CN103553919A - 一种萜类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN103553919A CN201310541796.7A CN201310541796A CN103553919A CN 103553919 A CN103553919 A CN 103553919A CN 201310541796 A CN201310541796 A CN 201310541796A CN 103553919 A CN103553919 A CN 103553919A
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Abstract

本发明提供了式I所示的萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物。本发明还提供了萜类化合物的制备方法和用途。本发明从益母草中分离得到的降碳二萜类新化合物，为首次从自然界获得的降碳半日花烷型二萜，在体外能明显缩短凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）和凝血酶时间（TT），而且还能明显增加血液中血纤蛋白原（FIB）的量，对凝血功能具有一定的增强作用，为新颖的天然凝血药物的开发提供了新的选择。

Description

一种萜类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种萜类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
益母草在《神农本草经》中被列为上品，原名茺蔚。在《本草纲目》中被称之为“血家之圣药”，主治“胎漏难产，胎衣不下，血晕，血风，血痛，崩中漏下，尿血”等症。根据现代研究，益母草中主要含有生物碱、二萜、黄酮、环烯醚萜苷、苯丙醇苷、挥发油、肽类和脂肪酸类等成分,目前活性研究较多的主要是生物碱和二萜类：
（1）生物碱：主要包括水苏碱、益母草碱、益母草啶和益母草宁等。现代研究表明益母草总生物碱对脑缺血再灌注损伤有治疗作用，其中，益母草碱不仅可通过抗氧化作用保护缺血损伤的心肌细胞，还具有神经保护活性。
（2）二萜：近年来对其活性成分研究增多，其中Leoheteronin A和Leopersin G明显抑制乙酰胆碱酯酶活性，在治疗阿尔茨海默病方面有很好的前景；prehispanolone为一种血小板拮抗因子，可抑制血小板聚集；leojaponin对谷氨酸盐损伤的大脑皮层细胞有保护作用；Khan得到的半日花烷型二萜具有抗炎作用等。
随着现代科学技术的进步，人们对益母草的物质基础不断深入，对其活性成分的研究也迅速开展。由于益母草不仅具有“活血”作用，而且还具有“止血”作用，其传统功效与调节凝血功能密切相关，但目前针对此类成分的研究不多，未能很好地阐明益母草的药效物质基础，严重影响了进一步的开发和应用。因此，从益母草中获得的增强凝血功能的活性成分具有很好的前景和研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种萜类化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示的萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物：
R1选自H、
Figure BDA0000408381280000021
R2为C1～C4的烷基。
进一步地，结构式如式下：
Figure BDA0000408381280000022
更进一步地，所述R2选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。。
优选地，所述R2为甲基。
进一步优选地，所述结构式如下：
本发明还提供了上述式III化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）称取益母草，粉碎，90～95%v/v乙醇或无水乙醇提取，提取液合并后，减压回收溶剂，即得乙醇浸膏；
