TW201302749A - 作為格那啉受體促效劑之３－螺環派吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之衍生物，□其中取代基如說明書中所定義；製備該等衍生物之方法；包含該等衍生物之醫藥組合物；作為藥物之該等衍生物；用於治療由格那啉(ghrelin)受體介導之病症或疾病的該等衍生物。

Description

作為格那啉受體促效劑之3-螺環哌啶衍生物
本發明係關於3-螺環哌啶衍生物；製備該等3-螺環哌啶衍生物之方法；包含該等3-螺環哌啶衍生物視情況與一或多種其他醫藥活性化合物組合之醫藥組合物；視情況與一或多種其他醫藥活性化合物組合作為藥物之該等3-螺環哌啶衍生物；視情況與一或多種其他醫藥活性化合物組合用於治療特徵為胃腸(GI)運動功能異常(dysmotility)之病症/疾病的該等3-螺環哌啶衍生物；及該等3-螺環哌啶衍生物用於製備供治療特徵為胃腸(GI)運動功能異常之病症/疾病用之醫藥組合物(藥物)的用途。
格那啉(ghrelin)為一種激素，已顯示其為G蛋白偶聯受體(GPCR)、1型生長激素促泌素受體(hGHS-R1a)之內源性配位體(Howard等人，Science,1996,273,974-977)。
格那啉主要在胃中合成(Kojima等人，Horm.Res.,2001,56(增刊1),93-97)。已發現格那啉之含量隨空腹或食物限制延長而升高(Nakazato等人，Nature,2001,409,194-198)。格那啉在人類中之許多效應已有報導(參見例如US專利申請案US2008/0194672，先前技術部分)。
已觀察到格那啉改善胃腸(GI)運動(Murray等人，Gastroenterology,2003,125,1492-1502)及與GI運送改變之病況(如胃輕癱)有關之症狀(例如Tack等人，Aliment Pharmacol Ther,2005,22：847-853)及機能性消化不良(例如 Akamizu等人，Eur J Endocrinol.2008,158,491-498)。因此，格那啉促效劑可適用於治療與GI運動減緩或受限有關之病況。
已觀察到格那啉具有其他內分泌效應，包括調節生長激素(GH)含量(Howard等人，Science,1996,273,974-977；Kojima等人，Nature 1999,402,656-660)以及控制食慾、飽腹感及能量恆定(Cummings,Physiol Behav,2006,89,71-84)。因此，格那啉受體促效劑可適用作調節GH釋放及/或食物攝取將受益之病況的治療劑，例如以下病況：諸如生長遲滯、肌肉消耗性病症(例如少肌症或與例如癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、充血性心臟衰竭(CHF)、腎衰竭或帕金森氏症(Parkinson's Disease)有關之惡病質)、厭食症及自急性創傷(例如燒傷、脊髓損傷、髖部骨折、頭部創傷及大手術)恢復或危重疾病(DeBoer,2011,Mol Cell Endocrinol)。
因此，本發明之目標為提供新穎的格那啉受體促效劑。
WO 97/11697(Merck)描述用於釋放生長激素之3-螺內醯胺、3-螺胺基、3-螺內酯及3-螺苯并哌喃哌啶及吡咯啶。
在第一態樣中，提供一種式(I)化合物， 其中 為單鍵或雙鍵； X1為(CRx1H)n且X2為(CH)；或X1為(CRx1H)n且X2為N；或X1為NRx1且X2為(CH)；或X1為NRx1且X2為N；或X1為N且X2為C；其中若X1為N且X2為C，則X1與X2之間的鍵為雙鍵；n為0或1；Rx1係選自氫及C1-6烷基；m為1且p為0；或m為1且p為1；或m為2且p為1；Y為NR1或O；R1係選自氫、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4鹵烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、-C1-4烷基-5至6員雜芳基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-4烷氧基C1-4烷基；其中5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；R1a及R1b獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；或R1a及R1b連同其所連接之氮一起形成含有0、1或2個選自氧、氮及硫之其他雜原子之4至6員雜環；R2a係選自 (i)-A-苯基；(ii)-A-5至6員雜芳基；(iii)-A-4至6員雜環基；(iv)-A-C5-6環烷基；(v)-D-8至10員稠合雙環系統；其中苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；A係選自一鍵、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-及-(CRA1)=(CRA1)-；D為一鍵、-O-或-(CRD1RD2)-；RA1、RA2及RA3獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；RD1及RD2獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；R2b為氫或C1-4烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；或R3及R4連同其所連接之氮一起形成含有0、1或2個選自氧、氮及硫之其他雜原子之4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基及C1-6鹵烷基； R5係選自苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基；該苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
在第二態樣中，提供一種式(I)化合物， 其中為單鍵或雙鍵；X1為(CRx1H)n且X2為(CH)；或X1為(CRx1H)n且X2為N；或X1為NRx1且X2為(CH)；或X1為NRx1且X2為N；或X1為N且X2為C；其中若X1為N且X2為C，則X1與X2之間的鍵為雙鍵；n為0或1；Rx1係選自氫及C1-6烷基；Y為NR1或O；R1係選自氫、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4鹵烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-4烷氧基 C1-4烷基；R1a及R1b獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；或R1a及R1b連同其所連接之氮一起形成4至6員雜環；R2a係選自(i)-A-苯基；(ii)-A-5至6員雜芳基；(iii)-A-4至6員雜環基；(iv)-A-C5-6環烷基；(v)-D-8至10員稠合雙環系統；其中苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；A係選自一鍵、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-；-S-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-及-(CRA1)=(CRA1)-；D為一鍵、-O-或-(CRD1RD2)-；RA1、RA2及RA3獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；RD1及RD2獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；R2b為氫或C1-4烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；或R3及R4連同其所連接之氮一起形成4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基及C1-6鹵烷 基；或R6及R7連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；或R6連同其所連接之碳原子、R3及R3所連接之氮一起形成4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R5係選自苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基；該苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
在第三態樣中，提供一種式(I)化合物， 其中為單鍵或雙鍵；X1為(CRx1H)n且X2為(CH)；或X1為(CRx1H)n且X2為N；或X1為NRx1且X2為(CH)；或X1為NRx1且X2為N；或X1為N且X2為C；其中若X1為N且X2為C，則X1與X2之間的鍵為雙鍵；n為0或1； Rx1係選自氫及C1-6烷基；Y為NR1或O；R1係選自氫、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4鹵烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-4烷氧基C1-4烷基；R1a及R1b獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；或R1a及R1b連同其所連接之氮一起形成4至6員雜環；R2a係選自(i)-A-苯基；(ii)-A-5至6員雜芳基；(iii)-A-5至6員雜環基；(iv)-A-C5-6環烷基；(v)-D-8至10員稠合雙環系統；其中苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；A係選自一鍵、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-；-S-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-及-(CRA1)=(CRA1)-；D為一鍵、-O-或-(CRD1RD2)-；RA1、RA2及RA3獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；RD1及RD2獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素； R2b為氫或C1-4烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；或R3及R4連同其所連接之氮一起形成4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基及C1-6鹵烷基；或R6及R7連同其所連接之碳原子一起形成C3-6環烷基，該C3-6環烷基未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；或R6連同其所連接之碳原子、R3及R3所連接之氮一起形成4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R5係選自苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基；該苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種如第一、第二或第三態樣中定義之化合物，其適用作藥物，尤其用於治療由格那啉受體介導之病症或疾病。
在另一態樣中，提供一種治療由格那啉受體介導之病症或疾病之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如第一、第二或第三態樣中定義之化合物。
在第一態樣中，提供一種式(I)化合物， 其中為單鍵或雙鍵；X1為(CRx1H)n且X2為(CH)；或X1為(CRx1H)n且X2為N；或X1為NRx1且X2為(CH)；或X1為NRx1且X2為N；或X1為N且X2為C；其中若X1為N且X2為C，則X1與X2之間的鍵為雙鍵；n為0或1；Rx1係選自氫及C1-6烷基；m為1且p為0；或m為1且p為1；或m為2且p為1；Y為NR1或O；R1係選自氫、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4鹵烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、-C1-4烷基-5至6員雜芳基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-4烷氧基C1-4烷基；其中5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；R1a及R1b獨立地選自氫、C1-6烷 基及C1-6鹵烷基；或R1a及R1b連同其所連接之氮一起形成含有0、1或2個選自氧、氮及硫之其他雜原子之4至6員雜環；R2a係選自(i)-A-苯基；(ii)-A-5至6員雜芳基；(iii)-A-4至6員雜環基；(iv)-A-C5-6環烷基；(v)-D-8至10員稠合雙環系統；其中苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；A係選自一鍵、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-及-(CRA1)=(CRA1)-；D為一鍵、-O-或-(CRD1RD2)-；RA1、RA2及RA3獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；RD1及RD2獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；R2b為氫或C1-4烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；或R3及R4連同其所連接之氮一起形成含有0、1或2個選自氧、氮及 硫之其他雜原子之4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基及C1-6鹵烷基；R5係選自苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基；該苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
除非另作說明，否則術語『鹵素』在本文中用於描述選自氟、氯、溴或碘之基團。
如本文所用，術語『C1-6烷基』或『C1-4烷基』作為基團或基團之一部分時係指含有1至6個或1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及其類似基團。除非指定特定結構，否則術語丙基、丁基等包括具有適當碳原子數目之所有直鏈及分支鏈形式，例如丙基包括正丙基及異丙基。
如本文所用，術語『C1-6烷氧基』係指-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如本文中所定義。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及其類似基團。如對於烷基而言，除非指定特定結構，否則術語丙氧基、丁氧基等包括具有適當碳原子數目之所有直鏈及分支鏈形式，例如丙氧基包括正丙氧基及異丙氧基。
如本文所用，術語『C1-6鹵烷基』或『C1-4鹵烷基』係指如本文中所定義之C1-6烷基或C1-4烷基經一或多個鹵素基團取代，該等鹵素基團可相同或不同，例如-CF3、-CF2H或-CH2CF3。
如本文所用，術語『C3-6環烷基』或『C5-6環烷基』分別係指具有3至6個碳原子或5至6個碳原子之飽和單環烴環。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
當m為1且p為0時，式(I)化合物為
當m為1且p為1時，式(I)化合物為
當m為2且p為1時，式(I)化合物為
如本文所用，術語羥基C1-6烷基係指如本文中所定義之 C1-6烷基經一個羥基取代，例如-CH2CH2OH。
術語『5至6員雜芳基』係指含有1至3個選自氧、氮及硫之雜原子之5或6員芳環系統。在此情況下，5員雜芳基環之實例包括呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、吡唑基及四唑基。6員雜芳基環之實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。
術語『4至6員雜環』或『4至6員雜環基』係指含有1至3個選自氧、氮及硫之雜原子之4、5或6員飽和或部分不飽和脂族單環。該等基團之適合實例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基及硫代嗎啉基。
術語『8至10員稠合雙環系統』包括(但不限於)以下環系統：吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、喹啉基、異喹啉基、烯基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、萘基、二氫苯并噁嗪基、二氫烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、四氫喹啉基、四氫喹喏啉基、四氫萘基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并哌喃基、二氫苯并硫哌喃基、二氫苯并噻吩基、二氫二氧雜環己烯并吡啶基、二氫茚基、二氫吡咯并吡啶基、二氫吡咯并嘧啶基、二氫吡咯并吡嗪基、二氫吡咯并噠嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并 噠嗪基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、噻吩并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并噠嗪基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、咪唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并噠嗪基、噻唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并噠嗪基、噁唑并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并噠嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并噁嗪基、吡嗪并噁嗪基、噠嗪并噁嗪基、嘧啶并噁嗪基、二氫吡啶并噁嗪基、二氫吡嗪并噁嗪基、二氫噠嗪并噁嗪基、二氫嘧啶并噁嗪基、二氫哌喃并吡啶基、二氫哌喃并吡嗪基、二氫哌喃并噠嗪基、二氫嘧啶基、哌喃并吡啶基、哌喃并嘧啶基、哌喃并吡嗪基、哌喃并噠嗪基、二氫二氧雜環己烯并吡啶基、二氫二氧雜環己烯并吡嗪基、二氫二氧雜環己烯并噠嗪基、二氫二氧雜環己烯并嘧啶基、四氫啶基、四氫吡啶并噠嗪基、四氫吡啶并吡嗪基、四氫吡啶并嘧啶基、四氫吡嗪并噠嗪基、四氫喋啶基、四氫吡嗪并吡嗪基、四氫喹啉基、四氫啉基、四氫喹唑啉基、四氫喹喏啉基、噻并吡啶基、噻并吡嗪基、噻并噠嗪基、噻并嘧啶基、二氫噻并吡啶基、二氫噻并吡嗪基、二氫噻并噠嗪基、二氫噻并嘧啶基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并吡嗪基、二氫呋喃并噠嗪基、二氫呋喃并嘧啶基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并吡嗪基、二氫噻吩并噠嗪基、二氫噻吩并嘧啶基、二氫環戊吡啶基、 二氫環戊吡嗪基、二氫環戊噠嗪基、二氫環戊嘧啶基、喹啉酮基、萘啶酮基、吡啶并吡嗪酮基、吡啶并噠嗪酮基及吡啶并嘧啶酮基。
如本文所用，術語「經1至3個取代基取代」意謂經1、2或3個取代基取代。
如本文所用，術語「含有1至3個雜原子」意謂含有1、2或3個雜原子。
如本文所用，術語「多晶型物」係指具有相同化學組成但形成晶體之分子、原子及/或離子之空間排列不同的結晶形式。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指晶格結構中併有一或多種溶劑分子之本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)之結晶形式。該等溶劑分子為醫藥技術中常用之溶劑分子，已知其對於接受者無害，例如水、乙醇及其類似物。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列之形式存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。舉例而言，溶劑合物中溶劑之部分損失可產生具有非化學計量之量之溶劑分子的溶劑合物。溶劑合物可以晶格結構內包含一個以上化合物分子之二聚體或寡聚物之形式存在。
如本文所用，術語「水合物」係指如本文中所定義之溶劑合物，其中溶劑為水。
如本文所用，術語「非晶形」係指分子、原子及/或離子並非晶體之固體形式。非晶形固體不會呈現確定之X射 線繞射圖案。
在第一態樣之一個實施例(i)中，化合物具有式(Ia) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
在第一態樣之一個實施例(ii)中，化合物具有式(Ib) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
在第一態樣之一個實施例(iii)中，化合物具有式(Ic)
在第一態樣之一個實施例(iv)中，化合物具有式(Id)
在第一態樣之一個實施例(v)中，化合物具有式(Ie) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
在第一態樣之一個實施例(vi)中，化合物具有式(If) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。式(I)化合物尤其為式(If)之化合物。
在第一態樣之一個實施例(vii)中，化合物具有式(Ig) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
在第一態樣之一個實施例(viii)中，化合物具有式(Ih) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
在第一、第二或第三態樣之一個實施例(ix)或第一態樣之實施例(i)或(viii)中，Y為NR1。
在第一態樣之一個實施例(x)或第一態樣之實施例(i)至(ix)中，Y為NR1且R1係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基及-C1-4烷基-5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代。
在第二或第三態樣之一個實施例(xi)或第二或第三態樣之實施例(ix)中，Y為NR1且R1係選自氫、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b及-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基。
在第一態樣之一個實施例(xii)或第一態樣之實施例(i)至(x)中，Y為NR1且R1係選自氫、甲基、異丙基、乙基、2,2-二甲基-丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、甲基異噁唑基甲基、噁唑基甲基及-(CH2)C(O)N(CH3)2。
在第二或第三態樣之一個實施例(xiii)或第二或第三態樣之實施例(ix)或(xi)中，Y為NR1且R1係選自氫、甲基、異丙基、乙基、-(CH2)C(O)N(CH3)2及-(CH2)C(O)O(CH2)(CH3)。
適當時，在第一、第二或第三態樣之一個實施例(xiv)或第一、第二或第三態樣之實施例(i)至(xiii)中，X1為(CRx1H)n且n為1。
適當時，在第一、第二或第三態樣之一個實施例(xv)或第一、第二或第三態樣之實施例(i)至(xiv)中，Rx1係選自氫及C1-6烷基。
適當時，在第一、第二或第三態樣之一個實施例(xvi)或第一、第二或第三態樣之實施例(i)至(xv)中，R5係選自苯基及吡啶基，該苯基或吡啶基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代。
適當時，在第一或第二態樣之一個實施例(xvii)或第一或第二態樣之實施例(i)至(xvi)中，R2a係選自-A-苯基、-A-5至6員雜芳基、-A-4至6員雜環基、-A-C5-6環烷基及-D-8至10員稠合雙環系統，該苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
適當時，在第三態樣之一個實施例(xviii)或第三態樣之實施例(ix)至(xvi)中，R2a係選自-A-苯基、-A-5至6員雜芳基、-A-5至6員雜環基、-A-C5-6環烷基及-D-8至10員稠合雙環系統，該苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
適當時，在第三態樣之一個實施例(xix)或第三態樣之實施例(ix)至(xvi)中，R2a係選自-A-苯基及-D-8至10員稠合雙環系統，該苯基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
適當時，在第一態樣之一個實施例(xx)或第一態樣之實施例(i)至(xvii)中，R2a係選自-A-苯基、-A-吡啶基、-A-四 氫哌喃基、-A-環己基、-D-吲哚基及-D-二氫茚基，該苯基、吡啶基、四氫哌喃基、環己基、二氫茚基及吲哚基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
適當時，在第二或第三態樣之一個實施例(xxi)或第二或第三態樣之實施例(ix)至(xix)中，R2a係選自-A-苯基及-D-吲哚基，該苯基及吲哚基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
適當時，在第一態樣之一個實施例(xxii)或第一態樣之實施例(i)至(xx)中，R2a為-A-苯基、-A-對甲基苯基、-A-鄰甲基苯基、-A-間甲基苯基、-A-間甲氧基苯基、-A-對甲氧基苯基、-A-對氯苯基、-A-對氟苯基、-A-鄰，對二氟苯基、-A-間，對二氟苯基、-A-環己基、-A-四氫-2H-哌喃-4-基、-A-吡啶-2-基、-A-吡啶-3-基、-D-二氫茚基、-D-1H-吲哚-3-基或-D-1-甲基-1H-吲哚-3-基，較佳為-A-苯基。
適當時，在第二或第三態樣之一個實施例(xxiii)或第二或第三態樣之實施例(ix)至(xxi)中，R2a為
且R2c係選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素。
適當時，在第二或第三態樣之一個實施例(xxiv)或第二 或第三態樣之實施例(ix)至(xxi)中，R2a為
且R2d係選自氫、C1-4烷基及鹵素。
適當時，在第一態樣之一個實施例(xxv)或第一態樣之實施例(i)至(xxii)中，-A-為-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)CRA1RA2)-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-S-(CRA1RA2)-及-(CRA1)=(CRA1)-；D為一鍵；且RA1、RA2均為氫。
適當時，在第一、第二或第三態樣之一個實施例(xxvi)或第一、第二或第三態樣之實施例(i)至(xxv)中，R2b為氫或甲基，尤其為氫。
適當時，在第一、第二或第三態樣之一個實施例(xxvii)或第一、第二或第三態樣之實施例(i)至(xxvi)中，R3及R4均為氫。
適當時，在第一態樣之一個實施例(xxviii)或第一態樣之實施例(i)至(xxvii)中，R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6羥烷基。
適當時，在第二或第三態樣之一個實施例(xxix)或第二或第三態樣之實施例(ix)至(xxvii)中，R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基。
適當時，在第一、第二或第三態樣之一個實施例(xxx) 或第一、第二或第三態樣之實施例(i)至(xxix)中，R6及R7均為甲基。
在本發明之一個實施例中，化合物係選自2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-乙基-1-側氧基-4-苯 基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-乙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙 醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯基丁-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-2-側氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯 基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-異丁基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-2-側氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-側氧基-2-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-乙基]-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-鄰甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲 基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氯苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(環己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙 醯胺；N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-1-(4-乙氧基-苯甲氧基甲基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(3,4-二氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(2,4-二氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2- 甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(2,4-二氟苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3,4-二氟苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)- 1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(3-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)- 2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-4-環己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((S)-3-(苯甲基硫基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙醯胺； 2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丁醯胺；N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基)丙醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之一個實施例中，化合物為實例中之一者，其中各對掌性中心(若存在)呈(R)或(S)形式。
在本發明之一個實施例中，化合物係選自2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺； 2-胺基-N-((2R,3S)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；(R)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺；(R)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺；(S)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺；(S)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺； 2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R,Z)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((S)-3-(苯甲基硫基)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R,3S)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-3-(吡啶-3-基甲氧基)丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-((4S,5R)-1-側氧基-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙醯胺； (R)-2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丁醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基)丙醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種製備如第一、第二或第三態樣中定義之化合物之方法。
R3及R4為氫之式(I)化合物可根據以下流程1進行製備。
其中R2a、R2b、R5、R6、R7、X1、X2、m、p及Y如第一態樣中所定義或其中m及p均為1且R2a、R2b、R5、R6、R7、X1、X2及Y如第二或第三態樣中所定義，且P1表示適合之保護基，例如BOC(第三丁氧基羰基)基團。
步驟(a)涉及在適合溫度(諸如室溫)下在適合醯胺偶合試劑(例如®T3P)及適合鹼(諸如DIPEA)存在下在適合溶劑(諸如DMF)中使式(II)化合物與式(III)化合物反應。
步驟(b)涉及移除為此項技術中所熟知之適合保護基P1。舉例而言，在P1為BOC時，在適合溫度(諸如室溫)下在酸性條件(例如藉由添加TFA)下在適合溶劑(例如DCM)中處理式(IV)化合物。
X1為(CRx1H)n，n為1，X2為CH且Y為NR1之式(III)化合物可根據以下流程2進行製備。
其中R1、R5、m、p及Rx1如第一態樣中所定義或其中m及p均為1且R1、R5及Rx1如第二或第三態樣中所定義，P1表示適合之保護基，例如BOC基團，且L表示適合之離去基，例如鹵素基團，諸如氯。
步驟(a)涉及在適當低溫下在適合溶劑(諸如THF)中用適合鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)使式(V)化合物去質子化，隨後用式(VI)化合物淬滅所形成之陰離子。
步驟(b)涉及在適合溫度(諸如0℃)下在適合溶劑(諸如MeOH)中用適合還原劑(諸如硼化鎳)還原式(VII)化合物。
步驟(c)涉及藉由在適合溶劑(諸如甲苯)中在回流下加熱來環化式(VIII)化合物。
步驟(d)涉及在適合溫度(諸如室溫)下在適合溶劑(諸如THF)中用適合鹼(諸如氫化鈉)使式(IX)化合物去質子化，隨後用式(X)化合物淬滅所形成之陰離子。
步驟(e)涉及移除為此項技術中所熟知之適合保護基P1。舉例而言，在P1為BOC時，在適合溫度(諸如室溫)下在酸性條件(例如藉由添加TFA)下在適合溶劑(例如DCM)中處理式(XI)化合物。
X1為(CRx1H)n，n為0，X2為CH且Y為NR1之式(III)化合物可根據以下流程3進行製備。
其中R1、R5及m及p如第一態樣中所定義或其中m及p均為1且R1及R5如第二或第三態樣中所定義，P1表示適合之保護 基，例如BOC基團，且L表示適合之離去基，例如鹵素基團，諸如氯。
步驟(a)涉及在適合溫度(諸如-78℃)下在適合溶劑(諸如THF)中用適合鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)使式(V)化合物去質子化，隨後用式XIII化合物淬滅所形成之陰離子。
步驟(b)涉及在適合溫度(諸如室溫)下在適合溶劑(諸如THF)中用適合鹼(諸如氫化鈉)使式(XIV)化合物去質子化，隨後用式(X)化合物淬滅所形成之陰離子。
步驟(c)涉及移除為此項技術中所熟知之適合保護基P1。舉例而言，在P1為BOC時，在適合溫度(諸如室溫)下在酸性條件(例如藉由添加TFA)下在適合溶劑(例如DCM)中處理式(XV)化合物。
式(II)化合物可根據已知程序製備。舉例而言，當R2a為苯甲氧基或吲哚基時，可使用如WO1998/58949(Pfizer)中所述之程序。
式(V)、式(VI)及式(XIII)之化合物可購得或可根據熟習此項技術者已知之程序進行製備。
