氧基-苄基氧基甲基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(4-氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(3,4-二氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(2,4-二氟-苄基氧基甲基)-2-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(2,4-二氟苄基氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(3,4-二氟苄基氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-氟苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(3-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-4-环己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((S)-3-(苄基硫基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
N-((2R)-3-(4-氟苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-N-((2R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-对甲苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丁-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-氧代-1-(1-氧代-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺；
2-氨基-N-((R)-3-(苄基氧基)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基丁酰胺；
N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苄基氧基)-1-氧代丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；
2-氨基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-氧代-4-苯基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1-氧代-4-苯氧基丁-2-基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
19.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐和一种或多种药学上可接受的载体。
20.组合，包含治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐和一种或多种治疗活性的活性助剂。
21.治疗对象的由生长激素释放肽受体介导的病症或疾病的方法，其中所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐。
22.根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐，其用作药物。
23.根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐，其用于治疗由生长激素释放肽受体介导的病症或疾病。
24.根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐，其用于治疗病症或疾病，所述病症或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐。
25.根据权利要求1至18中任一项的化合物或盐在制备用于治疗病症或疾病的药物中的用途，所述病症或疾病选自胃轻瘫(例如糖尿病性、特发性或手术性来源的胃轻瘫)、肠梗阻(包括术后肠梗阻以及药物诱导的、缺血性、感染性和炎症性来源的肠梗阻)、功能性消化不良、短肠综合征、便秘如与肠易激综合征(IBS)的运动减弱阶段相关的便秘、慢性肠假性梗阻、与消瘦病状、GERD、胃溃疡、局限性回肠炎相关的胃排空延迟，以及呕吐。
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