（2）取乙醇浸膏水-乙酸乙酯系统萃取，收集乙酸乙酯部分，减压回收溶剂，得乙酸乙酯浸膏；
（3）取乙酸乙酯浸膏上硅胶柱色谱，以石油醚-丙酮=(100:1)～(0:1)梯度洗脱，取石油醚-丙酮=8:1v/v洗脱部分上反相聚苯乙烯型树脂柱，以50～100%v/v甲醇水溶液梯度洗脱，收集的75～85%v/v甲醇洗脱部分上葡聚糖凝胶柱，以石油醚-氯仿-甲醇=5:5:1洗脱，薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，回收溶剂，剩余物再经制备薄层色谱或反相液相制备色谱纯化即得。
进一步地，所述反相聚苯乙烯型树脂柱的树脂型号为CHP20P；所述葡聚糖凝胶柱的树脂型号为Sephadex LH-20。
进一步地，步骤（1）中，乙醇浓度为95%v/v；步骤（3）中，以50～100%v/v甲醇水溶液梯度洗脱后，收集80%v/v甲醇洗脱部分。
进一步地，所述制备薄层色谱的分离展开剂为石油醚-乙酸乙酯=5:1；所述反相液相制备色谱的流动相为85%v/v甲醇水溶液。
本发明所述的式I化合物，可以通过式III化合物水解或置换酯键得到。
本发明所述的式I～式III化合物的盐、酯或水合物，均可以通过公知的成盐、成酯或水合结晶方式得到。
本发明还提供了上述萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物在制备增强凝血功能的药物中的用途。
进一步地，所述药物是缩短凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间和凝血酶时间，增加血液中血纤蛋白原量的药物。
本发明从益母草中分离得到的降碳二萜类新化合物，为首次从自然界获得的降碳半日花烷型二萜，在体外能明显缩短凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）和凝血酶时间（TT），而且还能明显增加血液中血纤蛋白原（FIB）的量，对凝血功能具有一定的增强作用，为新颖的天然凝血止血药物的开发提供了新的选择。
附图说明
图1化合物主要的1H,1H-COSY相关信号（粗线所示）和HMBC相关信号（箭头所示）
图2化合物主要的NOESY相关信号
图3化合物1的1H-NMR图
图4化合物1的13C-NMR图
图5化合物1的DEPT图
图6化合物1的HSQC图
图7化合物1的COSY图
图8化合物1的HMBC图
图9化合物1的NOESY图
图10化合物1的HR-ESI-MS图
具体实施方式
实施例1(-)-(3α,6β)-3-乙酰基-6-羟基-15,16-降二碳半日花烷-8(9)-烯-13-炔-7-酮（式III化合物）的提取分离、制备
（1）实验材料：
①药材
益母草采自四川成都温江区，经成都中医药大学中药鉴定教研室李敏教授鉴定为唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.的全草。
②试剂和填料
柱层析硅胶，200～300目（试剂级），购于青岛海洋硅胶干燥剂厂；
薄层层析硅胶G、GF254和H（化学纯），购于青岛海洋硅胶干燥剂厂；
MCI gel CHP20P，75～150μm，为反相聚苯乙烯型树脂，购于日本三菱化学公司；
Sephadex LH-20葡聚糖凝胶，购于瑞典Amersham公司；
GF254硅胶制备薄层，购于烟台江友硅胶开发有限公司；
色谱甲醇，4L/瓶，购于美国Fisher公司；
石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、甲醇等分析纯试剂，购于成都科龙化工试剂厂。
③实验仪器
Waters Synapt G2HDMS高分辨飞行时间质谱（美国Waters）；
Bruker-AV-400核磁共振仪（瑞士Bruker）；
Vector22FT-IR红外光谱仪（瑞士Bruker）；
Shimadzu UV-260紫外-可见分光光度仪（日本Shimadzu）；
Perkin-Elmer341旋光测定仪（美国PerkinElmer）；