如在第一、第二或第三態樣中定義之化合物可以立體異構體形式存在。如本文所用，術語「光學異構體」或「立體異構體」係指可為本發明之指定化合物而存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應理解，取代基可在碳原子之對掌性中心處相連。術語「對掌性」係指具有不重疊於其鏡像搭配物上之性質之分子，而術語 「非對掌性」係指重疊於其鏡像搭配物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不重疊鏡像。一對對映異構體之1：1混合物為「外消旋」混合物。該術語在適當時用於命名外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，可由R或S指定各對掌性碳處之立體化學。視化合物在鈉D線之波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而定，絕對組態未知之經解析化合物可被指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或不對稱軸，且可由此產生可在絕對立體化學方面定義為(R)-或(S)-的對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以一種可能之異構體或其混合物之形式存在，例如以純光學異構體或異構體混合物形式，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子數目而定)。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、非對映異構體混合物及光學純之形式。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備或使用習知技術來解析光學活性之(R)-及(S)-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可排列成E組態或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式組態或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽(salt或salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且通常並不在生物學上或在其他方面不當之鹽。在許多情形下，本發明化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團而能夠形成酸式鹽及/或鹼式鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可以無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、L-蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可用於獲得鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。
可用於獲得鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似酸。可用無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
可用於獲得鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可用於獲得鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
如第一、第二或第三態樣中定義之化合物之醫藥學上可接受之鹽可利用習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量之量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量之量的適當酸反應來製備該等鹽。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，當可行時，需要使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合鹽之清單可見於例如以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文中給出之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給出之式描繪之結構，但一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文中所定義之多種經同位素標記之化合物，例如存在放射性同位素(諸如3H及14C)或非放射性同位素(諸如2H及13C)之化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析法；或患者之放射性治療。特定言之，PET或SPECT研究可尤其需要經18E標記之化合物。式(I)之經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知的習知技術製備，或使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所用之非標記試劑，藉由與隨附實例及製備中所述方法類似的方法製備。
此外，以較重同位素，尤其氘(亦即2H或D)進行之取代可提供由較高代謝穩定性引起的某些治療利益，例如活體內半衰期增加或所需劑量減少或治療指數改良。應理解，在此情形下，氘被視為式(I)化合物之取代基。該較重同位 素(特定言之氘)之濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所用，術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基表示氘，則該化合物對於各指定氘原子之同位素增濃因素為至少3500(各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可經同位素(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)取代之溶劑合物。
含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團之本發明化合物(亦即如第一、第二或第三態樣中定義之化合物)可能夠與適合的共晶形成劑形成共晶。可利用已知共晶形成程序自如第一、第二或第三態樣中定義之化合物製備此等共晶。該等程序包括在結晶條件下使如在第一、第二或第三態樣中定義之化合物與共晶形成劑一起經研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中接觸，且分離藉此形成之共晶。適合之共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述之共晶形成劑。因此，本發明另外提供包含如第一、第二或第三態樣中定義之化合物之共晶。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如為 熟習此項技術者所知之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版Mack Printing Company,1990，第1289頁至第1329頁)。除了在任何習知載劑與活性成分不相容之情況下之外，涵蓋其在治療或醫藥組合物中之使用。
術語如第一、第二或第三態樣中定義之化合物之「治療有效量」係指如第一、第二或第三態樣中定義之化合物將引起個體之生物或醫學反應(例如增強酶或蛋白質活性、或改善症狀、減輕病況、減緩或延緩疾病進程或預防疾病等)的量。在一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在向細胞、或組織、或非細胞生物材料或培養基投與時有效地至少部分增強格那啉受體活性、或至少部分增加格那啉表現之量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦係指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、乳牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類動物。在其他實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減輕或抑制既定病況、症狀或病症或疾 病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
如本文所用，在一個實施例中，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻止或減慢疾病之進展或其至少一種臨床症狀)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者不可辨別之身體參數。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之發作或進展或進程。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質方面自治療獲益，則該個體「需要」該治療。
除非本文中另作指示或與上下文明顯抵觸，否則如本文所用，在本發明情形中(尤其在申請專利範圍之情形中)所用之術語「一(a、an)」、「該」及類似術語應解釋為包括單數及複數。
除非本文中另作指示或與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法均可以任何適合之次序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲較佳地說明本發明，且不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)可以外消旋或對映異構性增濃形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，(R)-或(S)-組態中每一不 對稱原子具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。若可能，則原子處具有不飽和雙鍵之取代基可以順式(Z)或反式(E)形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一種形式，例如呈實質上純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。
基於該等成分之物理化學差異，例如藉由層析法及/或分步結晶法，可將任何所得異構體混合物分離為純的或實質上純的幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
最終產物或中間體之任何所得外消旋體均可藉由已知方法解析為光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽及釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分因此可用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如藉由分步結晶以光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成之鹽。亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)解析外消旋產物。
另外，如第一、第二或第三態樣中定義之化合物(包括 其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或有意與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式。本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或有意形成多晶型物。
如第一、第二或第三態樣中定義之化合物為格那啉受體促效劑。因此，如第一、第二或第三態樣中定義之化合物可適用於治療格那啉或格那啉受體促效劑具有有益作用之病症/疾病。
因此，如第一、第二或第三態樣中定義之化合物可適用於治療特徵為胃腸(GI)運動功能異常之病症/疾病(Sanger,Drug Discov Today,2008,13,234-239；De Smet等人Pharmacol Ther,2009,123,207-22；Camilleri等人Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2009,6,343-352)。特定言之，如第一、第二或第三態樣中定義之化合物可適用於治療選自以下之特徵為胃腸(GI)運動功能異常之病症/疾病：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退(hypomotility)期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍、克羅恩氏病(Crohn's disease)及嘔吐。已報導格那啉及格那啉受體促效劑對功能性胃腸疾病中之運動功能異常及相關症狀均具有良好的治療作用(Murray等人 Gastroenterology,2003,125,1492-1502；Tack等人Aliment Pharmacol Ther,2005,22：847-853；Akamizu等人Eur J Endocrinol.2008,158,491-498；Ejskaer等人2009 29,1179-1187；Popescu等人2010,53,126-134；Ejskjaer等人Neurogastroenterol Motil,22,1069-e281)。
如第一、第二或第三態樣中定義之化合物亦可適用於治療肌肉消耗性病症，如由例如癌症、充血性心臟衰竭、AIDS、慢性肝衰竭、腎衰竭、帕金森氏症或慢性阻塞性肺病(COPD)造成之惡病質及年齡相關之虛弱(亦即少肌症)(DeBoer,2011 Mol Cell Endocrinol)；減輕歸因於急性或慢性疾病之惡病質及蛋白質損失(US 6194578)；治療或預防與老化或肥胖有關之虛弱(US 6194578)；改善肌力及運動性(US 6194578)；治療與GH缺乏有關之內分泌病症，例如肌肉纖維疼痛(Cuatrecasas,Pediatr Endocrinol Rev.2009,4,529-533)、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)Sevigny等人2008 71,1702-1708)及身材矮小/侏儒症(Pihoker等人1997,J Endocrinol,155,79-86)；及治療『飲食障礙』，包括神經性厭食症(Hotta等人2009,56,1119-1128)。
如第一、第二或第三態樣中定義之化合物亦可具有心血管保護作用，為治療心血管疾病(例如用於預防充血性心臟衰竭(US6329342；US6194578))及動脈粥樣化形成(Garcia及Korbonits,Curr Opin Pharmacol 2006,6,142-147；Cao等人Trends Endocrinol Metab,2006,17,13-15； Isgaard及Granata,Mol Cell Endocrinol 2011)提供治療益處。另外，已顯示格那啉藉由抑制心肌細胞及內皮細胞之細胞凋亡而具有保護作用(Baldanzi等人J Cell Biol,2002,159,1029-1037)，且在缺血-再灌注(I/R)損傷期間改善左心室(LV)功能(Frascarelli等人Basic Res Cardiol,2003,98,401-405)。在患有心臟衰竭(HF)之大鼠中，格那啉已顯示出改善LV功能障礙且減緩心臟惡病質之進展(Nagaya等人Circulation,2001,104,1430-1435)。類似地，在短期研究中，已顯示格那啉在患有慢性HF之患者中改善心臟功能且降低全身血管阻力(Nagaya等人Endocrinol Metab,2001,86,5854-5859)。在血管結構中，已顯示格那啉發揮血管擴張作用(Nagaya等人Am J Physiol Regul integr Comp Physiol,2001,280,R1483-R1487)及可能的抗發炎作用(Dixit等人J Clin Invest,2004,114,57-66)，上述兩種作用對於動脈粥樣硬化之進展可具有潛在重要性。
如第一、第二或第三態樣中定義之化合物亦可具有以下治療潛能：預防敗血症(Chorny等人2008,J Immunol,180,8369-8377)及諸如與肺有關之損傷(Wu等人，2007,176,805-813)；免於黏膜損傷之胃保護及促進例如酸誘發之潰瘍之癒合(Ceranowicz等人J Physiol Pharmacol,60,87-98)；刺激毛髮生長(EP1818061 A1)；抑制腫瘤細胞生長(Ghè等人J Endocrinol,2000,165,139-146；Cassoni等人J Clin Endocrinol,2002,143,484-491)；促進大手術後患者之恢復(US 6194578)；促進燒傷患者之恢復(US 6194578)；減輕大手術後之蛋白質分解代謝反應(US 6194578)；治療經受聯合抗抑鬱劑之醫學程序之患者的中樞神經系統病症(US 2002/0002137 A1)；促進骨折修復及軟骨生長(US 6194578)；治療或預防骨質疏鬆症；刺激免疫系統；促進創傷癒合(US 6194578)；治療子宮內生長遲滯；治療與普威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)、特納氏症候群(Turner's syndrome)及努南氏症候群(Noonan's syndrome)有關之生長遲滯；治療精神分裂症、抑鬱症及阿茲海默氏症；治療肺部功能障礙及呼吸機依賴；治療高胰島素血症，包括胰島胚細胞病；排卵誘導之輔助治療；預防年齡相關之胸腺功能衰退；維持皮膚厚度(US 6194578)；改善睡眠品質(US 6071926)；代謝內穩定或腎臟內穩定(例如在虛弱的年長者中，US 6194578)；改善血糖控制(US 6251902)；治療紅斑狼瘡及發炎性腸道疾病(US 2002/0013320)；以及刺激成骨細胞。
因此，在第二態樣中，本發明係關於如第一、第二或第三態樣中定義之適用於醫藥學中之化合物。特定言之，如上文及下文中所述，第一、第二或第三態樣之化合物具有重要的藥理學性質。因此，本發明提供：▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物，其作為藥劑/適用於醫藥學中；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物，其作為藥物/適用作藥物；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合 物，其用於治療/適用於治療格那啉或格那啉受體促效劑具有有益作用之病症/疾病；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物，其用於治療/適用於治療特徵為胃腸(GI)運動功能異常之病症/疾病；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物，其用於治療/適用於治療選自以下之病症或疾病：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物，其用於治療/適用於治療胃輕癱；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的用途，該化合物用於製造供治療格那啉或格那啉受體促效劑具有有益作用之病症/疾病用之藥物；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的用途，該化合物用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥物：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之 便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的用途，該化合物用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥物：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的用途，其用於治療一或多種格那啉或格那啉受體促效劑具有有益作用之病症/疾病；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物用於治療以下各者的用途：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐；▪ 一種如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物用於治療選自以下之病症或疾病的用途：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後 腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐；▪ 一種治療格那啉或格那啉受體促效劑具有有益作用之病症/疾病之方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的步驟；▪ 一種治療選自以下之病症或疾病之方法：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退階段有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐，其包含向個體投與治療有效量之如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的步驟；▪ 一種調節個體中之格那啉受體活性之方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的步驟；在用作藥物時，如第一、第二或第三態樣中定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽通常以醫藥組合物之形式調配。因此，在第三態樣中，本發明係關於包含如第一、第二或第三態樣中定義之化合物及一或多種醫藥學上可接受 之載劑的醫藥組合物。可針對特定投藥途徑(諸如經口投藥、非經腸投藥、鼻內、舌下及直腸投藥等，尤其為鼻內及舌下投藥)調配醫藥組合物。此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)配製。該等醫藥組合物可經習知醫藥操作(諸如滅菌)且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等)。
醫藥組合物通常為包含活性成分以及以下各物之錠劑或明膠膠囊：a)釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；b)滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑而言亦包含c)合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃耆膠(tragacanth)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時，則有d)解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或e)附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
錠劑可根據此項技術中已知之方法經膜塗覆或腸衣塗覆。
適於經口投藥之組合物包括有效量之呈以下形式之如第 一、第二或第三態樣中定義之化合物：錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法來製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的試劑，以提供醫藥學上精緻及可口之製劑。錠劑可含有與無毒醫藥學上可接受之賦形劑(其適用於製造錠劑)摻合之活性成分。舉例而言，此等賦形劑為惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經塗覆或藉由已知技術經塗覆以延遲在胃腸道中的崩解及吸收，且藉此提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供經口使用之調配物可以活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式存在。
某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌且/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或塗覆方法製備，且含有約0.1%至75%，或含 有約1%至50%之活性成分。
供經皮施用之適合組合物包括有效量之本發明化合物以及適合載劑。適用於經皮傳遞之載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以輔助通過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況選用之載劑的貯器、視情況選用的在延長時期內以受控及預定速率傳遞宿主皮膚之化合物之速率控制障壁、及將裝置緊固於皮膚上之構件。
供(例如對皮膚及眼睛)局部施用之適合組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或例如藉由氣溶膠或其類似物傳遞之可噴霧調配物。該等局部傳遞系統將尤其適於真皮施用，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜(sun cream)、洗劑、噴霧及其類似物之形式供預防性使用。因此，其尤其適於局部使用，包括此項技術中熟知之化妝品、調配物。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其可以乾粉形式(單獨，以混合物形式(例如與乳糖之無水摻合物)或混合組分顆粒(例如與磷脂))自乾粉吸入器或以氣溶膠噴霧形式在使用或不使用適合推進劑之情況下自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器便利地傳遞。
本發明另外提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，此係因為水可促進某些化合物之降解。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分且在低水分或低濕度條件下製備。可製備無水醫藥組合物且以維持其無水性質之方式儲存。因此，無水組合物使用已知用於防止曝露於水之材料包裝使得其可容納在適合配方之套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)：密閉式密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本發明另外提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低將分解作為活性成分之本發明化合物之速率的試劑。本文中稱為「穩定劑」之該等試劑包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
因此，本發明提供▪ 一種醫藥組合物，其包含如第一、第二或第三態樣中定義之化合物及一或多種載劑/賦形劑；▪ 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如第一、第二或第三態樣中定義之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑/賦形劑。
如本文中所定義之治療可以單一療法施用，或可涉及除投與如第一、第二或第三態樣中定義之化合物之外亦投與其他活性成分。該療法可例如包括與如第一、第二或第三態樣中定義之化合物組合之一或多種以下類別之活性成分：多巴胺(Dopamine)D2拮抗劑，例如多潘立酮(domperidone)，甲氧氯普胺(metoclopramide)及伊托必利 (itopride)；5HT4受體促效劑，例如西沙必利(cisapride)、西尼必利(cinitapride)、莫沙必利(mosapride)、倫紮必利(renzapride)、普卡必利(prucalopride)、替加色羅(tegaserod)以及WO 2005068461、US 2005228014及WO 2005080389、US 2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO 2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO 2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP 1362857中所述之化合物；5HT3促效劑，例如普莫曲格(pumosetrag)；CCKA受體拮抗劑，例如氯谷胺(loxiglumide)及右氯谷胺(dexloxiglumide)；腸動素(Motilin)受體促效劑，例如腸動素、阿替莫林(atilmotilin)、紅黴素(erythromycin)、阿蘭西那(alemcinal)、米坦西諾(mitemcinal)、KOS-2187以及WO 2005060693中所述之化合物；μ-類鴉片拮抗劑，例如愛維莫潘(alvimopan)及甲基納曲酮(methylnaltrexone)；類鴉片促效劑，例如阿西馬朵林(asimadoline)、洛哌丁胺(loperamide)及可待因(codeine)；CRF-1受體拮抗劑，例如GSK876008以及WO 2004069257、WO 9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 2005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2010015655及WO 2010015628中所述之化合物；麩胺酸受體拮抗劑，例如AZD9272以及WO 9902497、WO 2000020001、WO 200304758及WO 2005030723中所述之化合物；神經激肽受體拮抗劑，例如卡索匹坦(casopitant)、奈帕坦特(nepadutrent)、沙瑞度坦(saredutant)、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317以及EP 96-810237中所述之化合物；5HT3受體拮抗劑，例如阿洛司瓊(alosetron)、西蘭司瓊(cilansetron)、雷莫司瓊(ramosetron)、阿紮司瓊(azasetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托烷司瓊(tropisetron)及DDP225；組織胺H2拮抗劑，例如法莫替丁(famotidine)、甲腈咪胍(cimetidine)、雷尼替丁(rantidine)及尼紮替丁(nizatidine)組織胺H4拮抗劑，例如JNJ7777120、JNJ10191584以及US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239、US 2005070550、US 2005070527、EP 1505064中所述之化合物；質子泵抑制劑，例如奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、替那拉唑 (tentoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、瑞伐拉贊(revaprazan)、索雷普蘭(soraprazan)及AGN201904；氯離子通道活化劑，例如魯比前列酮(lubiprostone)；鳥苷酸環化酶活化劑，例如利那洛肽(linaclotide)；蕈毒鹼拮抗劑，例如達非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、阿托品(atropine)、雙環維林(dicycloverine)、丁溴東莨菪鹼(hycosine butyl bromide)、丙胺太林(propantheline)、奧昔布寧(oxybutinin)、西托溴銨(cimetropium bromide)、匹維溴銨(pinaverium bromide)及奧替溴銨(otilonium bromide)；鎮痙劑，例如美貝維林(mebeverine)、替瑞醯胺(tiropramide)、阿爾維林(alverine)及薄荷油(peppermint oil)；刺激性輕瀉劑，例如比沙可啶(bisacodyl)；滲透性輕瀉劑，例如活性炭與山梨糖醇、乳果糖、氫氧化鎂及磷酸鹽緩衝鹽水；糞便軟化劑，例如番瀉葉濃縮物(senna concentrate)、液體石蠟及花生油；吸收劑及纖維補充劑，例如鬆散纖維輕瀉劑，諸如糠、甲基纖維素、卵葉車前子果殼(ispaghula husk)及蘋婆(sterculia)；抗酸劑，例如鋁、鎂及鈣抗酸劑、西甲矽油(simeticone)及含褐藻酸鹽之製劑； GI鬆弛劑，例如消膽胺樹脂(cholestyramine resin)；鉍化合物，例如次水楊酸鉍(bismuth subsalicylate)；香草精類(vanilloid)受體拮抗劑，例如WO 2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116及WO 2005120510中所述之化合物；抗驚厥劑，例如卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbemazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)；NSAID，例如阿司匹靈(aspirin)、乙酸他芬(acetometaphen)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吡羅昔康(piricoxam)、酮洛芬(ketoprofen)、舒林酸(sulindac)及二氟尼柳(diflunisal)；COX-2抑制劑，例如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、依託考昔(etoricoxib)以及WO 2004048314中所述之化合物；鴉片劑，例如嗎啡(morphine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、二醋嗎啡(diamorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)及哌替啶(pethidine)；GABAb調節劑，例如外消旋及(R)-氯苯胺丁酸(baclofen)、AZD3355、XP19986以及WO 2006001750及WO 2004000856中所述之化合物； CB受體配位體，例如WO 2002042248及WO 2003066603中所述之化合物；鈣離子通道阻斷劑，例如齊考諾肽(ziconotide)、AGI0-003、PD-217014以及WO 2006038594、WO 2006030211及WO 2005068448中所述之化合物；鈉離子通道阻斷劑，例如拉莫三嗪(lamotrigine)以及WO 2006023757、WO 2005097136、JP 2005206590及WO 2005047270中所述之化合物；三環抗抑鬱劑，例如氯米帕明(clomipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、去甲替林(nortripyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、曲米帕明(trimipramine)及普羅替林(protripyline)；選擇性血清素再吸收抑制劑，例如氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citaprolam)、舍曲林(sertaline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、度洛西汀(duloxetine)；抗焦慮劑，例如米那普侖(milnacipran)、噻奈普汀(tianeptine)、MCI-225及右托非索泮(dextofisopam)；CGRP拮抗劑，例如奧塞吉泮(olcegepant)及西唑來汀(cizolirtine)；5HT1d拮抗劑，例如阿莫曲坦(almotriptan)、依來曲坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利紮曲坦(rizatriptan)、舒馬曲坦 (sumatriptan)及佐米曲坦(zolmatriptan)；緩激肽受體拮抗劑，例如WO 2000075107、WO 2002092556及WO 20050851298中所述之化合物。
第一、第二或第三態樣之化合物可另外與其他藥理活性劑組合使用，以經由在胃排空方面之改善來增強共用藥物之吸收或活性，例如提高抗偏頭痛藥物(如曲坦類(triptans)(舒馬曲坦、佐米曲坦、阿維曲坦(avitriptan)、利紮曲坦等))或抗糖尿病療法(例如胰島素促泌素或敏化劑等)之曝露率。
第一、第二或第三態樣之化合物可另外與質子泵抑制劑(PPI)(例如埃索美拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑及雷貝拉唑)、組織胺H2受體阻斷劑(諸如雷尼替丁、法莫替丁及甲腈咪胍)或抗酸劑組合用於治療胃腸疾病(如GERD)。
如第一、第二或第三態樣中定義之格那啉受體促效劑亦可與另一適用於治療與肥胖症有關之病症(諸如高血壓、高脂質血症、血脂異常、糖尿病、睡眠呼吸暫停、哮喘、心臟病、動脈粥樣硬化、大血管及微血管疾病、肝臟脂肪變性、癌症、關節病症及膽囊病症)之治療劑組合。舉例而言，式I之格那啉受體調節劑可與另一降低血壓或降低LDL：HDL比率之治療劑或使LDL-膽固醇循環含量降低之藥劑(諸如HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A還原酶)抑制劑)組合使用。HMG-CoA還原酶抑制劑適宜為斯達汀(statin)。在本申請案中，術語「膽固醇降低劑」亦 包括活性或非活性之HMG-CoA還原酶抑制劑之化學改質體，諸如酯、前藥及代謝物。在患有糖尿病之患者中，本發明化合物亦可與用於治療與微血管病變有關之併發症之治療劑組合。
如第一、第二或第三態樣中定義之格那啉受體促效劑可與其他療法一起用於治療肥胖症及其相關併發症(代謝症候群及2型糖尿病)。此等療法包括(但不應限於)雙胍藥物(例如二甲雙胍(metformin))、胰島素(合成胰島素類似物)、口服抗高血糖藥(此等藥物分為餐時葡萄糖調節劑及α-葡糖苷酶抑制劑)及磺醯脲類(例如：格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glibenclamide/glyburide)、格列齊特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、氯磺丙脲(chloropropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙醯苯磺醯環己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glycopyramide)、胺磺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibonuride)、格列派特(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazole)、格列布唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、格列環脲(tolcylamide)及妥拉磺脲(tolazamide))。
如第一、第二或第三態樣中定義之格那啉受體促效劑亦可與迴腸膽酸運輸系統抑制劑(IBAT抑制劑)組合使用。本發明亦包括如第一、第二或第三態樣中定義之格那啉格那啉受體促效劑與膽酸結合樹脂之組合。本發明亦包括如第 一、第二或第三態樣中定義之格那啉受體促效劑與膽酸螯合劑(例如考來替潑(colestipol)或消膽胺或考來膠(cholestagel))之組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種組合治療，其包含向患者投與有效量之如第一、第二或第三態樣中定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況連同醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起投與，且同時、連續或單獨投與一或多種選自以下之藥劑：CETP(膽固醇酯轉移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉移蛋白)抑制劑；菸鹼酸衍生物，包括緩慢釋放產品及組合產品；植物甾醇化合物；普羅布考(probucol)；抗凝血劑；ω-3脂肪酸；另一抗肥胖化合物，例如諾美婷(sibutramine)、苯丁胺(phentermine)、羅氏鮮(orlistat)、安非他酮(bupropion)、麻黃素(ephedrine)、甲狀腺素(thyroxine)；抗高血壓化合物，例如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合性α/β腎上腺素阻斷劑、腎上腺素刺激劑、鈣離子通道阻斷劑、AT-I阻斷劑、促尿鹽排泄劑、利尿劑或血管舒張劑；CB1受體拮抗劑/反向促效劑；黑色素濃集激素(MCH)調節劑；黑色素皮質素-4受體促效劑；NPY受體調節劑；食慾激素(orexin)受體調節劑；二醯基甘油醯基轉移酶-1抑制劑；二醯基甘油醯基轉移酶-2抑制劑；磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDK)調節劑；或核受體(例如LXR、FXR、RXR、GR、ERR[α]、ERR[β]、PPARa、 PPAR[β]、PPAR[γ]及RORα)調節劑、單胺輸送調節劑，例如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素-血清素再吸收抑制劑(SNRI)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環抗抑鬱劑(TCA)、去甲腎上腺素能及特異性血清素能抗抑鬱劑(NaSSA)；抗精神病劑，例如奧氮平(olanzapine)及氯氮平(clozapine)；血清素受體調節劑；瘦素/瘦素受體調節劑；格那啉/格那啉受體調節劑；DPP-IV抑制劑，例如沙格列汀(Saxagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)或阿格列汀(Alogliptin)；SGLT-2抑制劑，例如達格列淨(Dapagliflozin)；GLK活化劑；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、該鹽之溶劑合物或前藥，視情況連同醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起投與。
因此，在第四態樣中，本發明係關於包含如第一、第二或第三態樣中定義之化合物與一或多種其他活性成分之組合。因此，本發明提供▪ 一種組合，尤其是一種醫藥組合，其包含治療有效量之如第一、第二或第三態樣中定義之化合物及一或多種治療活性劑；▪ 一種組合之醫藥組合物，其適於同時或連續投與，其包含治療有效量之如本文中所定義之如第一、第二或第三態樣中定義之化合物、治療有效量之一或多種組合搭配物、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；▪ 一種如本文中所定義之組合之醫藥組合物，其(i)作為藥 物，(ii)適用於治療格那啉介導之疾病，(iii)用於治療格那啉介導之疾病之方法。
根據本發明之另一態樣，提供一種組合治療，其包含投與治療有效量之如第一、第二或第三態樣中定義之格那啉受體促效劑，視情況連同醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑一起投與，且同時、連續或單獨投與極低熱量膳食(VLCD)或低熱量膳食(LCD)。
因此，本發明亦提供一種治療患者之肥胖症及其相關併發症之方法，其包含投與有效量之如第一、第二或第三態樣中定義之化合物，且同時、連續或單獨投與有效量之來自此組合中所述之一種其他類別化合物的化合物。
由代號、通用名或商品名鑑別之活性劑的結構可獲自標準概要「The Merck Index」之現行版本或資料庫，例如Patents International(例如IMS World Publications)。
可如此項技術中所述，諸如如上文引用之文獻中所述製備及投與可與如第一、第二或第三態樣中定義之化合物組合使用的上述化合物。
在另一實施例中，另一活性成分為激素藥物。
本發明之醫藥組合物或組合對於約50 kg至70 kg之個體通常呈以下單位劑量：約1 mg至1000 mg活性成分、或約1 mg至500 mg或約1 mg至250 mg或約1 mg至150 mg或約0.5 mg至100 mg或約1 mg至50 mg活性成分。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個體狀況、經治療之病症或疾病或其嚴重程度而定。一 般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可易於確定預防、治療或抑制病症或疾病進展所必需之各活性成分的有效量。
可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或經分離器官、組織及其製備物在活體外及活體內測試中證明上述劑量性質。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用，及例如以懸浮液形式或於水溶液中經腸、非經腸、宜靜脈內活體內施用。活體外劑量範圍可在約10-3莫耳與10-9莫耳濃度之間。視投藥途徑而定，活體內治療有效量範圍可在約0.1 mg/kg與500 mg/kg之間，或在約1 mg/kg與100 mg/kg之間。
可藉由以下活體外及活體內方法來評價本發明化合物之活性。
實驗
參看以下實例，較佳實施例之化合物係使用本文所述之方法或此項技術中已知的其他方法來合成。
應理解，較佳實施例之有機化合物可展示互變異構現象。由於本說明書中之化學結構僅可表示可能之互變異構形式之一，因此，應理解較佳實施例包涵所繪結構之任何互變異構形式。
應理解，本發明並不限於本文中為達成說明目的所述之實施例，而應涵蓋如處於以上揭示內容之範疇內的其所有該等形式。
實例 一般條件：
使用電噴霧電離在LCMS系統上操作質譜。此等系統為Agilent 1100 HPLC/Micromass平台質譜儀組合或具有SQD質譜儀之Waters Acquity UPLC。[M+H]+係指單同位素分子量。
使用ICON-NMR在開放存取Bruker AVANCE 400 NMR光譜儀上操作NMR光譜。在298 K下量測光譜，且使用溶劑峰作為參考。
在具有銅Kα輻射之Bruker D8 GADDS Discover上操作XRPD量測。波長：1.54056 A(Cu)；產生器設置：40.00 KV，40.00 mA；單色器；偵測器：HI-STAR；圖框尺寸：1024像素，直射光束X：513.5像素，直射光束Y：515.50像素；樣品偵測器距離30.35 cm，兩個圖框合併。將2 mg至5 mg之量之測試化合物置於物鏡載玻片上且置於X射線束之中心。實驗方法：2-θ開始：4.0°；2-θ結束：35.6°；積分步長：0.05°；步進時間：120秒；溫度：室溫。
一般技術者應理解，X射線繞射圖案將獲得視所使用之量測條件而定的量測誤差。特定言之，眾所周知X射線繞射圖案中之強度可視所使用之量測條件而波動。應進一步理解，相對強度亦可視實驗條件而變化，且因此不應考慮強度之確切等級。另外，習知X射線繞射圖案之繞射角的量測誤差通常為約5%或5%以下，且該量測誤差度數應被視為與上述繞射角有關。因此，應理解，本發明之晶形不限於提供與本文所揭示之隨附圖式中所述之X射線繞射圖案完全相同之X射線繞射圖案的晶形。提供與隨附圖式中 所揭示之X射線繞射圖案實質上相同之X射線繞射圖案的任何晶形皆處於本發明之範疇中。確定X射線繞射圖案之實質上一致性之能力處於一般技術者之權限內。
在TA儀器Q5000上操作TGA量測。如下記錄TGA熱分析圖：將0.5 mg至2 mg測試物質稱取入開放樣品盤中。將樣品裝入加熱爐中，在25 mL/min氮氣流下，使溫度平衡至30℃且以10℃/min之加熱速率加熱至300℃。
在TA儀器Q1000上操作DSC量測。除非另作說明，否則在整個文件中，如下記錄DSC熱分析圖：將0.5 mg至2 mg測試物質稱取入密閉樣品盤中。將空樣品盤用作參考。在50 mL/min氮氣流下，將設備溫度調節至約40℃且以10℃/min之加熱速率加熱至300℃。針對溫度及焓，用至少99.9999%純之銦校準儀器。將利用樣品重量校正之熱流相對於所量測之樣品溫度作圖。以單位瓦特/公克(「W/g」)報導數據。繪製曲線圖，其中吸熱峰指向下方。在此分析中，針對外推之起始溫度、峰值溫度及熔融熱評價吸熱熔融峰。
下列實例意欲說明本發明且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓、較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg(=20毫巴至133毫巴)之間進行。最終產物、中間體及起始物質之結構係藉由標準分析方法證實，例如微量分析及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)。所用縮略語為此項技術中習知之縮略語。若未經定義，則術語具有其一般公認之含義。 縮略語：
參看以下實例，較佳實施例之化合物係使用本文所述之方法或此項技術中已知的其他方法合成。
適當時，各種起始物質、中間體及較佳實施例之化合物可使用習知技術(諸如沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層析)分離及純化。除非另作說明，否則所有起始物質均自商業供應者獲得且不經進一步純化即使用。可利用已知成鹽程序自化合物製備鹽。
若未另作指示，則分析型HPLC條件如下：
方法低pH值_v002
管柱 Phenomenex Gemini C18 50×4.6 mm，3.0 μm
管柱溫度 50℃
溶離劑 A：H2O，B：甲醇，均含有0.1% TFA
流動速率 1.0 ml/min
梯度 在2.0分鐘內5%至95% B，0.2分鐘95% B
方法2分鐘LC_v003
管柱 Waters BEH C18 50×2.1 mm，1.7 μm
管柱溫度 50℃
溶離劑 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1% TFA
流動速率 0.8ml/min
梯度 0.20分鐘5% B；在1.30分鐘內5%至95% B，0.25分鐘95% B
方法低pH值_30_v001
管柱 Phenomenex Gemini C18 50×4.6 mm，3.0 μm
管柱溫度 40℃
溶離劑 A：H2O，B：乙腈，均含有0.1% TFA
流動速率 1.2 ml/min
梯度 在2.0分鐘內30%至95% B，0.2分鐘95% B
方法低pH值_30_v002
管柱 Phenomenex Gemini C18 50×4.6 mm，3.0 μm
管柱溫度 50℃
溶離劑 A：H2O，B：甲醇，均含有0.1% TFA
流動速率 1.0 mL/min
梯度 在2.0分鐘內30%至95% B，0.2分鐘95% B
方法IC45MeOH_DEA
管柱：Chiralpak IC-H，250×10 mm，5 μm
移動相：45% MeOH+0.1% DEA/55% CO2
偵測：UV在220 nm下
流動速率：10 ml/min
方法LUXC2_45MeOH_AA
管柱：Phenomenex Lux-C2，250×10 mm，5 μm
移動相：45% MeOH(20 mM乙酸銨)/55% CO2
偵測：UV在220 nm下
流動速率：10 ml/min
方法LUXC2_50MeOH_AA
管柱：Phenomenex LUX C2 250×10 mm，5 μm
移動相：50%甲醇+20 mM乙酸銨/50% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法IC35MeOH_AA
管柱：Chiralpak IC，250×10 mm，5 μm(2個管柱耦合在一起)
移動相：35%甲醇+20 mM乙酸銨/65% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法IC40MeOH_AA
管柱：Chiralpak IC，250×10 mm，5 μm(2個管柱耦合在一起)
移動相：40%甲醇+20 mM乙酸銨/60% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法AD25MEOH_DEA
管柱：Chiralpak AD-H，250×10 mm，5 μm(2個管柱耦合在一起)
移動相：25%甲醇+0.1% DEA/75% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法IC35IPA_DEA
管柱：Chiralpak IC 250×10 mm，5 μm(2個管柱串聯)
移動相：35%甲醇+0.1% v/v DEA/65% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法AD30IPA_AmmAc
管柱：Chiralcel AD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：30%異丙醇+20 mM乙酸銨/70% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法AD40IPA_AmmAc
管柱：Chiralcel AD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：40%異丙醇+20 mM乙酸銨/60% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD30MEOH_AA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：30%甲醇+20 mM乙酸銨/70% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD30MEOH_AA_1
管柱：OD-H 250×20 mm，5 μm
移動相：30%甲醇+20 mM乙酸銨/70% CO2
流率：70 ml/min
方法OD40MEOH_AA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：40%甲醇+0.1% DEA/60% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD50MeOH_AA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：50%甲醇+20 mM乙酸銨)/50% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法AD45IPA_DEA
管柱：Chiralcel AD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：45%異丙醇+0.1% v/v DEA/55% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD40IPA_AA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：40%異丙醇+20 mM乙酸銨/60% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD30MEOH_DEA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：30%甲醇+0.1% v/v DEA/70% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD_35_MEOH_DEA
管柱：Chiralpak AD-3 150×2.1 mm，3 μm
移動相：5%甲醇+0.1% v/v DEA/95% CO2
流率：0.4 ml/min
偵測：UV在220 nm及254 nm下
方法OD45MEOH_AA
管柱：OD-H 4.6×100mm，5 μm，
移動相：45% MeOH(20 mM乙酸銨)/55% CO2，
流動速率：60 ml/min，
方法OD45MEOH_AA_1
管柱：OD-H 20×250 mm，5 μm
移動相：45% MeOH(20 mM乙酸銨)/55% CO2
流率：60 ml/min
方法：OJ15MEOH_AA
管柱：Chiralcel OJ-H 250×10 mm，5 μm
移動相：15%甲醇+20 mM乙酸銨/85% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法AD50IPA_DEA
管柱：Chiralcel AD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：50%異丙醇+0.1%v/v DEA/50% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD35IPA_AA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：35% 2-丙醇+20 mM乙酸銨/65% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD40MeOH_DEA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：40%甲醇+0.1% DEA/60% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD25IPA_DEA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：25%異丙醇+0.1% v/v DEA/75% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD30IPA_DEA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：30%異丙醇+0.1% v/v DEA/70% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
方法OD45IPA_DEA
管柱：Chiralcel OD-H 250×10 mm，5 μm
移動相：45%異丙醇+0.1% v/v DEA/55% CO2
流率：10 ml/min
偵測：UV在220 nm下
製備最終化合物 實例1.0(i)及1.0(ii) 非對映異構體2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺及2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺
步驟1：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下用DIPEA(1.102 ml，6.31 mmol)及®T3P(醯胺偶合劑50%於DMF中，2.455 ml，4.21 mmol)處理包含(R)-3-(苯甲氧基)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)丙酸(中間體3A)(800 mg，2.103 mmol)及(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物(中間體1A)(514 mg，2.103 mmol)於DMF(10 ml)中之混合物，且攪拌1小時。真空濃縮所得混合物，且使殘餘物懸浮於水 (50 ml)中且用EtOAc(2×100 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化，得到呈白色泡沫狀之標題化合物。
LC-MS Rt 2.59分鐘；MS m/z 608[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟2：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
在室溫下用TFA(7 ml，91 mmol)處理含1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.18 g，1.945 mmol)之DCM(15 ml)，且攪拌1小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc(200 ml)與碳酸氫鈉飽和溶液(100 ml)之間。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物；
LC-MS Rt 2.09分鐘；MS m/z 508[M+H]+；方法低pH值_v002。
使用以下條件利用超臨界流體層析分離非對映異構體，得到下文所列之化合物：
移動相：45% MeOH+20 mM乙酸銨/65% CO2
管柱：Chiralcel OD-H，250×10 mm id，5 μm
偵測：UV在220 nm下
流動速率：10 ml/min
實例1.0(i)第一溶離峰Rt=3.31分鐘。非對映異構體1：
2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺
LC-MS Rt 2.10分鐘；MS m/z 508[M+H]+；方法低pH值_v002
實例1.0(ii)第二溶離峰Rt=7.31分鐘。非對映異構體2：
2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺
Rt 2.09分鐘；MS m/z 508[M+H]+；方法低pH值_v002
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ1.09-1.23(2H,m),1.26(3H,s),1.27(3H,m),1.40-1.51(1H,m),1.58-1.69(1H,m),2.86(3H,s),3.02-3.13(1H,br m),3.19(1H,ddd),3.25-3.36(2H,m),3.60-3.87(4H,m),3.90-4.03(1H,br m),4.53(2H,m),4.97(1H,dd),7.10-7.18(2H,m),7.19-7.36(8H,m)。
使用X射線晶體結構分析指定實例1.0(i)及1.0(ii)之立體化學。
在本發明之另一實施例中，提供實例1.0(ii)化合物2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺之L-蘋果酸鹽之結晶形式I、II、III及IV，及製造該等結晶形式之方法。與游離鹼非晶形式相比，所揭示之結晶L-蘋果酸鹽形式在處理性質及物理化學性質(例如熔點 較高、水溶性提高)方面提供顯著改良。
製造實例1.0(ii)化合物之L-蘋果酸鹽之結晶形式之方法：
方法A：
將20 mg 2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺裝入小瓶中，添加5.6 mg L-蘋果酸。添加500 μL乙酸乙酯，且藉由平緩溫熱來溶解固體。在室溫下靜置時結晶開始出現，使漿料經歷5℃至50℃之溫度循環。再添加400 μL乙酸乙酯，隨後，在離心後傾析液體。固體在40℃下在真空烘箱下乾燥30分鐘。XRPD圖案顯示具有獨特圖案之結晶固體(圖1)。
結晶形式I以溶劑合物之形式獲得。
方法B：
將20 mg 2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺裝入小瓶中，添加5.6 mg L-蘋果酸。添加500 μL丙酮，且藉由平緩溫熱來溶解固體。在室溫下靜置時結晶開始出現，使漿料經歷5℃至50℃之溫度循環。再添加400 μL丙酮，隨後，在離心後傾析液體。固體在40℃下在真空烘箱下乾燥30分鐘。XRPD圖案顯示具有獨特圖案之結晶固體(圖2)。獲得結晶形式II。
方法C：
藉由添加等莫耳量之2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2- ((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺與L-蘋果酸來形成約306 mg鹽；隨後將其溶解於MeOH/BuOAc中。隨後，藉由在100℃下在真空下過濾2小時來移出所形成之固體，得到220 mg白色粉末。獲得結晶形式III(圖3)。
方法D：
將100 mg 2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺裝入小瓶中，且添加27.1 mg L-蘋果酸。藉由添加2 mL乙酸乙酯且伴隨平緩溫熱來溶解組分。晶體開始快速出現。漿料在45℃下攪拌10小時。隨後使其冷卻至室溫且結晶，再添加2 mL乙酸乙酯。隨後，過濾漿料且在真空下乾燥。XRPD及TGA結果顯示存在溶劑合物。固體在100℃下進一步再乾燥60分鐘。分離具有約97%純度之結晶去溶劑化物(desolvate)。獲得結晶形式IV(圖4)。
誤差±0.2°。
誤差±0.2°。
誤差±0.2°。
誤差±0.2°。
實例1.2 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
步驟1：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向經攪拌之(R)-3-苯甲氧基-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基丙醯基胺基)-丙酸(中間體3A)(344 mg，0.904 mmol)及4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(270 mg，0.904 mmol)於MeCN(4 mL)中之溶液中逐滴添加®T3P(50%於EtOAc中)(1.055 ml，1.807 mmol)之溶液。攪拌所得無色溶液20小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)及DCM(10 mL)稀釋反應混合物。水相經分離且使用DCM(3×10 mL)萃取，合併之有機部分經10%檸檬酸(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色非晶形固體狀之1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(546 mg，97%)。
LCMS方法2分鐘LC_v003，Rt 1.24分鐘；MS m/z 625.8[M+H]+
步驟2：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
在室溫下向經攪拌之1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(540 mg，0.864 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加TFA(0.666 ml，8.64 mmol)。所得淺黃色溶液在室溫下攪拌3天。反應混合物在真空中濃縮，隨後用碳酸氫鈉飽和水溶液(10 mL)及DCM(10 mL)稀釋。水相經分離且使用DCM(3×10 mL)萃取，乾燥(MgSO4)合併之有機部分，隨後在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺。
藉由SFC層析分離標題化合物。
SFC Rt 5.75分鐘；方法AD25MEOH_DEA
LCMS方法2分鐘LC_v003；Rt 0.97分鐘；MS m/z 525[M+H]+；
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 1.01-2.52(2H,br信號),1.11-1.21(2H,m),1.26(3H,s),1.27(3H,s),1.43-1.52(1H,m),1.61-1.70(1H,m),2.86(3H,s),3.02-3.14(1H,m),3.14-3.26(1H,dt),3.29-3.37(2H,m),3.65(1H,dd),3.68-3.84(3H,m),3.90-4.08(1h,br m),4.50-4.60(2H,m),4.96(1H,t),7.05(2H,dd),7.19(2H,dd),7.23-7.38(5H,m)。
利用X射線測定4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之絕對立體化學。
在本發明之另一實施例中，提供實例1.2化合物2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之L-蘋果酸鹽之結晶形式I，及製造該結晶形式之方法。與游離鹼非晶形式相比，所揭示之結晶L-蘋果酸鹽形式在處理性質及物理化學性質(例如熔點較高、水溶性提高)方面提供顯著改良。
製造實例1.2化合物之L-蘋果酸鹽之結晶形式之方法：
將50 mg 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺稱取入玻璃小瓶中，將12.8 mg L-蘋果酸(相對離子)稱取入各小瓶中。隨後，固體溶解於0.2 mL甲醇中，隨後在真空下蒸發甲醇。向各小瓶中添加500 μL丙酮。隨後，使小瓶經歷5℃至35℃之溫度循環2天。藉由離心分離來自小瓶之固體，且在真空下乾燥，隨後表徵(圖9)。
誤差±0.2°。
藉由與實例1.0之方法類似之方法由中間體3A、3B、3C、3D、3E、3F、3G、3H、3K、4G、3J及適當螺哌啶(可購得或下文中所述之製備物)或使用中間體5A作為適當市售經BOC保護之胺基酸(以熟習此項技術者瞭解之方式)製備以下列實例(表1)之化合物。
實例1.9 2-胺基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺之非對映異構體混合物
步驟1：(1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下用®T3P(50%於DMF中，0.525 ml,1.797 mmol)處理包含4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(269 mg，0.899 mmol)、(R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(中間體3C)(350 mg，0.899 mmol)及DIPEA(0.628 ml，3.59 mmol)於DMF(4 ml)中之混合物，且攪拌24小時。用水(5 ml)稀釋反應混合物，且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含1% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到標題化合物；LC-MS Rt 2.57分鐘；MS m/z 634[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟2：2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
在室溫下攪拌包含1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側 氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(312.3 mg，0.493 mmol)(步驟1)及TFA(0.380 ml，4.93 mmol)於DCM(3 ml)中之混合物17小時。向反應混合物中添加TFA(1 mL，13 mmol)。3小時45分鐘後，在真空中移除溶劑，得到無色油狀物。油狀物經甲醇(3 ml)溶解且通過10 g SCX-2柱體，以含2 M NH3之甲醇(70 ml)溶離。在真空中移除溶劑，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物。
LC-MS Rt 2.1分鐘；MS m/z 534[M+H]+；方法低pH值_v002。
實例1.10及1.11
藉由超臨界流體層析分離實例1.9之非對映異構體，得到實例1.10及1.11。
實例1.10 2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之單一非對映異構體
LC-MS Rt 2.09分鐘；MS m/z 534[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC第二溶離峰Rt 7.13分鐘；方法AD30IPA_AmmAc
實例1.11 2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之單一非對映異構體
LC-MS Rt 2.08分鐘；MS m/z 534[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC第一溶離峰Rt 3.6分鐘；方法AD30IPA_AmmAc
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 0.98-1.14(2H,m),1.21(3H,s),1.23(3H,s),1.32-1.42(1H,m),2.84(3H,s),2.88-2.97(1H,m),3.05(1H,dd),3.16-3.27(2H,m),3.55-3.64(1H,m),3.65-3.76(1H,m),5.02(1H,t),6.95-7.10(6H,m),7.12(1H,d),7.33(1H,d),7.58(1H,d),10.44(1H,br s)。
實例1.15 2-胺基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基丙醯胺之單一非對映異構體
步驟1：1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下用®T3P(50%於DMF中，0.868 ml，1.487 mmol)處理包含4-(4-氟苯基)-2-異丙基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(243 mg，0.744 mmol)、(R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(中間體3D)(300 mg，0.744 mmol)及DIPEA(0.519 ml，2.97 mmol)於乙腈(3 ml)中之混合物，且攪拌19小時。反應混合物經真空濃縮，溶解於EtOAc中且以水洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含2% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt 2.67分鐘；MS m/z 676[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟2：2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
在室溫下攪拌包含1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(378 mg，0.559 mmol)(步驟1)及TFA(0.431 ml，5.59 mmol)於DCM(3 ml)中之混合物4小時。在真空中移除溶劑，得到無色油狀物。油狀物經甲醇(3 ml)溶解且通過10 g SCX-2柱體，以含2 M NH3之甲醇(70 ml)溶離。在真空中移除溶劑，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物。
藉由超臨界流體層析分離非對映異構體，得到2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之單一非對映異構體作為峰1。