BP211D十万分之一电子天平（瑞士Sartorius）；
R-210旋转蒸发器（瑞士BUCHI）；
DZG-6050型真空干燥箱（上海森信）。
（2）药材的提取：称取益母草药材20Kg，粉碎，加95%乙醇(3×160L)提取72小时，提取3次，提取液合并后，减压回收溶剂后，得到乙醇浸膏1.2Kg；
（3）成分的分离纯化：
①将乙醇浸膏1.2Kg用水(10L)分散，依次用乙酸乙酯(3×10L)、正丁醇(3×10L)萃取，合并乙酸乙酯部分，减压回收溶剂，得乙酸乙酯浸膏400g；
②采用硅胶柱色谱对乙酸乙酯浸膏进行分离，硅胶的型号及用量分别为200～300目和4Kg，以石油醚-丙酮=(100:1)～(0:1)梯度洗脱，收集石油醚-丙酮（8:1）洗脱部分，记为F6；
③进一步采用MCI树脂柱（反相聚苯乙烯型树脂柱）对F6进行分离，树脂型号为CHP20P(75–150μm)，用量为500g，以50-100%甲醇水溶液梯度洗脱，收集80%甲醇洗脱部分，记为F6-4；
④步骤③中的F6-4用葡聚糖凝胶柱色谱分离，葡聚糖凝胶型号为Sephadex LH-20(20–150μm)，用量为150g，以石油醚-氯仿-甲醇=5:5:1洗脱，薄层追踪，收集目标化合物洗脱液，减压回收溶剂，得化合物粗品；
⑤采用制备薄层色谱对步骤④中的化合物粗品进行纯化，制备薄层板的规格为：硅胶材料GF254，尺寸20×20cm，厚度0.45μm，展开剂为石油醚-乙酸乙酯=5:1，展开后自然晾干，刮取主斑点带处的硅胶，随后以25mL丙酮洗脱刮取的硅胶部分，洗脱2次，合并丙酮洗脱液，减压回收溶剂，即得化合物(-)-(3α,6β)-3-乙酰基-6-羟基-15,16-降二碳半日花烷-8(9)-烯-13-炔-7-酮。
实施例2(-)-(3α,6β)-3-乙酰基-6-羟基-15,16-降二碳半日花烷-8(9)-烯-13-炔-7-酮（式III化合物）的提取分离、制备
（1）实验材料同实施例1；
（2）药材的提取同实施例1；
（3）成分的分离纯化：
①将乙醇浸膏1.2Kg用水(10L)分散，依次用乙酸乙酯(3×10L)、正丁醇(3×10L)萃取，合并乙酸乙酯部分，减压回收溶剂，得乙酸乙酯浸膏400g；
②采用硅胶柱色谱对乙酸乙酯浸膏进行分离，硅胶的型号及用量分别为200～300目和4Kg，以石油醚-丙酮=(100:1)～(0:1)梯度洗脱，收集石油醚-丙酮（8:1）洗脱部分，记为F6；
③进一步采用MCI树脂柱（反相聚苯乙烯型树脂柱）对F6进行分离，树脂型号为CHP20P(75–150μm)，用量为500g，以50-100%甲醇水溶液梯度洗脱，收集80%甲醇洗脱部分，记为F6-4；
④步骤③中的F6-4用葡聚糖凝胶柱色谱分离，葡聚糖凝胶型号为Sephadex LH-20(20–150μm)，用量为150g，以石油醚-氯仿-甲醇=5:5:1洗脱，薄层追踪，收集目标化合物洗脱液，减压回收溶剂，得化合物粗品；
⑤步骤④中的化合物粗品进一步采用反相液相制备色谱分离，色谱柱型号为：Ultimate型半制备柱(250×10mm)，填料为C18(5μm)；流速为1.5mL/min；检测波长为210nm；流动相为85%甲醇水溶液；出峰时间约30min。收集色谱主峰（约30min的色谱峰），减压回收溶剂，即得化合物(-)-(3α,6β)-3-乙酰基-6-羟基-15,16-降二碳半日花烷-8(9)-烯-13-炔-7-酮。
实施例1、2制备的化合物经鉴定，两者为同一物质，结构鉴定数据如下：
无色油状物；由HR-ESI-MS分析可知，准分子离子峰为455.1883[M+Na]+，结合NMR数据可知，分子式为C20H28O4，不饱和度为7。
化合物1H-NMR显示5个甲基单峰信号[δH1.00(H3-17),1.42(H3-18),1.48(H3-19),1.81(H3-20),and1.99(H3-2′)]，2个连氧次甲基信号[δH4.60(t,J=3.0Hz,H-3),4.19(dd,J=4.2,3.0Hz,H-6)],2个不连氧次甲基信号[δH2.47(t,J=2.4Hz,H-14),1.97(d,J=3.0Hz,H-5)],以及4个不连氧亚甲基信号（δH1.70～2.60)。此外，1H-NMR中在δH4.53处还显示出一个活泼羟基质子信号(d,J=4.2Hz,OH-6)。