LC-MS Rt 2.27分鐘；MS m/z 576[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC第一溶離峰Rt 3.57分鐘；方法OD30MeOH_AA
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 1.14(3H,d),1.23(3H,d),1.32(3H,s),1.34(3H,s),1.49-1.66(2H,m),1.73-1.82(1H,m),2.04-2.16(1H,m),2.52-2.62(1H,m),2.85- 3.10(3H,m),3.21(1H,dd),3.30-3.40(1H,m),3.44-3.64(2H,m),3.71(3H,s),4.21(1H,m),4.78(1H,br m),6.96-7.18(7H,m),7.37(1H,d),7.57(1H,d),7.78(1H,br信號)。
實例1.16 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
步驟1：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
(4R,5S)-N,N-二甲基-2-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙醯胺與(4S,5R)-N,N-二甲基-2-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙醯胺之外消旋混合物(中間體1D)(193 mg；0.612 mmol)溶解於乙腈(3 ml)中。用DIPEA(0.427 ml；2.448 mmol)及®T3P(50%於EtOAc中)(0.714 ml；1.224 mmol)處理(R)-3-苯甲氧基-2-(2-第三 丁氧基羰基胺基-2-甲基丙醯基胺基)-丙酸(中間體3A)(233 mg；0.612 mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且真空濃縮。粗殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水(3×50 ml)洗滌。有機物經鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
LC-MS Rt 2.56分鐘；MS m/z 678[M+H]+；方法低pH值_v002.olp。。
步驟2：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(386 mg；0.569 mmol)之非對映異構體混合物在室溫下溶解於二氯甲烷(3 ml)中。添加三氟乙酸(439 μl；5.69 mmol)，且混合物在室溫下攪拌72小時。在真空中移除溶劑，且粗產物溶解於甲醇中且裝載至預濕潤之10 g SCX-2柱體上。使甲醇(50 ml)通過柱體，且用含2 M NH3之甲醇溶離產物。濃縮氨部分，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物。藉由對掌性SFC分離非對映異構體，收集第二峰。
SFC方法OD50MeOH_AA，Rt 6.40分鐘
LCMS方法低pH值_v002，Rt 2.11分鐘；MS m/z 578[M+H]+
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 1.01-2.52(2H,br信號),1.12-1.27(2H,m),1.29(3H,s),1.30(3H,s),1.65-1.74(1H,m),2.95(6H,s),2.99-3.11(1H,m),3.14-3.24(1H,br m),3.33(1H,dd),3.44(1H,dd),3.66(1H,dd),3.68-3.80(2H,m),3.89(1H,dd),4.07-4.25(2H,m),4.49-4.59(2H,m),5.00(1H,dt),7.20-7.38(10H,m)。
實例1.18及1.19 2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[4-(4-氟-苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-2-側氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺
步驟1：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。
在室溫下用®T3P(50%於DMF中，0.921 ml，1.577 mmol)處理包含4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(258 mg，0.789 mmol)、(R)-3-苯甲 氧基-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基丙醯基胺基)-丙酸(中間體3A)(300 mg，0.789 mmol)及DIPEA(0.551 ml，3.15 mmol)於乙腈(3 ml)中之混合物，且攪拌19小時。真空濃縮反應混合物，用EtOAc溶解且以水洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含2% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到標題化合物；LC-MS Rt 2.65分鐘；MS m/z 653[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟2：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
在室溫下攪拌包含1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(378 mg，0.579 mmol)(步驟1)及TFA(0.892 ml，11.58 mmol)於DCM(4 ml)中之混合物4小時。在真空中移除溶劑，得到無色油狀物。油狀物經甲醇(3 ml)溶解且通過10 g SCX-2柱體，以含2 M NH3之甲醇(70 ml)溶離。在真空中移除溶劑，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物。
藉由超臨界流體層析分離非對映異構體，得到以下各物：
實例1.18
2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基- 1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之單一非對映異構體
LC-MS Rt 2.2分鐘；MS m/z 553[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC第一溶離峰Rt 8.91分鐘；方法IC40MeOH_AA
實例1.19
2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之單一非對映異構體
LC-MS Rt 2.2分鐘；MS m/z 553[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC第二溶離峰Rt 11.54分鐘；方法IC40MeOH_AA
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 1.15(3H,d),1.21(3H,s),1.22(3H,d),1.23(3H,s),1.53-1.62(1H,m),1.63-1.70(1H,m),1.75-1.82(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.79-2.89(1Hm),3.00-4.00(1H,v br信號),3.15-3.27(2H,m),3.42-3.66(6H,m),4.22(1H,m),4.42-4.52(2H,m),4.53-4.71(1H,m),7.04(2H,dd),7.23(2H,dd),7.25-7.36(5H,m)。
實例1.32 2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺
步驟1：2-甲基-1-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
使用®T3P(50%於EtOAc中)及CH3CN作為溶劑，根據實例2步驟1中所述之程序以(R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-4-苯基戊酸(中間體3F)製備標題化合物。
LCMS Rt 2.62分鐘；MS m/z[M+H]+ 605.57；方法低pH 值_v002
步驟2：2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺之非對映異構體混合物
根據實例2步驟2中所述之程序製備標題化合物。
LCMS Rt 2.15分鐘；MS m/z[M+H]+505.53；方法低pH值_v002
藉由超臨界流體層析分離非對映異構體，得到作為第一溶離峰之標題化合物。
SFC方法LUXC2_45MeOH_AA，第一溶離峰Rt=5.38分鐘
LCMS Rt 2.22分鐘；MS m/z 505.47[M+H]+；方法2分鐘LC_v003
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 1.11-1.25(2H,m),1.26(3H,s),1.28(3H,s),1.45-1.54(1H,m),1.58-1.73(4H,m),1.75-1.84(1H,m),2.0-2.73(2H,v br信號),2.57-2.70(2H,m),2.86(3H,s),3.07-3.16(1H,m),3.17-3.24(1H,m),3.27(1H,dd),3.34(1H,dd),3.57-3.68(1H,m),3.81(1H,dd),3.85-3.99(1H,m),4.75-4.80(1H,m),7.10-7.33(10H,m),7.36-8.88(1H,v br信號)。
實例1.53 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺。
步驟1：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。
向經攪拌之(R)-3-苯甲氧基-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基丙醯基胺基)-丙酸(中間體3A)(259 mg，0.681 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液中依次添加中間體1L(176 mg，0.681 mmol)與DIPEA(476 μl，2.72 mmol)、含50% ®T3P之DMF(795 μl，1.362 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物添加至DCM(15 ml)中，且用水(15 ml)洗滌。合併之有機物經碳酸氫鈉飽和溶液(15 ml)、鹽水(2×15 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物。藉由二氧化矽層析以30%至100%異己烷/EtOAc溶離來純化粗物質。濃縮相關溶離份，得到所需產物。
LC-MS方法10分鐘LC_v003；Rt 4.74分鐘；MS m/z 621.8[M+H
步驟2：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
在5℃下向經攪拌之1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1- 側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(302 mg，0.486 mmol)於DCM(3 ml)中之溶液中添加TFA(562 μl，7.30 mmol)。隨後，反應混合物在5℃至10℃下攪拌隔夜。將反應混合物添加至2 M NaOH(2 ml)中，且用DCM(3×5 ml)萃取。萃取物經鹽水(5 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到非對映異構體之混合物。經由SFC層析分離所需異構體。
SFC方法OD45MEOH_AA，峰2 Rt 3.4分鐘。
LC-MS方法2分鐘LC_v003；Rt 0.99分鐘；MS m/z 521.5[M+H]+；
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 1.13-1.24(2H,m),1.26(3H,s),1.27(3H,s),1.42-1.51(1H,m),1.58-1.69(1H,m),2.28(3H,s),2.70-2.92(2H,br信號),2.85(3H,s),3.02-3.14(1H,m),3.15-3.23(1H,m),3.26(1H,dd),3.30(1H,dd),3.64(1H,dd),3.66-3.73(1H,m),3.76(1H,dd),3.79(1H,dd),3.89-4.03(1H,m),4.48-4.59(2H,m),4.98(1H,dd),7.03(2H,d),7.09(2H,d),7.23-7.38(5H,m)。
在本發明之另一實施例中，提供實例1.53化合物2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之L-蘋果酸鹽之結晶形式I及II，及製造該等結晶形式之方法。與游離鹼非晶形式相比，所揭示之結晶L-蘋果酸鹽形式在處理性質及物理化學性質(例如熔點較高、水溶性提 高)方面提供顯著改良。
製造實例1.53化合物之L-蘋果酸鹽之結晶形式的方法：
方法A：
將50 mg 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺稱取入玻璃小瓶中，將12.8 mg L-蘋果酸(相對離子)稱取入各小瓶中。隨後，固體溶解於0.2 mL甲醇中，隨後在真空下蒸發甲醇。向各小瓶中添加500 μL丙酮。隨後，使小瓶經歷5℃至35℃之溫度循環2天。藉由離心分離來自小瓶之固體，且在真空下乾燥，隨後表徵。
誤差±0.2°。
方法B：
將250 mg 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺稱取入玻璃小瓶中，將64.4 mg L-蘋果酸(相對離子)稱取入各小瓶中。向各小瓶中添加2 mL乙酸丁酯。隨後，使小瓶經歷5℃至35℃之溫度循環2天。藉由離心分離來自小瓶之固體，且在真空下乾燥，隨後表徵。
誤差±0.2°。
實例2.0(i)、2.0(ii)及2.0(iii) 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
步驟1：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下用®T3P(醯胺偶合劑50%於DMF中，0.460 ml，1.577 mmol)處理包含(R)-3-(苯甲氧基)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)丙酸(中間體3A)(300 mg，0.789 mmol)、外消旋2-甲基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮(中間體2A)(182 mg，0.789 mmol)及DIPEA(0.551 ml，3.15 mmol)於DMF(4 ml)中之混合物，且攪拌17小 時。用水(5 ml)稀釋反應混合物，且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含1% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到標題化合物；LC-MS Rt 2.45分鐘；MS m/z 594[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟2：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
在室溫下攪拌包含1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(290.8 mg，0.491 mmol)及TFA(0.378 ml，4.91 mmol)於DCM(3 ml)中之混合物90分鐘。在真空中移除溶劑，得到無色油狀物。油狀物經甲醇(3 ml)溶解且通過10 g SCX2柱體，以含2 M NH3之甲醇(70 ml)溶離。在真空中移除溶劑，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物。
實例2.0(i)：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；LC-MS Rt 1.99分鐘；MS m/z 493[M+H]+；方法低pH值_v002。
藉由超臨界流體層析分離非對映異構體。
實例2.0(ii)：
第一溶離峰Rt=3.45分鐘。2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1- 側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之非對映異構體1
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 0.87-0.98(1H,m),1.26(6H,s),1.28-1.42(2H,m),1.53-1.63(1H,m),2.75(3H,s),3.12-3.24(1H,m),3.58-3.68(m,3H),3.75(1H,dd),4.09(1H,dd),4.48-4.62(2H,m),5.07(1H,br t),7.18-7.23(2H,m),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(7H,m)。
LC-MS Rt 0.95分鐘；MS m/z 493[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
SFC Rt 3.45分鐘；方法OD40MeOH_AA
實例2.0(iii)：
第二溶離峰Rt=6.76分鐘。2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之非對映異構體2 LC-MS Rt 0.95分鐘；MS m/z 493[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
SFC Rt 6.76分鐘；方法OD40MeOH_AA
實例3.0(i)、3.0(ii)及3.0(iii) N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺
步驟1：1-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下用®T3P(50%於DMF中，0.525 ml,1.797 mmol)處理包含2-異丙基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(ASW MedChem)(278 mg，0.899 mmol)、(R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(中間體3C)(350 mg，0.899 mmol)及DIPEA(0.628 ml，3.59 mmol)於DMF(4 ml)中之混合物，且攪拌2小時20分鐘。用水(5 ml)稀釋反應混合物，且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含1% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到標題化合物；
LC-MS Rt 2.63分鐘；MS m/z 645[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟2：N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺
在室溫下攪拌包含1-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(450.21 mg，0.699 mmol)(步驟1)及TFA(0.539 ml，6.99 mmol)於DCM(5 ml)中之混合物17小時。在真空中移除溶劑，得到紫色油狀物。油狀物經甲醇(3 ml)溶解且通過10 g SCX-2柱體，以含2 M NH3之甲醇(70 ml)溶離。在真空中移除溶劑，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物。
實例3.0(i)：LC-MS Rt 2.19分鐘；MS m/z 545[M+H]+；方法低pH值_v002。
藉由超臨界流體層析分離非對映異構體。
實例3.0(ii)：
第一溶離峰Rt=3.83分鐘。N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺之非對映異構體1 LC-MS Rt 2.16分鐘；MS m/z 545[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC Rt 3.83分鐘；方法AD30IPA_AmmAc
實例3.0(iii)：
第二溶離峰Rt=8.33分鐘。N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺之非對映異構體2
1H NMR(d6-DMSO,500 MHz,398 K)δ 1.02-1.14(2H,m), 1.16(3H,d),1.18(3H,d),1.21(3H,s),1.23(3H,s),1.30-1.40(1H,m),1.52-1.63(1H,m),2.64-3.43(6H,m),3.56-3.74(2H,m),4.22(1H,m),5.05(1H,dd),6.94-7.11(5H,m),7.18-7.27(3H,m),7.33(1H,d),7.59(1H,d),7.30-8.29(1H,br信號),10.44(1H,br s)
LC-MS Rt 2.18分鐘；MS m/z 545[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC Rt 8.33分鐘；方法AD30IPA_AmmAc
實例4.0(i)及4.0(ii) (R)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺及(R)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺
步驟1：2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基丙酸
在0℃下用含TBSCl(1.031 g，6.84 mmol)之MeCN(1 mL)逐滴處理包含D-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(1 g，4.56 mmol)及DBU(1.031 ml，6.84 mmol)於 MeCN(6 mL)中之混合物。攪拌所得無色溶液且升溫至室溫後隔夜。真空濃縮反應混合物。所得粗物質經MeOH(4 mL)、6 M NaOH溶液(4 mL)及水(4 mL)稀釋，且隨後在室溫下攪拌2小時。粗溶液經10%檸檬酸溶液中和且以DCM(20 mL)萃取。用DCM(3×20 mL)進一步萃取水相。合併之有機部分經水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到標題化合物。未對標題化合物進行純化。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 5.28(1H,bs),3.85(1H,d),3.76(1H,d),1.45(3H,s),1.38(9H,s),0.81(9H,s),0.00(6H,s)。
步驟2：(2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
用DIPEA(2.488 ml，14.25 mmol)逐滴處理包含(R)-3-(苯甲氧基)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(Sigma-Aldrich)(1.052 g，3.56 mmol)及®T3P(50%於EtOAc中)(4.16 ml，7.12 mmol)於MeCN(20 mL)中之混合物。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後逐份添加(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物(中間體1A)(1 g，3.56 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物經0.1 M HCl(20 mL)稀釋且以DCM(20 mL)萃取。用DCM(3×20 mL)進一步萃取水相。合併之有機部分經碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)、水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)， 且真空濃縮，得到標題化合物。未對標題化合物進行純化。
LC-MS Rt 1.26分鐘；MS m/z 522.7[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟3：7-((R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)丙醯基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
在室溫下攪拌包含(2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(500 mg，0.959 mmol)及TFA(2.215 ml，28.8 mmol)於DCM(5 ml)中之混合物2小時。真空濃縮反應混合物。隨後，粗物質以DCM(10 mL)稀釋且以碳酸氫鈉飽和溶液(10 mL)洗滌。用DCM(3×10 mL)進一步萃取水相。乾燥(MgSO4)合併之有機部分，且在減壓下濃縮，得到標題化合物。未對標題化合物進行純化。
LC-MS Rt 0.98分鐘；MS m/z 422.7[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟4：(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-側氧基-1-苯基-2,9-二氧雜-5-氮雜-10-矽十二-7-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下用®T3P(50%於EtOAc中)(1.090 ml，1.867 mmol)逐滴處理包含2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基丙酸(來自步驟1之中間體)(311 mg，0.934 mmol)及DIPEA(0.652 ml，3.73 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物。所得溶液攪拌15分鐘，隨後在室溫下逐 滴添加含7-((R)-2-胺基-3-(苯甲氧基)丙醯基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(來自步驟3之中間體)(500 mg，0.934 mmol)之DMF(1 mL)。攪拌反應混合物20小時。反應混合物經0.1 M HCl(10 mL)稀釋且以DCM(3×10 mL)萃取。用碳酸氫鈉飽和溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)、水(10 mL)洗滌合併之有機部分，且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用0%至70% EtOAc/異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LC-MS Rt 2.82分鐘；MS m/z 737.60[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟5：實例4.0(i)(2R)-2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-3-羥基-2-甲基丙醯胺之非對映異構體混合物
在室溫下用水(300 mg，16.65 mmol)逐滴處理包含(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-側氧基-1-苯基-2,9-二氧雜-5-氮雜-10-矽十二-7-基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟4之中間體)(140 mg，0.190 mmol)及2 M HCl於Et2O(2.9 mL，5.70 mmol)中之混合物，且攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。所得粗物質在50℃下在真空烘箱中乾燥24小時，得到標題化合物。未對標題化合物進行純化。
LC-MS Rt 2.13分鐘；MS m/z 523.49[M+H]+；方法低pH值_v002。
藉由超臨界流體層析分離非對映異構體。
實例4.0(ii)
第二溶離峰Rt 8.54分鐘。非對映異構體2：(R)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺或(R)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺
LC-MS Rt 0.96分鐘；MS m/z 523.4[M+H]+；方法低pH值2分鐘LC_v003
SFC Rt 8.54分鐘；方法OD30MEOH_DEA
實例5.0(i)及5.0(ii) (S)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺及(S)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺
步驟1：(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲基丙酸
在0℃下用含TBSCl(928 mg，6.16 mmol)之MeCN(1 mL) 逐滴處理包含L-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸(900 mg，4.11 mmol)及DBU(0.928 ml，6.16 mmol)於MeCN(6 mL)中之混合物。攪拌所得無色溶液且升溫至室溫後隔夜。真空濃縮反應混合物。
用MeOH(4 mL)、6 M NaOH溶液(4 mL)及水(4 mL)稀釋所得粗物質。粗溶液經10%檸檬酸溶液中和且以DCM(20 mL)萃取。用DCM(3×20 mL)進一步萃取水相。合併之有機部分經水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到標題化合物。未對標題化合物進行純化。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 5.28(1H,bs),3.84(1H,d),3.74(1H,m),1.45(3H,s),1.38(9H,s),0.80(9H,s),0.00(6H,s)。
步驟2：(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-側氧基-1-苯基-2,9-二氧雜-5-氮雜-10-矽十二-7-基胺基甲酸第三丁酯
以類似於實例4之方式製備標題化合物。
LC-MS Rt 2.82分鐘；MS m/z 737.36[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟3：實例5.0(i)(2S)-2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-3-羥基-2-甲基丙醯胺之非對映異構體混合物
在室溫下用水(0.3 mL)逐滴處理包含含(4R)-7,10,10,11,11-五甲基-4-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羰基)-6-側氧基-1-苯基-2,9-二氧雜-5-氮 雜-10-矽十二-7-基胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.204 mmol)之DCM(5 mL)及含2 M HCl之Et2O(3.05 ml，6.11 mmol)之混合物。所得無色溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。所得粗物質在室溫下在真空烘箱中乾燥3天，得到標題化合物。
LC-MS Rt 0.93分鐘；MS m/z 523.7[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
藉由超臨界流體層析分離非對映異構體。
實例5.0(ii)
第二溶離峰Rt 4.88分鐘。非對映異構體2：(S)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺或(S)-2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺
LC-MS：Rt 2.11分鐘；MS m/z 523.51[M+H]+；方法低pH值_v002。
SFC Rt 4.88分鐘；方法OD40IPA_AA。
實例6.0(i)及6.0(ii) 非對映異構體2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺及2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺 實例6.0(i)： 非對映異構體2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺或2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺(非對映異構體1)
步驟1：[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯之非對映異構體
在室溫下用DIPEA(0.94 ml，5.38 mmol)及®T3P(醯胺偶合劑50%於DMF中，1.37 g，2.15 mmol)處理包含((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯甲氧基)-丙酸(中間體4D)(350 mg，1.08 mmol)及(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽與(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽之外消旋混合物(中間體1A)(302 mg，1.076 mmol)於DMF(8 ml)中之混合物，且攪拌1小時。所得混合物經EtOAc(50 ml)稀釋且隨後以水(25 ml)、NaHCO3飽和水溶液(25 ml)及鹽水(25 ml)洗滌。乾燥 (MgSO4)合併之有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析以含35%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之個別非對映異構體：非對映異構體1，第一溶離化合物。LC-MS Rt 1.24分鐘；MS m/z 552.7[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。TLC Rf=0.42(EtOAc：異己烷8：2)
非對映異構體2，第二溶離化合物。LC-MS Rt 1.24分鐘；MS m/z 552.7[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。TLC Rf=0.33(EtOAc：異己烷8：2)
步驟2：7-[(R)-2-胺基-3-(4-甲氧基-苯甲氧基)-丙醯基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(非對映異構體1)(168 mg，0.308 mmol)於1,4-二噁烷(2 ml)中之溶液經水/冰浴冷卻至8℃，且逐滴添加含濃硫酸(0.049 ml，0.91 mmol)之1,4-二噁烷(0.5 ml)。將反應混合物置於冷凍機中在-20℃下持續72小時。經冷凍之反應混合物經2 M碳酸鈉水溶液(10 ml)淬滅且以EtOAc(2×25 ml)萃取。分離有機相，用鹽水(5 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析以含0%至10% MeOH之DCM溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。LC-MS Rt 0.95分鐘；MS m/z 452.7[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟3：{1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基- 1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基胺甲醯基]-1-甲基-乙基}-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯
用DIPEA(0.04 ml，0.23 mmol)及HATU(52.5 mg，0.14 mmol)處理2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-2-甲基-丙酸[FMOC-AIB-OH](Sigma-Aldrich)(39.3 mg，0.12 mmol)於DMF(2 ml)中之溶液。所得溶液攪拌10分鐘，隨後添加7-[(R)-2-胺基-3-(4-甲氧基-苯甲氧基)-丙醯基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮(來自步驟2之中間體)(52 mg，0.11 mmol)。
反應混合物在室溫下攪拌1小時。所得混合物經EtOAc(25 ml)稀釋且隨後以水(10 ml)及鹽水(5 ml)洗滌。乾燥(MgSO4)合併之有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析以含40%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
LC-MS Rt 1.34分鐘；MS m/z 759.8[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟4：2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺
用哌啶(0.20 ml，2.0 mmol)處理{1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基胺甲醯基]-1-甲基-乙基}-胺基甲酸9H-茀-9-基甲酯(70 mg，0.09 mmol)於DCM(2 ml)中之溶液。所得溶液在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合 物。藉由二氧化矽層析以含0%至10% MeOH之DCM溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
LC-MS Rt 1.06分鐘；MS m/z 537.7[M+H]+；方法2分鐘LC_hipH_v003。
實例6.0(ii) 非對映異構體2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺或2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺(非對映異構體2)
利用與實例6(i)之方法類似之方法由[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯之非對映異構體2(步驟1)製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.06分鐘；MS m/z 537.7[M+H]+；方法2分鐘LC_hipH_v003。
在製備實例6.0(i)及實例6.0(ii)之替代程序中，來自步驟1之非對映異構體1及2可在步驟2至4中以混合物之形式製備，且可藉由SFC層析分離標題化合物之非對映異構體混合物。
藉由與實例6.0(i)及6.0(ii)之方法類似之方法由中間體4D及適當螺哌啶(可購得或下文中所述之製備物)來製備以下 表列實例之化合物(表2)。
實例7.0 2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺或2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-((4R,5S)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺(非對映異構體2)
步驟1：[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯之非對映異構體
在室溫下用DIPEA(0.99 ml，5.38 mmol)及®T3P(醯胺偶合劑50%於DMF中，1.45 g，2.28 mmol)處理包含(R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸(中間體4A)(357 mg，1.14 mmol)及(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物(中間體1A)(302 mg，1.14 mmol)於DMF(6 ml)中之混合物，且攪拌1小時。所得混合物經EtOAc(50 ml)稀釋且以水(25 ml)、NaHCO3飽和水溶液(25 ml)及鹽水(25 ml)洗滌。乾燥(MgSO4)合併之有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析以含35%至90% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之個別非對映異構體：非對映異構體1，第一溶離化合物。LC-MS Rt 1.27分鐘；MS m/z 540.4[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。TLC Rf=0.3(EtOAc：異己烷8：2)
非對映異構體2，第二溶離化合物。LC-MS Rt 1.27分鐘；MS m/z 540.4[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。TLC Rf=0.25(EtOAc：異己烷8：2)
步驟2：7-[(R)-2-胺基-3-(4-氟-苯甲氧基)-丙醯基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
用TFA(0.79 ml，10.3 mmol)處理[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1之非對映異構體2)(185 mg，0.34 mmol)於DCM(4 ml)中之溶液。所得溶液在室溫下攪拌2小時。反應混合物經DCM(20 ml)稀釋，且在0℃下以2 M NaOH水溶液(10 ml)淬滅。分離有機相，用鹽水(5 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到標題化合物。
LC-MS Rt 0.99分鐘；MS m/z 440.3[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟3：{1-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基胺甲醯基]-1-甲基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯
用TEA(0.12 ml，0.89 mmol)處理7-[(R)-2-胺基-3-(4-氟-苯甲氧基)-丙醯基]-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮(130 mg，0.3 mmol)(步驟2)及2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-酯(EP1486498A1第20頁中所述之合成法)(89 mg，0.3 mmol)於THF(4 ml)/水(1 ml)中之溶液。在50℃下攪拌所得混合物6小時。真空濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於EtOAc(25 ml)與5%檸檬酸水溶液(10 ml)之間。分離有機相，用鹽水(10 ml)洗滌，乾燥 (MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析以含50%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
LC-MS Rt 1.21分鐘；MS m/z 625.3[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟4：2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺
用冰浴冷卻{1-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基胺甲醯基]-1-甲基-乙基}-胺基甲酸第三丁酯(來自步驟3之中間體)(154 mg，0.24 mmol)於DCM(2.5 ml)中之溶液，且添加TFA(0.57 ml，7.4 mmol)。所得溶液在0℃下攪拌3小時。反應混合物經DCM(20 ml)稀釋，且在0℃下以2 M NaOH水溶液(10 ml)淬滅。分離有機相，用鹽水(5 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析以含0%至2.5% MeOH之DCM溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
LC-MS Rt 0.96分鐘；MS m/z 525.1[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
實例7.1 N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺之單一非對映異構體
步驟1：2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-2-甲基丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯。
向2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-2-甲基丙酸(5 g)、N-羥基丁二醯胺(2.65 g)於DCM(100 mL)中之溶液中添加三乙胺(6.42 mL)及EDC(4.41 g)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經碳酸氫鈉(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且隨後濃縮，得到呈無色油狀之2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-2-甲基丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(5.1 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)：δ 1.53(9H,s),1.64(6H,s),2.75-2.88(4H,m),2.97(3H,s)。
步驟2：1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
向含2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-2-甲基丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(80 mg，0.254 mmol)及7-((R)-2-胺基-3-(4-甲基苯甲氧基)丙醯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(115 mg，0.254 mmol)之THF(3 ml)中添加 DIPEA(0.044 ml，0.254 mmol)，且混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物經水(10 ml)稀釋且以EtOAc(50 ml)萃取。乾燥(MgSO4)萃取物且濃縮。將殘餘物施加至12 g二氧化矽柱體中，用乙酸乙酯溶離。合併適當溶離份且濃縮，得到呈泡沫狀之1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LCMS方法2分鐘LC_v003，Rt 1.32分鐘，MS m/z 653.4[M+H]+
步驟3：N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺
向含1-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(128 mg，0.196 mmol)之DCM(2 ml)中添加TFA(0.6 ml，7.79 mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後真空濃縮。殘餘物懸浮於碳酸氫鈉飽和溶液(10 ml)中且以EtOAc(2×50 ml)萃取。乾燥萃取物且濃縮。將含殘餘物之DCM施加至20 g二氧化矽柱體中，且用5% MeOH/DCM[由含有1% 880氨水溶液之10% MeOH/DCM稀釋]溶離。合併相關溶離份且濃縮，得到泡沫。此泡沫在40℃下在真空下乾燥隔夜，得到呈玻璃狀之標題化合物。
LCMS方法2分鐘LC_v003，Rt 1.01分鐘，MS m/z 553.6 [M+H]+
可以類似於實例7.0之方式分離7-((R)-2-胺基-3-(4-甲基苯甲氧基)丙醯基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之適當非對映異構體。
實例7.2 2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基)丙醯胺
步驟1：(R)-4-羥基-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯
2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(100 mg；0.409 mmol)溶解於乙腈(1.4 ml)中。依次添加(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基丁酸(90 mg；0.409 mmol)，二異丙基乙胺(0.286 ml；1.637 mmol)。添加®T3P(50%溶液於乙酸乙酯中)(0.478 ml；0.819 mmol)，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應物經水稀釋且以EtOAc萃取；合併有機物且用鹽 水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用具有氨之含0%至10% MeOH之DCM溶離來純化殘餘物，得到(R)-4-羥基-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯。
LC-MS Rt 0.92分鐘；MS m/z 446.3[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
步驟2：(R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯。
(R)-4-羥基-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(111 mg；0.249 mmol)溶解於THF(2.5 ml)中。依次添加苯酚(24 mg；0.249 mmol)，三苯基膦(98 mg；0.374 mmol)。溶液冷卻至0℃，且添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.073 ml；0.374 mmol)。反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。溶液經真空濃縮且藉由二氧化矽層析用具有氨之含0%至10% MeOH之DCM溶離進行純化。用氧化三苯基膦溶離化合物，且以粗物質形式用於下一步驟中。
LC-MS Rt 1.17分鐘；MS m/z 522.1[M+H]+；方法2分鐘低pH值
步驟3：(4S,5R)-7-((R)-2-胺基-4-苯氧基丁醯基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮。
(R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺 [4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(242 mg；0.464 mmol)溶解於DCM(1 ml)中。添加TFA(0.894 ml；11.60 mmol)，且溶液在室溫下攪拌20分鐘，隨後真空濃縮。殘餘油狀物經甲醇(3 ml)溶解且通過10 g SCX-2柱體，用含2 M NH3之甲醇(70 ml)溶離。在真空中移除溶劑，得到(4S,5R)-7-((R)-2-胺基-4-苯氧基丁醯基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮。
LC-MS Rt 0.75分鐘；MS m/z 422.0[M+H]+；方法2分鐘低pH值
步驟4：2-甲基-1-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。
(4S,5R)-7-((R)-2-胺基-4-苯氧基丁醯基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(55 mg；0.130 mmol)溶解於乙腈(0.5 ml)中。依次添加2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸(27 mg；0.130 mmol)，二異丙基乙胺(0.091 ml；0.522 mmol)。溶液在室溫下攪拌5分鐘，隨後添加®T3P(50%溶液於乙酸乙酯中)(0.152 ml；0.261 mmol)。混合物攪拌隔夜，隨後真空濃縮且藉由二氧化矽層析用具有氨之含0%至10% MeOH之TBME溶離來純化，得到2-甲基-1-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯。
LC-MS Rt 1.16分鐘；MS m/z 607.5[M+H]+；方法2分鐘低 pH值
步驟5：2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基)丙醯胺
2-甲基-1-((R)-1-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(38.7 mg；0.064 mmol)溶解於DCM(0.5 ml)中。添加TFA(0.125 ml；1.622 mmol)，且在室溫下攪拌溶液20分鐘，隨後真空濃縮。殘餘油狀物溶解於甲醇(1 ml)中且通過1 g SCX-2柱體，用含2 M NH3之甲醇(4 ml)溶離。蒸發得到標題化合物。
LC-MS Rt 0.75分鐘；MS m/z 507.4[M+H]+；方法2分鐘低pH值
以下表列實例之化合物(表3)藉由與實例7.0之方法類似的方法由市售經BOC保護之胺基酸或中間體4E、4F、4G、4H、4I、4J或4K及適當螺哌啶(可購得或下文中所述之製備物)來製備，或者以類似於實例7.1之方式在倒數第二個步驟中與(R)-N-Boc-α乙基丙胺酸或2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-2-甲基丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯偶合來製備。
實例8.0 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(7-甲基-6-側氧基-9-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之非對映異構體
步驟1：7-甲基-6-側氧基-9-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
6-側氧基-9-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(市售)(1 g，3.16 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液冷卻至0℃，且以氫化鈉(126 mg，3.16 mmol)處理。反應物在0℃下攪拌30分鐘，且添加碘甲烷(198 μL，3.16 mmol)。反應混合物升溫至室溫。3小時30分鐘後，混合物經水(100 mL)稀釋且以EtOAc(100 mL)萃取。有機相經乾燥(MgSO4)，過 濾且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由二氧化矽層析用含0%至10% MeOH之TBME溶離進行純化，得到以下非對映異構體：非對映異構體1：峰1：LC-MS Rt 1.04分鐘；MS m/z 331[M+H]+；方法2分鐘低pH值非對映異構體2：峰2：LC-MS Rt 1.01分鐘；MS m/z 331[M+H]+；方法2分鐘低pH值
步驟2：2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-酮
用TFA(2.3 mL，29.6 mmol)處理7-甲基-6-側氧基-9-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(非對映異構體1，步驟1)(488.3 mg，1.48 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌5小時且真空濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中且以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。有機部分經乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中；LC-MS Rt 0.33分鐘；MS m/z 231[M+H]+；方法2分鐘低pH值
步驟3：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(7-甲基-6-側氧基-9-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯
向(R)-3-(苯甲氧基)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)丙酸(中間體3A)(280 mg，0.736 mmol)及2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-酮(步驟2)(170 mg，0.736 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中依次添加DIPEA(514 μL，2.94mmol)及®T3P(醯胺偶合劑50%於DMF中，859 μL，1.47 mmol)。反應物在室溫下攪拌3天。所得混合物經水(50 ml)稀釋且以EtOAc(2×100 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用TBME：MeOH溶離來純化，得到標題化合物
LC-MS Rt 1.08分鐘；MS m/z 593[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
步驟4：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(7-甲基-6-側氧基-9-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺
用TFA(537 μL，6.97 mmol)處理1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(7-甲基-6-側氧基-9-苯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(步驟3)(206.5 mg)於DCM(4 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌2天。添加另一份TFA(2 ml)且繼續攪拌20分鐘。真空濃縮混合物，得到無色油狀物。油狀物溶解於MeOH中且施加至10 g預濕潤(MeOH)之SCX-2柱體中。用MeOH(70 mL)洗滌管柱，且用含2 M NH3之MeOH(70 mL)溶離產物。真空濃縮潔淨溶離份，得到無色油狀物。藉由質量導引之LC-MS進一步純化油狀物，得到標題化合物；
LC-MS Rt 0.71分鐘；MS m/z 493[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
實例9.0及9.0(i)、9.0(ii)、9.0(iii)及9.0(iv) 2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-8-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之非對映異構體混合物及分離之非對映異構體
步驟1：氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯
含1-(第三丁氧基羰基)氮雜環庚烷-4-甲酸(1.0 g；4.11 mmol)之DCM(20 ml)依次經DIPEA(1.5 ml，8.22 mmol)、含四氟硼酸三甲基氧鎓(790 mg，5.34 mmol)之DCM(5 ml)處理。混合物在室溫下攪拌3小時且真空濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離有機部分，且用EtOAc進一步萃取水溶液。合併之有機萃取物經鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
步驟2：4-(2-硝基-1-苯基乙基)氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯
用正丁基鋰(1.6 M於己烷中)(2.93 ml，4.68 mmol)處理 經冷卻(-78℃)之二異丙胺(667 μl，4.68 mmol)於THF(無水)(4 ml)中之溶液。5分鐘後，使混合物升溫至室溫，且隨後重新冷卻至-78℃。將此混合物逐滴添加至經冷卻(-78℃)之氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(步驟1)(927 mg，3.6 mmol)於THF(4 ml)中之溶液中。反應混合物在-78℃下攪拌40分鐘。向此混合物中添加含(E)-(2-硝基乙烯基)苯(537 mg；3.6 mmol)之THF(4 ml)，且使所得混合物緩慢升溫至室溫。用氯化銨飽和溶液淬滅反應，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機萃取物經鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析依次用異己烷/EtOAc、含10%至100% TBME之異己烷溶離來純化粗產物，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物。
LC-MS Rt 1.28分鐘；MS m/z 407.2[M+H]+；方法2分鐘LC_v003
步驟3：1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-甲酸第三丁酯之非對映異構體混合物
在氮氣下攪拌含NaBH4(570 mg，15.03 mmol)之EtOH(15 ml)20分鐘，且逐份添加(4個等分試樣)至包含4-(2-硝基-1-苯基乙基)氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(步驟2)(1.079 g，2.504 mmol)及NiCl2(595 mg，2.504 mmol)於MeOH(25 ml)中之經冷卻(冰浴)混合物中。在室溫下攪拌1小時後，依次添加氨飽和溶液(50 ml)，EtOAc(60 ml)。在真空中濃縮混合物，且將所得漿料分配於氨飽和溶液與EtOAc之間。分離有機部分，且用EtOAc進一步萃取水溶 液。合併之有機萃取物經鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含1%至10% MeOH之TBME溶離進行純化，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.12分鐘；MS m/z 346.3[M+H]+；方法2分鐘LC_v003
步驟4：2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-甲酸第三丁酯之非對映異構體混合物
在氮氣下在冰/鹽水浴中冷卻1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-甲酸第三丁酯(步驟4)(669.5 mg；1.944 mmol)於THF(19.5 ml)中之非對映異構體混合物。添加1 M LHMDS(2.5 ml，2.53 mmol)，且混合物在0℃下攪拌40分鐘。添加碘甲烷(182 μl，2.92 mmol)，且使混合物緩慢升溫至室溫後隔夜。反應物經氯化銨飽和溶液淬滅，且以EtOAc萃取。合併之有機萃取物經鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用EtOAc溶離來純化，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.18分鐘；MS m/z 359[M+H]+；方法2分鐘LC_v003
步驟5：2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-1-酮之非對映異構體混合物
在室溫下用TFA(5.8 ml，76 mmol)處理2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一烷-8-甲酸第三丁酯(步驟4)(683.1 mg；1.906 mmol)於DCM(6 ml)中之非對映異構體混合物，且攪拌10分鐘。真空濃縮混合物，且粗產物溶解 於MeOH中且施加至10 g預濕潤(MeOH)之SCX-2柱體中。用MeOH洗滌管柱，且用含2 M NH3之MeOH溶離產物。真空濃縮潔淨溶離份，得到標題化合物；
LC-MS Rt 0.73分鐘；MS m/z 260.3[M+H]+；方法2分鐘LC_v003
步驟6：1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-8-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯之非對映異構體混合物
2-甲基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-1-酮(200 mg；0.774 mmol)於MeCN(2.58 ml)中之非對映異構體混合物依次經(R)-3-(苯甲氧基)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)丙酸(中間體3A)(295 mg；0.774 mmol)、DIPEA(541 μl；3.10 mmol)處理。攪拌5分鐘後，添加®T3P(醯胺偶合劑50%於DMF中，904 μl，1.548 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。所得混合物經水稀釋且以EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含50%至100% EtOAc之異己烷溶離進行純化，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.13分鐘；MS m/z 621.1[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
步驟7：2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-8-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺之非對映異構體
在室溫下用TFA(1.5 ml；19.91 mmol)處理1-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,8-二氮雜螺[4.6]十一-8-基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(步驟6)(309 mg，0.498 mmol)於DCM(1.5 ml)中之非對映異構體混合物，且攪拌10分鐘。真空濃縮混合物，且粗產物溶解於MeOH中且施加至10 g預濕潤(MeOH)之SCX-2柱體中。用MeOH洗滌管柱，且用含2 M NH3之MeOH溶離產物。真空濃縮潔淨溶離份，得到標題化合物(實例9.0)。藉由SFC分離非對映異構體混合物，得到以下化合物：
實例9.0(i) 非對映異構體1：
LC-MS Rt 0.75分鐘；MS m/z 521.5[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
SFC第一溶離峰Rt 3.4分鐘；方法：Chiralpak AS-H 250×10 mm，5 μm移動相：25%異丙醇/75% CO2
實例9.0(ii) 非對映異構體2：
LC-MS Rt 0.75分鐘：MS m/z 521.5[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
SFC第二溶離峰Rt 6.05分鐘：方法：Chiralpak AS-H 250×10 mm，5 μm移動相：25%異丙醇/75% CO2
實例9.0(iii) 非對映異構體3：
LC-MS Rt 0.75分鐘；MS m/z 521.5[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
SFC第三溶離峰Rt 12.5分鐘；方法：Phenomenex LUX C2 250×10 mm，5 μm(2個管柱耦合在一起)。移動相：50% MeOH+0.1% v/v DEA/50% CO2
實例9.0(iv) 非對映異構體4：
LC-MS Rt 0.75分鐘；MS m/z 521.5[M+H]+；方法2分鐘低pH值。
SFC第四溶離峰Rt 14.5分鐘；方法Phenomenex LUX C2 250×10 mm，5 μm(2個管柱耦合在一起)移動相：50% MeOH+0.1% v/v DEA/50% CO2
製備中間體 中間體1A (4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物
步驟1：外消旋3-(2-硝基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯之非對映異構體
向經冷卻(-78℃)之二異丙胺(4.82 ml，33.8 mmol)於 THF(20 ml)中之溶液中逐滴添加含1.6 M丁基鋰之己烷(21.13 ml，33.8 mmol)，且使所得混合物升溫至0℃，且隨後冷卻回至-78℃。在-78℃下將此混合物逐滴添加至含乙基-1-BOC-3-哌啶甲酸酯(6.18 g，24 mmol)之THF(20 ml)中，且在-40℃下攪拌1小時。所得混合物在-40℃下經反式β-硝苯乙烯(3.88 g，26 mmol)於THF(20 ml)中之溶液逐滴處理，且允許經1小時升溫至室溫。反應物以NH4Cl溶液(200 ml)淬滅且以EtOAc(2×200 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至24% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到以下個別非對映異構體：非對映異構體1：LC-MS Rt 2.57分鐘；MS m/z 407[M+H]+；方法低pH值_v002
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t),1.47(9H,s),1.52-1.76(3H,m),1.80-1.88(1H,m),3.24-3.35(1H,m),3.35-3.54(2H,m),3.80(1H,dd),3.91(1H,d),4.14-4.3(2H,m),5.0(1H,t),5.06(1H,br s),7.10-7.17(2H,m),7.26-7.37(3H,m)。
非對映異構體2：LC-MS Rt 2.55分鐘；MS m/z 407[M+H]+；方法低pH值_v002。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.21(3H,t),1.35-1.78(3H,m),1.43(9H,s),2.25(1H,br d),2.80-3.10(2H,m),3.67-3.78(2H,m),3.80-4.22(3H,m),4.91(1H,dd),5.03(1H,dd),7.10-7.18(2H,m),7.25-7.36(3H,m)。
步驟2：3-(2-胺基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸(4R,5S)-1-第三丁酯3-乙酯與3-(2-胺基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸(4S,5R)-1-第三丁酯3-乙酯之外消旋混合物
向含非對映異構體1之外消旋混合物(步驟1)(3.4 g，8.36 mmol)之MeOH(50 ml)中添加氯化鎳六水合物(1.988 g，8.36 mmol)，且在冰浴中冷卻混合物。添加硼氫化鈉(3.80 g，100 mmol)，且所得懸浮液經攪拌且允許經1小時升溫至室溫。在室溫下反應物經10%氨溶液(400 ml)及EtOAc(300 ml)淬滅且劇烈攪拌直至懸浮物溶解，得到紫色水溶液。移除有機溶劑，且用EtOAc(300 ml)萃取水溶液部分。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-MS Rt 1.03及1.07分鐘；MS m/z 407[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟3：1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4R,5S)-第三丁酯與1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4S,5R)-第三丁酯之外消旋混合物
含3-(2-胺基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸(4R,5S)-1-第三丁酯3-乙酯與3-(2-胺基-1-苯基乙基)哌啶-1,3-二甲酸(4S,5R)-1-第三丁酯3-乙酯之外消旋混合物(3.5 g，8.37 mmol)之甲苯(80 ml)在回流下加熱隔夜。真空濃縮所得混合物，且藉由二氧化矽層析用含0%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物；
LC-MS Rt 2.46分鐘；MS m/z 331[M+H]+；方法低pH值_v002
利用X射線晶體分析法測定此化合物之相對立體化學。
步驟4：2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4R,5S)-第三丁酯與2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4S,5R)-第三丁酯之外消旋混合物
向在冰/鹽水浴中冷卻之1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4R,5S)-第三丁酯與1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4S,5R)-第三丁酯之外消旋混合物(2.72 g，8.23 mmol)於THF(80 ml)中之溶液中逐滴添加含1 M LHMDS之THF(10.70 ml，10.70 mmol)。攪拌數分鐘後，添加含2 M碘甲烷之TBME(6.17 ml，12.35 mmol)。溶液自冰浴中移出且允許經4小時升溫至室溫。反應物經水(200 ml)淬滅且以EtOAc(2×200 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析以含0%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物；
LC-MS Rt 2.52分鐘；MS m/z 345[M+H]+；方法低pH值_v002
步驟5：(4R,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物
向含2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7- 甲酸(4R,5S)-第三丁酯與2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4S,5R)-第三丁酯之外消旋混合物(2.24 g，6.50 mmol)之DCM(40 ml)中添加TFA(20 ml，260 mmol)，且溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，且殘餘物溶解於EtOAc(200 ml)中且用2 M NaOH(100 ml)處理。分離有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到標題化合物；
LC-MS Rt 1.58分鐘；MS m/z 245[M+H]+；方法低pH值_v002
NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.05-1.15(1H,m),1.23-1.34(1H,m),1.60-1.76(2H,m),2.54(1H,br s),2.62(1H,dt),2.77(1H,d),2.82-2.92(1H,m),2.98(3H,s),3.02(1H,d),3.34(1H,t),3.53(1H,dd),3.65(1H,dd),7.17-7.23(2H,m),7.27-7.39(3H,m)。
中間體1AA (4R,5R)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5S)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物
以類似於中間體1A之方式但使用在步驟1中製備之非對映異構體2代替非對映異構體1來製備標題化合物。
LC-MS Rt 1.52分鐘；MS m/z 245[M+H]+；方法低pH值_v002
NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.50-1.63(1H,m),1.67-1.76(1H,m),1.86-2.04(3H,m),2.36(1H,d),2.57-2.66(1H,m),2.78(1H,d),2.86(1H,ddt),2.98(3H,s),3.25(1H,dd),3.49(1H,dd),3.77(1H,dd),7.16-7.23(2H,m),7.26-7.38(3H,m)。
中間體1B 乙基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
步驟1：2-乙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯
1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4,5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(ASW MedChem)(1 g，3.03 mmol)在氮氣氛圍下溶解於THF(20 ml)中。溶液經冷卻(冰/鹽水浴)且以氫化鈉(60%於油中)(0.133 g，3.33 mmol)處理。攪拌反應混合物10分鐘，且逐滴添加碘乙烷(0.269 ml，3.33 mmol)。移除冰浴，且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物經水淬滅且以乙酸乙酯萃取。有機相經鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到標題化合物。所得非對映異構體混合物未經 進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS Rt 1.20及1.22分鐘；MS m/z 359[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟2：2-乙基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
2-乙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(1.24 g，3.46 mmol)溶解於DCM(15 ml)中，且添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(5 ml，20.00 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，且粗產物溶解於甲醇中且裝載至預濕潤之10 g SCX-2柱體上。使甲醇(50 ml)通過柱體，且用含2 M NH3之甲醇溶離產物，得到以非對映異構體混合物形式之標題化合物；
LC-MS Rt 0.74分鐘；MS m/z 260[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體1C
(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物
步驟1：(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯與(4S,5R)-2-(2,2- 二甲基-丙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
在60℃下加熱含1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4R,5S)-第三丁酯與1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4S,5R)-第三丁酯之外消旋混合物(中間體1A，步驟3)(500 mg，1.513 mmol)之DMF(10 ml)。向經加熱之反應混合物中添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)。攪拌混合物1分鐘，隨後添加新戊基碘(0.302 ml，2.270 mmol)，且混合物在60℃下攪拌3小時。添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)及新戊基碘(0.302 ml，2.270 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。再添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)及新戊基碘(0.302 ml，2.270 mmol)。在60℃下攪拌反應物8小時。添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)及新戊基碘(0.302 ml，2.270 mmol)，且在70℃下攪拌混合物隔夜。冷卻反應物，以水(100 mL)淬滅且以EtOAc(2×100 mL)萃取。合併有機萃取物，用水(100 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS Rt 2.71分鐘；MS m/z 401[M+H]+；方法低pH值_v002
步驟2：(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮與(4S,5R)-2-(2,2-二甲基-丙基)-4-苯 基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮之外消旋混合物
向(4R,5S)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯與(4S,5R)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物(518 mg，1.293 mmol)於DCM(8 ml)中之溶液中添加TFA(4 ml，51.9 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物，且將殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉與DCM之間。用DCM萃取水層。合併有機部分，乾燥(MgSO4)，且隨後真空濃縮，得到標題化合物。
LCMS Rt 2.02分鐘；MS m/z 301[M+H]+；方法低pH值_v002。
中間體1D (4R,5S)-N,N-二甲基-2-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙醯胺與(4S,5R)-N,N-二甲基-2-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙醯胺之外消旋混合物
以類似於中間體1A之方式藉由以2-氯-N,N-二甲基乙醯胺替代碘甲烷(步驟4)來製備標題化合物；
LC-MS Rt 1.62分鐘；MS m/z 316[M+H]+；方法低pH值_v002
中間體1E (4R,5S)-2-異丁基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-異丁基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物
步驟1：(4R,5S)-2-異丁基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯與(4S,5R)-2-異丁基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
向1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4R,5S)-第三丁酯與1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸(4S,5R)-第三丁酯之外消旋混合物(中間體1A，步驟3)(500 mg，1.513 mmol)於DMF(10 ml)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘。添加1-碘-2-甲基丙烷(0.264 ml，2.270 mmol)，且加熱混合物至60℃後持續2小時。再添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)，且加熱混合物隔夜。翌日，添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)且加熱反應混合物1小時，且再添加氫化鈉(60%於礦物油中)(91 mg，2.270 mmol)。添加1-碘-2-甲基丙烷 (0.264 ml，2.270 mmol)，且再加熱反應混合物1小時。冷卻混合物，以EtOAc(100 mL)稀釋且以水(100 mL)洗滌。乾燥(MgSO4)有機相且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS Rt 2.66分鐘；MS m/z 387[M+H]+；方法低pH值_v002。
步驟2：(4R,5S)-2-異丁基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮與(4S,5R)-2-異丁基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物
向(4R,5S)-2-異丁基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯與(4S,5R)-2-異丁基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物(397 mg，1.027 mmol)於DCM(6 ml)中之溶液中添加TFA(3 ml，38.9 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。混合物經真空濃縮且分配於飽和碳酸氫鈉與DCM之間。進一步用DCM萃取水層。合併有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到標題化合物。
LCMS Rt 1.93分鐘；MS m/z 287[M+H]+；方法低pH值_v002
中間體1F 2-甲基-4-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮之外消旋混合物。
步驟1：3-苯甲醯基-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯之外消旋混合物
哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(Manchester Organics)(3 g，11.6 mmol)溶解於THF(20 ml)中且冷卻至-78℃，隨後添加1 M LiHMDS於THF(11.6 ml，11.6 mmol)中之溶液。使反應物經30分鐘升溫至室溫，隨後再次冷卻至-78℃。添加苯甲醯氯(1.5 ml，12.8 mmol)。使反應混合物升溫至室溫後持續1.5小時。在真空中減少溶劑體積，隨後添加EtOAc(20 ml)，且依次以碳酸氫鈉飽和溶液(20 ml)、1 M HCl溶液(20 ml)及鹽水(20 ml)洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至15% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LC-MS Rt 2.19分鐘；MS m/z 262[M+H]+；方法低pH值_30_v002
步驟2：4-側氧基-1-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
向3-苯甲醯基-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯之外消旋混合物(步驟1)(400 mg，1.1 mmol)於EtOH(4 ml)中之溶液中添加水合肼(166 mg，3.3 mmol)。在室溫下攪拌反應 混合物30分鐘，隨後在微波中在120℃下加熱3小時。反應混合物經真空濃縮，溶解於EtOAc(10 ml)中且以鹽水(20 ml)洗滌。再用EtOAc(10 ml)洗滌水相。合併有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至60% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS：Rt 1.95分鐘；MS m/z 330[M+H]+；方法：低pH值_30_v002
步驟3：3-甲基-4-側氧基-1-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
在氮氣下在-78℃下向4-側氧基-1-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物(150 mg，0.45 mmol)於THF(3 ml)中之溶液中添加1 M LiHMDS於THF(0.55 ml，0.55 mol)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫後持續30分鐘，隨後冷卻回至-78℃，且添加含2 M MeI之THF溶液(0.45 ml，0.9 mmol)。使反應混合物升溫至室溫後隔夜。混合物經EtOAc(10 ml)稀釋且以鹽水(20 ml)洗滌。再用EtOAc(10 ml)萃取水相。合併有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至50% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS Rt 2.11分鐘；MS m/z 344[M+H]+；方法：低pH值_30_v002
步驟4：2-甲基-4-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-3-烯-1-酮之外消旋混合物
向3-甲基-4-側氧基-1-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯- 7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物(110 mg，0.32 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加TFA(0.5 ml)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物施加至1 g SCX-2柱體中。雜質依次經1：1 DCM：MeOH、含0.05 M氨之1：1 DCM：MeOH溶離。用含1 M氨之1：1 DCM：MeOH溶離產物，且真空濃縮潔淨溶離份，得到標題化合物。未對標題化合物進行進一步純化。
LCMS：Rt 1.54分鐘；MS m/z 244[M+H]+；方法：低pH值_v002。
中間體1G 3-甲基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮之外消旋混合物
步驟1：3-氰基-3-苯基胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
包含3-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，12.55 mol)及苯胺(1.28 g，13.8 mmol)於乙酸(10 ml)中之溶液在室溫下在氮氣下攪拌60分鐘。將氰化三甲基矽烷(1.57 ml，12.55 mmol)小心添加至反應混合物中。反應混合物在室溫下再攪拌90分鐘。反應混合物以導管引入含有碎冰(50 ml)及濃氫氧化銨(30 ml)之快速攪拌之燒瓶中持續10分鐘，產 生沈澱。使此溶液再經15分鐘攪拌以確保無HCN剩餘，隨後添加EtOAc(150 ml)以溶解沈澱。隨後分離有機物，且再用EtOAc(50 ml)洗滌水溶液。合併有機部分，以鹽水(100 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到油狀物。藉由二氧化矽層析用含0%至50% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS：Rt 1.97分鐘；MS m/z 302[M+H]+；方法：低pH值_30_v002
步驟2：3-胺甲醯基-3-苯基胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
向3-氰基-3-苯基胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.65 mmol)於DMSO(10 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(76 mg，0.54 mmol)及過氧化氫(35%於水溶液中)(0.73 ml，8.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加其他份碳酸鉀(76 mg，0.54 mmol)及過氧化氫(35%於水溶液中)(0.73 ml，8.4 mmol)，且繼續攪拌24小時。混合物經EtOAc(10 ml)稀釋且以鹽水(30 ml)洗滌。分離有機物，且用EtOAc(10 mL)萃取水溶液。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至50% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS：Rt 1.82分鐘；MS m/z 320[M+H]+；方法：低pH值_30_v002
步驟3：4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
向3-胺甲醯基-3-苯基胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.94 mmol)於甲苯(10 ml)中之溶液中添加原甲酸三乙酯(0.47 ml，2.8 mmol)及乙酸(0.5 ml，8.7 mmol)。混合物在回流下加熱隔夜。反應混合物經冷卻且以碳酸氫鈉飽和溶液(25 ml)洗滌。分離有機物，且用EtOAc(10 mL)萃取水溶液。合併有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到油狀物。藉由二氧化矽層析用含0%至50% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS：Rt 1.60分鐘；MS m/z 330[M+H]+；方法：低pH值_30_v002
步驟4：4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
向4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-2-烯-7-甲酸第三丁酯(130 mg，0.39 mmol)於甲醇(3 ml)中之溶液中添加硼氫化鈉(22 mg，0.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物經EtOAc(5 ml)溶解且以碳酸氫鈉飽和溶液(10 ml)洗滌。再用EtOAc(5 ml)萃取水相。合併有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到油狀物。藉由二氧化矽層析用含0%至50% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS：Rt 2.06分鐘；MS m/z 332[M+H]+；方法：低pH值_30_v002
步驟5：3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物
4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(130 mg，0.45 mmol)於無水THF(3 ml)中之溶液在氮氣下冷卻至-78℃且用含1 M LHMDS之THF(0.55 ml，0.55 mol)處理。使反應物升溫至室溫後持續30分鐘，隨後冷卻回至-78℃，且添加含2 M MeI之THF溶液(0.45 ml，0.9 mmol)。使反應物升溫至室溫後隔夜。反應混合物經EtOAc(10 ml)稀釋且以鹽水(20 ml)洗滌。用EtOAc(10 ml)萃取水相。合併有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至50% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
LCMS：Rt 2.10分鐘；MS m/z 346[M+H]+；方法：低pH值_30_v002
步驟6：3-甲基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-4-酮之外消旋混合物
向3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(70 mg，0.2 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加TFA(0.5 ml，6.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後將反應混合物施加至1 g SCX-2柱體中。雜質依次經1：1 DCM：MeOH、含0.05 M氨之1：1 DCM：MeOH溶離。用含1 M氨之1：1 DCM：MeOH溶離產物。真空濃縮潔淨溶離份，得到標題化合物。未對標題化合物進行進一步純化。
LCMS：Rt 1.47分鐘；MS m/z 246[M+H]+；方法：低pH值_v002
中間體1H 2-甲基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮之非對映異構體
步驟1：3-(2-硝基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(四種立體異構體之混合物)
向經冷卻(-78℃)之乙基-1-BOC-3-哌啶甲酸酯(1.53 g，10.20 mmol)於THF(15 ml)中之溶液中逐滴添加含2 M LDA之庚烷、THF及乙基苯(5.34 ml，10.69 mmol)，且使所得混合物經1小時升溫至-40℃且隨後冷卻回至-78℃。逐滴添加3-(2-硝基乙烯基)吡啶(1.53 g，10.20 mmol)於DMF(5 ml)中之溶液，且使反應混合物經1小時升溫至室溫。反應物經NH4Cl飽和水溶液(50 ml)淬滅且以EtOAc(200 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至10% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 0.98分鐘；MS m/z 408.2[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟2：3-(2-胺基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(四種立體異構體之混合物)
向3-(2-硝基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三 丁酯3-乙酯(2.92 g，7.17 mmol)於MeOH(60 ml)中之溶液中添加氯化鎳六水合物(1.70 g，7.17 mmol)，且在冰浴中冷卻混合物。經30分鐘逐份添加硼氫化鈉(1.08 g，28.7 mmol)，且在0℃下再攪拌所得懸浮液30分鐘。反應物以NH4Cl飽和溶液(30 ml)淬滅且在真空中移除MeOH。用EtOAc(2×50 ml)及DCM(2×50 ml)萃取殘餘物水溶液。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
LC-MS Rt 0.84分鐘；MS m/z 378.2[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟3：1-側氧基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之非對映異構體
3-(2-胺基-1-吡啶-3-基-乙基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(2.5 g，6.6 mmol)於甲苯(21 ml)中之溶液在回流下加熱隔夜。真空濃縮所得混合物，且藉由二氧化矽層析用含0%至10% MeOH之DCM溶離來純化殘餘物，得到以下呈白色固體狀之個別非對映異構體：非對映異構體1[外消旋混合物]，第一溶離化合物。
LC-MS Rt 0.77分鐘；MS m/z 332.3[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
非對映異構體2[外消旋混合物]，第二溶離化合物。
LC-MS Rt 0.74分鐘；MS m/z 332.3[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
步驟4：2-甲基-1-側氧基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮雜-螺 [4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯之外消旋混合物(來自非對映異構體1)
向經冷卻(-60℃)之1-側氧基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(非對映異構體1)(343 mg，1.03 mmol)於THF(7 ml)中之溶液中逐滴添加含1 M LHMDS之THF(1.34 ml，1.34 mmol)。在-60℃下攪拌1小時，添加含碘甲烷(0.084 ml，1.34 mmol)之THF(1 ml)。移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。向經冷卻(-60℃)之反應混合物中添加另一份含1 M LHMDS之THF(0.75 ml，0.75 mmol)。30分鐘後，添加含碘甲烷(0.042 ml，0.67 mmol)之THF(0.5 ml)，移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應物經NH4Cl飽和溶液(5 ml)淬滅且以EtOAc(2×25 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含0%至5% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到呈黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.84分鐘；MS m/z 346.2[M+H]+；方法10分鐘LC_v003。
步驟5：2-甲基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮之外消旋混合物(來自非對映異構體1)
用冰浴冷卻2-甲基-1-側氧基-4-吡啶-3-基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯[來自非對映異構體1](200 mg，0.58 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液，且添加TFA(0.70 ml，8.68 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液3小時。反應混合物經 DCM(20 ml)稀釋，且在0℃下以2 M NaOH水溶液(8 ml)淬滅。分離有機相，用鹽水(5 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 0.37分鐘(寬)；MS m/z 246.2[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體1I 外消旋4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
步驟1：4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯。
4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(200 mg；0.574 mmol)溶解於DMF(5 ml)中且冷卻至0℃。添加60%氫化鈉於礦物油(46 mg，1.148 mmol)中之分散液，且在0℃下攪拌混合物45分鐘。在DMF(0.7 ml)中溶解且添加3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑(101 mg；0.574 mmol)。反應物在0℃下攪拌30分鐘，隨後升溫至室溫後持續3小時。混合物經水淬滅且以EtOAc萃取。有機物經合併 且以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用含50%至100% TBME之異己烷溶離純化所得油狀物，得到4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯。
LC-MS Rt 1.16分鐘；MS m/z 446.3[M+2H]+；方法2分鐘低pH值。
步驟2：4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(243.6 mg；0.549 mmol)溶解於DCM(1 ml)中。添加三氟乙酸(0.86 ml；11.14 mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘，隨後真空濃縮。油狀物經甲醇(5 ml)溶解且通過10 g SCX-2柱體，以含2 M NH3之甲醇(50 ml)溶離且真空濃縮，得到標題化合物。
LC-MS Rt 0.63分鐘；MS m/z 345.4[M+2H]+；方法2分鐘低pH值。
中間體1J 外消旋4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
步驟1：4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(226 mg；0.649mmol)溶解於DMF(6.5 ml)中且在冰浴中冷卻。添加60% NaH分散液(78 mg；1.95 mmol)且攪拌混合物50分鐘。添加2-(氯甲基)噁唑(79 μl；0.649 mmol)，且使混合物升溫至室溫後隔夜。溶液經水淬滅且以EtOAc萃取；合併有機物且乾燥(MgSO4)，隨後真空濃縮。藉由二氧化矽層析使用具有氨之含1%至10% MeOH之DCM的梯度溶劑系統來純化殘餘物。合併適當溶離份且濃縮，得到4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(148 mg)。
LCMS方法2分鐘低pH值，Rt 1.10分鐘，MS m/z 430.3[M+H]+
步驟2：4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(148 mg；0.345 mmol)溶解於1 ml DCM中。添加TFA(670 μl；8.61 mmol)，且在室溫下攪拌溶液。20分鐘後，濃縮混合物，且殘餘物溶解於最小量MeOH中。將此施加至10 g SCX2柱體中，依次用 甲醇、3×管柱體積之含2 M氨之MeOH溶離。濃縮氨溶離份，得到標題化合物。
LCMS方法2分鐘低pH值，Rt 0.57分鐘，MS m/z 331.4[M+2H]+
中間體1K 外消旋4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽
步驟1：1-側氧基-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯
用氫化鈉(60%於油中)(4.54 mmol，0.182 g)處理冷卻至0℃之含1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(1 g，3.03 mmol)之THF(13 ml)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，且在室溫下攪拌1小時。使反應混合物冷卻回至0℃，且用含三氯甲烷磺酸1,1,1-三氟乙酯(0.547 ml，3.33 mmol)之THF(2 ml)逐滴處理。在室溫下攪拌反應混合物9小時。反應物經水淬滅且以EtOAc萃取。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮。藉由二氧化矽層析用0%至20%乙酸 乙酯/異己烷溶離來純化粗產物。合併相關溶離份且真空濃縮，得到1-側氧基-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯。
LC-MS Rt 1.19分鐘；MS m/z無電離方法2分鐘低pH值
1H NMR(CDCl3,400 MHz)7.31(3H,m),7.14(2H,d),4.05(4H,m),3.56(1H,m),3.43(1H,m),2.95(1H,m),2.85(1H,m),1.79(1H,m),1.55(9H,s),1.38(2H,m),1.18(1H,m)
步驟2：外消旋4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽
用含4 M HCl之1,4-二噁烷(4.5 ml，0.018 mmol)處理含1-側氧基-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(0.874 g，2.119 mmol)之DCM(10 ml)。在室溫下攪拌反應混合物9小時。在真空中移除溶劑，得到標題化合物。
LC-MS Rt 0.63分鐘；MS m/z 313.3[M+H]+方法2分鐘低pH值
中間體1L 外消旋2-甲基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮。
步驟1：1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7- 甲酸第三丁酯
在氮氣下向用冰冷卻之4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽(1.00 g，3.56 mmol)於DCM中之混合物中依次添加三乙胺(685 μl，4.91 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(1.07 g，4.91 mmol)，且攪拌反應混合物，使其升溫至室溫後隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，得到白色蠟狀固體(2.06 g)。經由二氧化矽層析用0%至100%異己烷/EtOAc溶離來純化粗物質。在減壓下濃縮最大親脂性溶離份，得到白色固體(333 mg)，
LC-MS：方法10分鐘LC_v003；Rt 4.03分鐘；MS m/z 289.2[M+H-tBu]+
步驟2：2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯
在-60℃下在氮氣下向經攪拌之1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(333 mg，0.967 mmol)於無水THF(6 ml)中之溶液中逐滴添加含1 M LiHMDS之THF(1.26 ml，1.257 mmol)，且在-60℃下攪拌混合物1小時。此後，在-60℃下逐滴添加碘甲烷(79 μl，1.257 mmol)於無水THF(1 ml)中之溶液，且使反應混合物經1小時自-60℃升溫至室溫。再過3小時後，在室溫下將反應混合物添加至飽和氯化銨(25 ml)中，用EtOAc(3×25 ml)萃取，且使合併之有機物經鹽水(25 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之粗產物。經由二氧化矽層析用20%至80%異己烷/EtOAc溶離來純化粗 物質。合併適當溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之產物(270 mg)。
LC-MS：方法2分鐘LC_v003；Rt 1.23分鐘；MS m/z 359.3[M+H]+
步驟3：2-甲基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
在5℃下向經攪拌之2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(270 mg，0.753 mmol)於DCM(5 ml)中之溶液中添加TFA(870 μl，11.30 mmol)，且在5℃至10℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物添加至2 M NaOH(5 ml)中且以DCM(3×5 ml)萃取。合併有機物，用鹽水(5 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(176 mg)。
LC-MS：方法10分鐘LC_v003；Rt 2.08分鐘；MS m/z 259.5[M+H]+；
中間體2A 2-甲基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮
步驟1：外消旋1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯
2 M LDA於THF/正庚烷/乙基苯(10.7 ml，21.37 mmol)中 之溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(5 g，19.43 mmol)於THF(5 mL)中之溶液。攪拌混合物40分鐘且使其升溫至0℃後持續10分鐘，且再次冷卻至-78℃。添加N-亞苄基-1,1,1-三甲基矽胺(2.63 ml，21.37 mmol)，且在0℃下攪拌混合物3小時。用水(5 ml)淬滅反應，且使用乙酸乙酯萃取所得溶液。分離有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由二氧化矽急驟層析(220 g管柱)用含20%至70% EtOAc之異己烷溶離來純化，得到標題化合物；
LC-MS Rt 2.33分鐘；MS m/z 317[M+H]+；方法低pH值_v002
步驟2：外消旋2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯
經攪拌之外消旋1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯(1.18 g，3.73 mmol)於DMF(20 ml)中之溶液冷卻至0℃，且依次用NaH(194 mg，4.85 mmol)、碘甲烷(303 μl，4.85 mmol)處理。混合物升溫至室溫。5小時後，反應物經水淬滅且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物；
LC-MS Rt 2.39分鐘；MS m/z 331[M+H]+；方法低pH值_v002
步驟3：外消旋2-甲基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮
在室溫下攪拌包含2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜 螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯(1.2 g，3.63 mmol)及TFA(1.399 ml，18.16 mmol)於DCM(20 ml)中之溶液4天。真空濃縮反應混合物，且使所得粗產物經甲醇(5 ml)溶解且通過10 g SCX-2柱體。用含2 M NH3之甲醇(70 ml)溶離產物，且合併相關溶離份並真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物；
LC-MS Rt 0.73分鐘；MS m/z 232[M+H]+；方法低pH值_v002
中間體2B 3-(4-氟-苯基)-2-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.5]壬-1-酮
步驟1：外消旋1-(4-氟-苯基)-3-側氧基-2,6-二氮雜-螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯
1 M LHMDS(8.55 mL，8.55 mmol)於THF中之溶液冷卻至-78℃，且向此混合物中逐滴添加含4-氟苯甲醛(839 μl，7.77 mmol)之THF(25 mL)。攪拌混合物50分鐘且使其升溫至0℃後持續10分鐘，且再次冷卻至-78℃。在另一燒瓶中，1 M LHMDS(8.55 mL，8.55 mmol)之溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(2 g，7.77 mmol)於THF(25 mL)中之溶液。攪拌混合物40分鐘且使其升溫至0℃後持續10分鐘，且再次冷卻至-78℃。將三甲基亞矽胺之溶液逐滴添加至烯醇鹽之溶液，使溫度維持在0℃以下。完成添加後，在0℃下攪拌反應物3小時且使其升溫至室溫後隔夜。用水(5 ml)淬滅反應，且使用乙酸乙酯萃取所得溶液。分離有機部分，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到黃色油狀物。藉由二氧化矽急驟層析(80 g管柱)用含0%至100% EtOAc之異己烷溶離來純化，得到標題化合物；
LC-MS Rt 2.44分鐘；MS m/z 335[M+H]+；方法低pH值_v002
步驟2：外消旋1-(4-氟-苯基)-2-甲基-3-側氧基-2,6-二氮雜-螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯
用含1 M LHMDS之THF(3.30 ml，3.30 mmol)處理經攪拌之外消旋1-(4-氟-苯基)-3-側氧基-2,6-二氮雜-螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯(850 mg，2.54 mmol)於THF(15 ml)中之溶液，隨後添加碘甲烷(0.238 ml，3.81 mmol)。在室溫下攪拌溶液。4小時後，反應物經水(30 mL)淬滅且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物；
LC-MS Rt 0.98分鐘；MS m/z 349[M+H]+；方法2分鐘LC_v003
步驟3：外消旋3-(4-氟-苯基)-2-甲基-2,6-二氮雜-螺[3.5]壬-1-酮
在室溫下攪拌包含外消旋1-(4-氟-苯基)-2-甲基-3-側氧基-2,6-二氮雜-螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯(830 mg，2.38 mmol)及TFA(1 ml，12.98 mmol)於DCM(15 ml)中之溶液隔夜。真空濃縮反應混合物，且使所得粗產物經乙酸乙酯溶解且經碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物；
LC-MS Rt 1.66分鐘；MS m/z 249[M+H]+；方法低pH值_v002
中間體3A (R)-3-苯甲氧基-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基丙醯基胺基)-丙酸
根據WO 98/58949第88頁中所述之程序製備標題化合物。
中間體3B (R)-3-苯甲氧基-2-[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-2-甲基-丙醯基胺基]-丙酸
根據WO 99/08699第379頁中所述之程序製備標題化合物
中間體3C (R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸
根據WO 98/58949第70頁中所述之程序製備標題化合物。
中間體3D (R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸
根據WO 96/38471第117頁中所述之程序製備標題化合物。
中間體3E (R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-4-苯基丁酸
用三乙胺(1.471 ml，10.55 mmol)處理包含1-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1 g，3.52 mmol)(根據EP1486498A1第20頁中所述之程序製備)及H-D-Homophe-OH(0.630 g，3.52 mmol)於THF(16 ml)/水(4 ml)中之混合物。在50℃下攪拌反應混合物9小時。在真空中移除THF。用水進一步稀釋水溶液，且使用1 M HCl將pH值調節至pH 2至pH 3。用EtOAc萃取所得水相。乾燥(MgSO4)有機部分且真空濃縮，得到標題化合物。
LC-MS Rt 1.05分鐘；MS m/z 365.3[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體3F (R)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-5-苯基戊酸
根據WO/03087036第11頁之實例6中所述之程序製備標題化合物。
中間體3G (2R,3S)-3-(苯甲氧基)-2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)丁酸
在50℃下用TEA(1.392 ml，9.99 mmol)處理1-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1 g，3.33 mmol)(根據EP1486498A1第20頁中所述之程序製備)及(2R,3S)-2-胺基-3-(苯甲氧基)丁酸(0.697 g，3.33 mmol)於THF(40 ml)/水(10 ml)中之混合物，且攪拌4小時。真空濃縮所得混合物，且添加EtOAc(20 ml)。用1 M HCl將pH值調節至pH 2。分離有機部分，且用EtOAc(30 ml)反萃取水相。合併之有機部分經鹽水飽和溶液(50 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。殘餘物溶解於DCM中且真空濃縮，得到標題化合物。
LCMS Rt 2.39分鐘；MS m/z[M+H]+395.38；方法低pH值_v002
中間體3H (R)-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙醯基胺基)-3-(4- 甲基-苯甲氧基)-丙酸-苯甲氧基)-丙酸
(R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲基-苯甲氧基)-丙酸(中間體4B)(1.20 g，3.88 mmol)於1,4-二噁烷(6 ml)中之溶液經水/冰浴冷卻至10℃，且逐滴添加濃硫酸(0.41 ml，7.76 mmol)。在10℃下攪拌3小時後，依次用TEA(2.97 ml，21.33 mmol)、水(2 ml)及2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-酯(EP1486498A1第20頁中所述之合成法)(1.16 g，3.88 mmol)處理混合物。所得懸浮液加熱至50℃且攪拌隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(150 ml)與水(10 ml)之間。使各層分離，且用2 M NaOH溶液(2×5 ml)進一步萃取有機層。合併之水層經5%檸檬酸溶液酸化且以EtOAc(2×100 ml)反萃取。合併之有機層經鹽水(50 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.11分鐘；MS m/z 395.6[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體3I (R)-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙醯基胺基)-3-(4-氯-苯甲氧基)-丙酸-苯甲氧基)-丙酸
根據針對中間體3G所述之一般程序以(R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-氯-苯甲氧基)-丙酸(中間體4C)為起始物來製備標題化合物。
LC-MS Rt 1.16分鐘；MS m/z 437.6[M+Na]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體3J R)-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙醯基胺基)-3-環己基甲氧基-丙酸
在氫氣氛圍下在室溫下攪拌5%銠/氧化鋁(80 mg)及(R)-3-苯甲氧基-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-甲基-丙醯基胺基)-丙酸(500 mg，1.31 mmol)(中間體3A)於異丙醇(12 ml)中之混合物隔夜。為了確保完全反應，再添加120 mg催化劑，且在室溫下在氫氣氛圍下再攪拌反應物5小時。反應混合物經由Celite®(過濾材料)過濾且真空濃縮，得到白色 固體狀之標題化合物。
LC-MS Rt 4.06分鐘；MS m/z 287.3[M-BOC]+；方法10分鐘LC_v003
中間體3K 2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)丁酸
向經攪拌之2-胺基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)丁酸甲酯鹽酸鹽(500 mg，2.103 mmol)於THF(27 ml)/水(6.7 ml)中之溶液中依次添加2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(632 mg，2.103 mmol)、TEA(1.173 ml，8.41 mmol)。加熱溶液至50℃且攪拌6小時。濃縮溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc與5%檸檬酸之間。有機層經分離且以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色膠狀物(700 mg)。向冷卻至0℃之含膠狀物之MeOH(10 ml)/水(1.5 ml)中逐份添加LiOH.H2O(114 mg，2.72 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。蒸發溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc(5 ml)與水(10 ml)之間。水層經5%檸檬酸(10 ml，pH 3)酸化且以EtOAc(2×25 ml)萃取，隨後分離且用鹽水洗滌。此經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮， 得到2-(2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙醯胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)丁酸。
LCMS Rt 0.95分鐘；MS m/z 373.3[M+1]+；方法2分鐘低pH值。
中間體4A (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸
在氮氣氛圍下冷卻N-BOC-D-絲胺酸(2.00 g，9.75 mmol)於DMF(25 ml)中之溶液至0℃，且經15分鐘逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中)(0.82 g，20.47 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加含4-氟苯甲基溴化物(1.82 g，9.75 mmol)之DMF(5 ml)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(100 ml)與水(50 ml)之間。分離水相，且用DCM(2×50 ml)洗滌。棄去有機洗滌液。水層經5%檸檬酸水溶液酸化且以DCM(2×100 ml)反萃取。合併之有機部分經鹽水(50 ml)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.07分鐘；MS m/z 314.0[M+H]+；方法2分鐘 LC_v003。
針對適當起始化合物以類似於中間體4A之方式製備以下化合物，亦即中間體4C至4G；
中間體4B (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲基-苯甲氧基)-丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及4-甲基苯甲基溴化物為起始物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.14分鐘；MS m/z 332.6[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體4C (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-氯-苯甲氧基)-丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及4-氯苯甲基溴化物為起始物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.15分鐘；MS m/z 352.5[M+Na]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體4D (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(4-甲氧基-苯甲氧基)-丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及4-甲氧基苯甲基溴化物為起始物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.07分鐘；MS m/z 348.5[M+Na]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體4E (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(3,4-二氟-苯甲氧基)-丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及3,4-二氟苯甲基溴化物為起始物， 獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.11分鐘；MS m/z 232.1[M-BOC]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體4F (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(2,4-二氟-苯甲氧基)-丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及2,4-二氟苯甲基溴化物為起始物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LC-MS Rt 1.11分鐘；MS m/z 232.1[M-BOC]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體4G (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-甲氧基-苯甲氧基)-丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及3-甲氧基苯甲基溴化物為起始物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LCMS Rt 2.35分鐘；MS m/z 326.29[M+H]+；方法低pH值_v002。
中間體4H (R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(2-甲基-苯甲氧基)-丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及2-甲基苯甲基溴化物為起始物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LCMS Rt 1.15分鐘；MS m/z 332.3[M+Na]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體4I (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3-甲基苯甲氧基)丙酸
以N-BOC-D-絲胺酸及3-甲基苯甲基溴化物為起始物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物。
LCMS Rt 1.15分鐘；MS m/z 310.2[M+H]+；方法2分鐘LC_v003。
中間體4J (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙酸
根據Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005),13(24),6748-6762，實例10a，第6753頁(方法A)及第6758頁中所述之程序製備標題化合物。
中間體4K (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(吡啶-3-基甲氧基)丙酸
根據Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005),13(24),6748-6762，實例10b，第6753頁(方法A)及第6758頁中所述之程序製備標題化合物。
中間體5A 7-((R)-2-胺基-3-苯甲氧基-丙醯基)-2-甲基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮
由市售胺基酸及螺哌啶製備標題化合物。
LCMS Rt 0.94分鐘；MS m/z 423.5[M+H]+。2分鐘LC_v003。
生物學資料
利用以下分析法測定如第一、第二或第三態樣中定義之化合物對格那啉受體之親和力。如第一、第二或第三態樣中定義之化合物以如本文所述之形式使用。第一、第二或第三態樣之化合物不一定來自同一批次。在一個批次中製造之測試化合物可能已與其他批次合併用於分析。所有測試化合物均測試一或多次(高達4次)。
細胞培養
表現人類重組格那啉受體(GHS-R1a)之中國倉鼠卵巢 (CHO-K1)細胞係購自Euroscreen(ES-410-C)，且在含有麩醯胺酸並補充有1%熱滅活之胎牛血清(FCS)、100 U/ml青黴素、100 mg/l鏈黴素及0.8 g/l遺傳黴素之UltraCHO培養基中增殖。以1：10稀釋度每週兩次繼代培養(sub-culture)細胞。在繼代中，細胞經不具有鈣及鎂之1×DPBS洗滌，以0.05%胰蛋白酶/EDTA處理10分鐘且再懸浮於細胞培養基中。
CHO TREx細胞係獲自Invitrogen且經穩定轉型以經誘導性方式(使用四環素作為表現誘導劑)表現重組大鼠GHS-R1a。細胞於含有麩醯胺酸、10%熱滅活之FCS、100 U/ml青黴素、100 mg/l鏈黴素及10 μg/ml殺稻瘟菌素(blasticidin)之RPMI 1640培養基中培養。每2至3天以1：10至1：30稀釋度繼代培養細胞。在繼代中，細胞經不具有鈣及鎂之1×DPBS洗滌，以0.05%胰蛋白酶/EDTA處理2分鐘至3分鐘且再懸浮於含FCS之培養基中。溶液中之細胞藉由離心(900 rpm，3分鐘)濃縮，以DPBS洗滌，再次濃縮，且最後在細胞培養基中稀釋。用四環素(1 μg/ml及3 μg/ml，分別針對鈣及cAMP分析法)誘導大鼠GHS-R1a之表現持續18小時至24小時，隨後進行實驗。
cAMP分析法
如下使用均質時差式螢光(HTRF)cAMP動態2套組(Cisbio International,France)。CHO-hGHS-R1a或CHO-rGHS-R1a以10,000個細胞/孔(400,000個細胞/毫升)接種於Greiner白色384孔高體積盤中之25 μl體積之培養基中，且 在37℃/5% CO2下培育隔夜(18小時至24小時)。隨後，移除培養基，且向孔中添加6 μl分析緩衝液[HBSS，10 mM Hepes，0.2%(w/v)BSA，1.7 mM IBMX，(pH 7.4)]。為了產生高達30 μM之劑量反應，將10 mM化合物於100%(v/v)DMSO中之儲備液首先於50%(v/v)DMSO中稀釋，隨後進一步稀釋至分析緩衝液中。隨後，向各孔中添加4 μl 2.5×化合物(自作為最大濃度之30 μM起在分析緩衝液中以9點對數連續稀釋之劑量反應)，實現0.8%(v/v)之最終DMSO分析濃度。添加0.1 μM毛喉素(forskolin)作為陽性對照。在37℃/5% CO2下培育30分鐘(rGHS-R1a細胞株)或60分鐘(hGHS-R1a細胞株)後，向盤中添加5 μl cAMP-d2及5 μl抗cAMP抗體-穴狀化合物(兩者均在溶解緩衝液中製得)，隨後在室溫下培育1小時。在此期間，由細胞產生之cAMP與cAMP-d2競爭抗cAMP抗體-穴狀化合物分子。隨後，在Pherastar儀器(BMG,Germany)上在兩種不同發射波長(620 nm及650 nm)下讀取盤。由細胞產生之內源性cAMP含量的增加可繼之以FRET螢光信號的降低，且反之亦然。藉由使用標準曲線將由任意螢光比率(665/620)中之變化所表示之值轉換成cAMP濃度，其中使用的試劑隨套組一起提供。使用Prism 5軟體(GraphPad,USA)之非線性邏輯函數來計算促效劑之EC50值。Emax以格那啉反應(其被定義為100%)之相對值表示。
鈣分析法
稀釋細胞以達成1×106個細胞/毫升，以25000個細胞/孔 (25 μl)接種於384孔黑色透明底部之CellBind盤中且在37℃/5% CO2下培育隔夜。預期細胞在分析當天匯合85%至90%(在顯微鏡下檢查)以確保高品質分析。手動移除培養基，且向各孔中添加40 μl含有丙磺舒(probenecid)及Fluo-4無洗滌染料(一種鈣指示劑，Invitrogen F36206)之加載溶液。在37℃下30分鐘、接著在室溫下再過30分鐘後，向孔中添加cpds。為了產生高達30 μM之劑量反應，將10 mM化合物於100%(v/v)DMSO中之儲備液首先於50%(v/v)DMSO中稀釋。隨後，在分析緩衝液[1×HBSS，20 mM Hepes，0.1%(w/v)BSA]中進行針對完全對數劑量反應(8點)之連續稀釋，得到2.5%(v/v)DMSO及5×最終化合物濃度。最終分析DMSO濃度為0.5%(v/v)。在用含Fluo-4之溶液加載細胞之後，在CellLux儀器(Perkin Elmer)上讀取盤。使用如下設置之方案：添加10 μl 5×化合物，且在添加化合物後第17秒下讀取盤60秒。螢光激發在494 nm下進行且發射在516 nm下進行。使用Prism 5軟體(GraphPad,USA)之非線性邏輯函數，藉由擬合背景內之刺激百分比[(最大值-最小值)/最小值]來計算促效劑之EC50值。以由MK-0677誘導之Emax(定義為100%)之相對值表示Emax，這是由於此化合物呈現與格那啉相同之Emax。
下表4列出如在上述分析法中測定之本文所揭示之一些化合物之EC50值。
大鼠胃底(fundus)收縮性
利用頸椎脫位術處死雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)(180 g至250 g)，且移出胃底。將各胃底置於經 克雷布亨澤萊特(Krebs Henseleit，KH)緩衝液浸潤之解剖盤上，且沿胃大彎(long curvature)剪開，形成各角經固定之平整薄片。剪出四個相鄰的縱向條帶(10×3 mm)，且利用銳性分離來移除黏膜。將各肌肉條帶固定在含有在37℃下之含氧KH之10 ml器官浴中。將各條帶連接至初始使用5 g砝碼校準之等長力轉換器上。放大信號(g張力)，且利用與電腦運行之Labchart軟體(5.0版)連接之Powerlab資料獲取系統記錄反應。使組織在1 g張力下放置30分鐘之平衡時間或直至基線張力穩定。隨後，投與碳醯膽鹼(Carbachol，CCh，100 nM)以確立各製備物之最大收縮反應。充分洗滌組織，且重新平衡30分鐘。接著，使肌肉條帶經受電場刺激(EFS)。每60秒施加12 V、5 Hz、0.1毫秒脈寬之最大EFS脈衝串2秒，直至得以記錄一致的電刺激之相位收縮。隨後以1 V增量降低電壓，直至觀察到一致的次最大(EC50-75)EFS反應。投與格那啉(100 nM)且靜置，直至獲得最大反應。隨後，充分洗滌組織且靜置30分鐘。一旦EFS誘導之收縮重新穩定，即以累加添加形式(10 nM至10 μM)投與各測試化合物。藉由測定減去基線之EFS誘導之收縮峰值來計算個別反應。隨後，計算在格那啉存在下EFS反應中之最大增量(定義為100%)及相對於格那啉反應表示化合物誘導之作用。自在來自至少3種不同動物之胃製備物上獲得之數據生成化合物之平均EC50值。
下表5列出如在上述大鼠胃底收縮性中測定之本文所揭示之一些化合物之EC50值。
以下為本發明之其他實施例。
實施例1：一種式(I)化合物
其中為單鍵或雙鍵；X1為(CRx1H)n且X2為(CH)；或X1為(CRx1H)n且X2為N；或X1為NRx1且X2為(CH)；或 X1為NRx1且X2為N；或X1為N且X2為C；其中若X1為N且X2為C，則X1與X2之間的鍵為雙鍵；n為0或1；Rx1係選自氫及C1-6烷基；m為1且p為0；或m為1且p為1；或m為2且p為1；Y為NR1或O；R1係選自氫、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4鹵烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、-C1-4烷基-5至6員雜芳基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-4烷氧基C1-4烷基；其中5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代；R1a及R1b獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；或R1a及R1b連同其所連接之氮一起形成含有0、1或2個選自氧、氮及硫之其他雜原子之4至6員雜環；R2a係選自(i)-A-苯基；(ii)-A-5至6員雜芳基；(iii)-A-4至6員雜環基；(iv)-A-C5-6環烷基；(v)-D-8至10員稠合雙環系統； 其中苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；A係選自一鍵、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-及-(CRA1)=(CRA1)-；D為一鍵、-O-或-(CRD1RD2)-；RA1、RA2及RA3獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；RD1及RD2獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；R2b為氫或C1-4烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；或R3及R4連同其所連接之氮-起形成含有0、1或2個選自氧、氮及硫之其他雜原子之4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基及C1-6鹵烷基；R5係選自苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基；該苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例2：如實施例1之化合物，其中Y為NR1。
實施例3：如實施例1或2之化合物，其中Y為NR1且R1係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基及-C1-4烷基-5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代，例如R1係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b及-C1-4烷基-5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代。
實施例4：如實施例3之化合物，其中R1係選自氫、甲基、異丙基、乙基、2,2-二甲基-丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、甲基異噁唑基甲基、噁唑基甲基、-(CH2)C(O)N(CH3)2、-(CH2)C(O)O(CH2)(CH3)及-(CH2)C(O)O(CH3)，例如R1係選自氫、甲基、異丙基、乙基、2,2-二甲基-丙基、異丁基、2,2,2-三氟乙基、甲基異噁唑基甲基、噁唑基甲基及-(CH2)C(O)N(CH3)2，諸如氫或甲基。
實施例5：如實施例1至4中任一項之化合物，其中X1為(CRx1H)n或N，例如X1為(CRx1H)n。
實施例6：如實施例1至5中任一項之化合物，其中X1為(CRx1H)n且n為0或1，例如n為1。
實施例7：如實施例6之化合物，其中Rx1係選自氫及C1-6烷基。
實施例8：如實施例7之化合物，其中Rx1為氫。
實施例9：如實施例1至8中任一項之化合物，其中R5係 選自苯基及5至6員雜芳基，該苯基或5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代。
實施例10：如實施例9之化合物，其中R5係選自苯基及吡啶基，該苯基或吡啶基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代。
實施例11：如實施例10之化合物，其中R5係選自苯基及吡啶基，該苯基或吡啶基未經取代或經1至3個(例如1或2個)獨立地選自氟、氯及甲基之取代基取代。
實施例12：如實施例11之化合物，其中R5為苯基，該苯基未經取代或經1至3個(例如1或2個)獨立地選自氟、氯及甲基(諸如4-氟、4-氯、2-甲基、4-甲基、3,4-二氟、3,3-二氟)之取代基取代，R5尤其為未經取代之苯基或4-氟苯基或4-甲基苯基。
實施例13：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ia) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
實施例14：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ib) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
實施例15：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ic)
實施例16：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Id)
實施例17：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ie) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
實施例18：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(If) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。式(I)化合物尤其為式(If)之化合物。
實施例19：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ig) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
實施例20：如實施例1至12中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ih) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
實施例21：如實施例1至20中任一項之化合物，其中R2a 係選自-A-苯基、-A-5至6員雜芳基、-A-4至6員雜環基、-A-C5-6環烷基及-D-8至10員稠合雙環系統，該苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
實施例22：如實施例21之化合物，其中R2a係選自-A-苯基、-A-吡啶基、-A-四氫哌喃基、-A-環己基、-D-二氫茚基及-D-吲哚基，該苯基、吡啶基、四氫哌喃基、環己基、二氫茚基及吲哚基未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
實施例23：如實施例1至22中任一項之化合物，其中R2a為-A-苯基、-A-對甲基苯基、-A-鄰甲基苯基、-A-間甲基苯基、-A-間甲氧基苯基、-A-對甲氧基苯基、-A-對氯苯基、-A-對氟苯基、-A-鄰，對二氟苯基、-A-間，對二氟苯基、-A-環己基、-A-四氫-2H-哌喃-4-基、-A-吡啶-2-基、-A-吡啶-3-基、-D-二氫茚基、-D-1H-吲哚-3-基或-D-1-甲基-1H-吲哚-3-基。
實施例24：如實施例23之化合物，其中R2a為-A-苯基。
實施例25：如實施例1至24中任一項之化合物，其中-A-係選自-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-S-(CRA1RA2)-及-(CRA1)=(CRA1)-，且RA1、RA2均為氫，-A-尤其為-O-CH2。
實施例26：如實施例1至25中任一項之化合物，其中-D-為一鍵。
實施例27：如實施例1至26中任一項之化合物，其中R2b為氫或甲基。
實施例28：如實施例1至27中任一項之化合物，其中R2b為氫。
實施例29：如實施例1至28中任一項之化合物，其中R3及R4獨立地選自氫及C1-6烷基，諸如甲基，R3及R4尤其均為氫。
實施例30：如實施例1至29中任一項之化合物，其中R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基及C1-6羥烷基，諸如C1-6烷基及C1-6羥烷基。
實施例31：如實施例30之化合物，其中R6及R7均為甲基。
實施例32：如實施例1至31中任一項之化合物，其中m為1且p為1，該式(I)化合物尤其為： 其中X1、X2、Y、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7及如實施例1至31中任一項所定義。
實施例33：如實施例32之化合物，其中該式(I)化合物為： 其中X1、X2、Y、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7及如實施例1至31中任一項所定義。
實施例34：如實施例1之化合物，其中該化合物係選自2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-乙基-1-側氧基-4-苯 基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-乙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙 醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯基丁-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[2-(2,2-二甲基-丙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-2-側氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯 基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-異丁基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-2-側氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-側氧基-2-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-乙基]-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-鄰甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲 基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氯苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(環己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙 醯胺；N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-1-(4-乙氧基-苯甲氧基甲基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(3,4-二氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(2,4-二氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2- 甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(2,4-二氟苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3,4-二氟苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)- 1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(3-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)- 2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-4-環己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((S)-3-(苯甲基硫基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙醯胺； 2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丁醯胺；N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基)丙醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例35：一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如實施例1至34中任一項之化合物或鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
實施例36：一種組合，其包含治療有效量之如實施例1至34中任一項之化合物或鹽及一或多種治療活性助劑。
實施例37：如實施例34之組合，其中該組合為藥物組合。
實施例38：一種調節個體中之格那啉受體活性之方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之如實施例1至34中任一項之化合物。
實施例39：一種治療個體之由格那啉受體介導之病症或疾病之方法，其中該方法包含向個體投與治療有效量之如實施例1至34中任一項之化合物。
實施例40：如實施例38或39之方法，其中該病症或疾病係選自胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐，該方法包含向個體投與治療有效量之如本文中所定義之第一、第二或第三態樣之化合物的步驟。
實施例41：如實施例1至34中任一項之化合物，其適用作藥物。
實施例42：如實施例1至34中任一項之化合物，其適用於治療由格那啉受體介導之疾病或病症。
實施例43：如實施例42使用之化合物，其中該治療疾病或病症係選自胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐。
實施例44：一種如實施例1至34中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療由格那啉受體介導之病症或疾病用之藥物。
實施例45：如實施例1至34中任一項之化合物的用途， 其係用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥物：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐。
實施例46：一種醫藥組合物，其用於治療由格那啉受體介導之疾病或病症，該組合物包含如實施例1至34中任一項之化合物作為活性成分。
實施例47：如實施例46之醫藥組合物，其中該疾病或病症係選自胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐。
實施例48：如實施例46或47之醫藥組合物，其中該化合物係選自實施例34之化合物。
實施例49：一種製造如實施例1之定義之式(I)化合物或其鹽的方法， 其中式(I)化合物係如實施例1中所定義，該方法包含使式(II)化合物 其中R2a、R2b、R6、R7如實施例1中所定義，且P1表示適合之保護基，例如BOC(第三丁氧基羰基)基團，在諸如DMF之適合溶劑中在適合醯胺偶合試劑(例如®T3P)及適合鹼(諸如DIPEA)存在下與式(III)化合物 其中R5、X1、X2、m、p及Y如實施例1中所定義，在適合溫度(諸如室溫)下反應，隨後移除該保護基P1以便獲得式(I)化合物。
實施例50：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I。
實施例51：如實施例50之結晶形式，其特徵在於X射線繞射圖案在約22℃之溫度下包含4個選自由以下組成之群的2θ值：8.493±0.2°、15.574±0.2°、19.339±0.2°、20.842±0.2°。
實施例52：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖1中所示之X射線繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
實施例53：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖5中所示之熱解重量分析(TGA)圖實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
實施例54：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式II。
實施例55；如實施例54之結晶形式，其特徵在於X射線繞射圖案在約22℃之溫度下包含4個選自由以下組成之群的2θ值：8.383±0.2°、11.724±0.2°、17.918±0.2°、19.237±0.2°。
實施例56：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖2中所示之X射線繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
實施例57：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2- ((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖6中所示之熱解重量分析(TGA)圖實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
實施例58：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式III。
實施例59：如實施例58之結晶形式，其特徵在於X射線繞射圖案在約22℃之溫度下包含4個選自由以下組成之群的2θ值：10.084±0.2°、16.209±0.2°、20.166±0.2°、22.325±0.2°。
實施例60：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖3中所示之X射線繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
實施例61：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖7中所示之熱解重量分析(TGA)圖實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
實施例62：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式IV。
實施例63：如實施例62之結晶形式，其特徵在於X射線繞射圖案在約22℃之溫度下包含4個選自由以下組成之群的2θ值：10.039±0.2°、16.169±0.2°、17.333±0.2°、20.130±0.2°。
實施例64：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖4中所示之X射線繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
實施例65：一種2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖8中所示之熱解重量分析(TGA)圖實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
實施例66：一種2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I。
實施例67：如實施例66之結晶形式，其特徵在於X射線繞射圖案在約22℃之溫度下包含4個選自由以下組成之群的2θ值：7.269±0.2°、9.550±0.2°、17.831±0.2°、20.723±0.2°。
實施例68：一種2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖11中所示之X射線繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
實施例69：一種2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖13中所示之熱解重量分析(TGA)圖實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
實施例70：一種2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式II。
實施例71：如實施例70之結晶形式，其特徵在於X射線繞射圖案在約22℃之溫度下包含4個選自由以下組成之群的2θ值：16.054±0.2°、20.312±0.2°、23.531±0.2°、26.532±0.2°。
實施例72：一種2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖12中所示之X射線繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
實施例73：一種2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖14中所示之熱解重量分析(TGA)圖實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
實施例74：一種2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4,5]癸-7-基]-2-側氧基乙基}2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形 式I。
實施例75：如實施例74之結晶形式，其特徵在於X射線繞射圖案在約22℃之溫度下包含4個選自由以下組成之群的2θ值：8.767±0.2°、12.998±0.2°、17.354±0.2°、19.847±0.2°。
實施例76：一種2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4,5]癸-7-基]-2-側氧基乙基}2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖8中所示之X射線繞射光譜實質上相同的X射線繞射光譜。
實施例77：一種2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[(4S,5R)-4-氟-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4,5]癸-7-基]-2-側氧基乙基}2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式，其具有與圖9中所示之熱解重量分析(TGA)圖實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
實施例78：一種醫藥組合物，其包含如實施例50至53中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例79：一種醫藥組合物，其包含如實施例54至57中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例80：一種醫藥組合物，其包含如實施例58至61中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例81：一種醫藥組合物，其包含如實施例62至65中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例82：一種醫藥組合物，其包含如實施例66至69中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例83：一種醫藥組合物，其包含如實施例70至73中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例84：一種醫藥組合物，其包含如實施例74至77中任一項之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
圖1說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I之X射線粉末繞射圖案。
圖2說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式II之X射線粉末繞射圖案。
圖3說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式III之X射線粉末繞射圖案。
圖4說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式IV之X射線粉末繞射圖案。
圖5說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I之差示掃描 熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖6說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式II之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖7說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式III之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖8說明2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-((4S,5R)-2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式IV之熱解重量分析(TGA)。
圖9說明2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-((4S,5R)4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I之X射線粉末繞射圖案。
圖10說明2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-((4S,5R)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖11說明2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I之X射線粉末繞 射圖案。
圖12說明2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式II之X射線粉末繞射圖案。
圖13說明2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式I之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。
圖14說明2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺L-蘋果酸鹽之結晶形式II之差示掃描熱量測定(DSC)及熱解重量分析(TGA)。

Claims (25)

  1. 一種式(I)化合物 其中為單鍵或雙鍵；X1為(CRx1H)n且X2為(CH)；或X1為(CRx1H)n且X2為N；或X1為NRx1且X2為(CH)；或X1為NRx1且X2為N；或X1為N且X2為C；其中若X1為N且X2為C，則X1與X2之間的鍵為雙鍵；n為0或1；Rx1係選自氫及C1-6烷基；m為1且p為0；或m為1且p為1；或m為2且p為1；Y為NR1或O；R1係選自氫、C1-6烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、-C1-4烷基C(O)OC1-4鹵烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、-C1-4烷基-5至6員雜芳基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-4烷氧基C1-4烷基；其中該5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自 鹵素及C1-6烷基之取代基取代；R1a及R1b獨立地選自氫、C1-6烷基及C1-6鹵烷基；或R1a及R1b連同其所連接之氮一起形成含有0、1或2個選自氧、氮及硫之其他雜原子之4至6員雜環；R2a係選自(i)-A-苯基；(ii)-A-5至6員雜芳基；(iii)-A-4至6員雜環基；(iv)-A-C5-6環烷基；(v)-D-8至10員稠合雙環系統；其中該苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；A係選自一鍵、-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-O-、-O-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-S-、-(CRA1RA2)-S(O)-、-(CRA1RA2)-S(O)2-、-S-(CRA1RA2)-、-S(O)-(CRA1RA2)-、-S(O)2-(CRA1RA2)-、-NRA3-(CRA1RA2)-、-(CRA1RA2)-NRA3-及-(CRA1)=(CRA1)-；D為一鍵、-O-或-(CRD1RD2)-；RA1、RA2及RA3獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；RD1及RD2獨立地選自氫、C1-6烷基及鹵素；R2b為氫或C1-4烷基；R3及R4獨立地選自氫、C1-6烷基及C3-6環烷基；或R3及 R4連同其所連接之氮一起形成含有0、1或2個選自氧、氮及硫之其他雜原子之4至6員雜環；該4至6員雜環未經取代或經1或2個鹵素取代基取代；R6及R7獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6羥烷基及C1-6鹵烷基；R5係選自苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基；該苯基、5至6員雜芳基、C3-6環烷基及4至6員雜環基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基及C1-6鹵烷基之取代基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ia) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ib) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ic)
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Id)
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ie) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(If) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ig) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(Ih) 其中X1為(CRx1H)n且X2為(CH)或X1為NRx1且X2為(CH)。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中Y為NR1。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中Y為NR1且R1係選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、-C1-4烷基C(O)NR1aR1b、-C1-4烷基C(O)OC1-4烷基及-C1-4烷基-5至6員雜芳基，其中該5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中X1為(CRx1H)n。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X1為(CRx1H)n且n為1。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R5係選自苯基及5至6員雜芳基，該苯基或5至6員雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自鹵素及C1-6烷基之取代基取代。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R2a係選自-A-苯基、-A-5至6員雜芳基、-A-4至6員雜環基、-A-C5-6環烷基及-D-8至10員稠合雙環系統，該苯基、5至6員雜芳基、4至6員雜環基、-A-C5-6環烷基及8至10員稠合雙環系統未經取代或經1至3個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及鹵素之取代基取代。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R3及R4均為氫。
  17. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R6及R7獨立地選 自氫、C1-6烷基及C1-6羥烷基。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氯苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-乙基-1-側氧基-4-苯 基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-乙基-1-側氧基-4-苯 基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯基丁-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-異丙基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[2-(2,2-二甲基-丙 基)-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-2-側氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-異丁基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-{(R)-1-苯甲氧基甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-2-側氧基-乙基}-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-2,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-側氧基-2-(1-側氧基- 4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-乙基]-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-鄰甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氯苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-(吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(環己基甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(3-甲基-4-側氧基-1-苯基-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯 基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-3-苯基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-6-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-異丙基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-胺基-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-苯甲氧基甲基-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-3-羥基-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-甲氧基-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-2-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基]-1-(4-乙氧基-苯甲氧基甲基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(4-氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(3,4-二氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-[(R)-1-(2,4-二氟-苯甲氧基甲基)-2-(2-甲基- 1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-7-基)-2-側氧基-乙基]-2-甲基-丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3-甲氧基苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(2,4-二氟苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(3,4-二氟苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-(1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮 雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-(噁唑-2-基甲基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7- 二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(3-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-4-環己基-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((2R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(2-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-5-苯基戊-4-烯-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((S)-3-(苯甲基硫基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；N-((2R)-3-(4-氟苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-N-((2R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-對 甲苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丁-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-3-(吡啶-2-基甲氧基)丙-2-基)丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-側氧基-1-(1-側氧基-4-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)丙-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-胺基-N-((R)-3-(苯甲氧基)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基丁醯胺；N-((2R)-1-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-(4-甲基苯甲氧基)-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基-2-(甲基胺基)丙醯胺；2-胺基-2-甲基-N-((R)-1-(2-甲基-1-側氧基-4-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-1-側氧基-4-苯氧基丁-2-基)丙醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  20. 一種組合，其包含治療有效量之如請求項1至18中任一項之化合物或鹽及一或多種治療活性助劑。
  21. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或鹽的用途，其 係用於製造供治療個體之由格那啉(ghrelin)受體介導之病症或疾病用之藥物。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物或鹽，其適用作藥物。
  23. 如請求項1至18中任一項之化合物或鹽，其適用於治療由格那啉受體介導之病症或疾病。
  24. 如請求項1至18中任一項之化合物或鹽，其適用於治療選自以下之病症或疾病：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病(Crohn's disease)以及嘔吐。
  25. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或鹽的用途，其係用於製造供治療選自以下之病症或疾病用之藥物：胃輕癱(例如源於糖尿病、自發或手術之胃輕癱)、腸阻塞(包括術後腸阻塞以及源於藥物誘發、缺血、感染及發炎之腸阻塞)、機能性消化不良、短腸症候群、諸如與大腸急躁症(IBS)之動力減退期有關之便秘、慢性假性腸梗阻、與消耗性病況有關之胃排空延遲、GERD、胃潰瘍及克羅恩氏病以及嘔吐。
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