化合物的13C-NMR和DEPT共显示20个碳信号，包括上述与H相关的碳信号和6个季碳信号，其中一个共轭羰基信号(δC198.1)和一个共轭双键信号(δC166.5,129.6)表明分子结构中含有α,β-不饱和γ-酮片段。同时，根据13C-NMR中δC170.4处的酯羰基信号和1H-NMR中δH1.99处的甲基信号，可以推测分子结构中含有乙酰氧基。此外，图谱中还显示出末端炔基的特征信号(δH2.47;δC83.9,70.6)。
综合以上信息，化合物为一个少见的双环降二萜，且分子中含有一个α,β-不饱和γ-酮单元、一个末端炔基、一个乙酰氧基和一个羟基。
以上推测进一步经2D-NMR分析确证。通过HSQC和1H-1H COSY实验，对1H以及相应的13C信号进行了准确归属。1H-1H COSY谱显示H2-1、H2-2、H-3依次相关，H-5、H-6依次相关，H2-11与H2-12相关（图1所示），由此确定了化合物结构中存在质子之间相互偶合的结构片段。在HMBC谱中，H-3与C-1、C-2、C-4、C-5、C-17、C-18和C-1′相关；H-6与C-4、C-5、C-7、C-8和C-10相关；OH-6与C-5和C-6相关；H2-11与C-8、C-9、C-10、C-12和C-13相关；H-14与C-12相关；H3-17和H3-18同时与C-3、C-4、C-5相关；H3-19与C-1、C-5、C-9、C-10相关；H3-20与C-7、C-8、C-9相关（图1所示）。以上这些信息表明化合物的平面结构为3-乙酰基-6-羟基-15,16-降二碳半日花烷-8(9)-烯-13-炔-7-酮。
化合物的构型通过NOESY实验和1H-NMR偶合常数确定.根据1H-NMR中H-3的小偶合常数J=3.0Hz可以推测H-3在空间上为β-平伏键取向，这得到了NOESY相关信号的证实（H-3和H3-18相关，图2所示）。因此，3-OAc为α构型。另外，H-5和H-6间的偶合常数为J=3.0Hz表明2个质子为顺式构型，且分别为α-竖直键和α-平伏键取向，也就是说6-OH为β构型，这在NOESY中也得到了相同的结论，因为可观察到H3-17同时与H-5和H-6相关。综上所述，化合物的结构最终确定为(-)-(3α,6β)-3-乙酰基-6-羟基-15,16-降二碳半日花烷-8(9)-烯-13-炔-7-酮。具体的NMR数据如表1所示。
表1.1H-NMR(600MHz)和13C-NMR(150MHz)核磁数据（测定溶剂：Me2CO-d6；δ：ppm；J：Hz)
Figure BDA0000408381280000071
最终确认，实施例1、2分离得到的化合物结构式如下：
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1凝血功能试验（APTT、PT、TT测试实验）
（1）实验材料：
①药物
式III化合物用DMSO配置成1mg/mL、0.1mg/mL和0.01mg/mL的溶液。
②动物
SD大鼠，清洁级，雌雄不拘，体重200～220g，由成都中医药大学实验动物研究中心提供。生产质量合格证号：SCXK（川）2008-11。
③试剂
二磷酸腺苷二钠（adenosine-5′-diphosphate,ADP），美国sigma公司生产，国内分装，1g/瓶。
PT、APTT试剂盒，均由上海太阳生物技术有限公司生产，批号分别为105197、112133。
二甲基亚砜（DMSO），分析纯，500ml/瓶，购于成都科龙化工试剂厂。
④实验仪器
全自动血凝仪（CA-500系列，日本Sysmex公司）；
电子天平（ESJ120-4型，沈阳龙腾电子称量仪器有限公司）；
水浴锅，低温冰箱等。
（2）实验方法：
选用成年、健康SD大鼠，雌雄不拘，适应环境后，于清晨经股静脉取血，以3.8%枸椽酸钠与血液1：9的比例抗凝，将抗凝血以3500r/min离心10min，收集血浆，各200uL样本于实验前分别加入25uL的不同剂量组式III化合物或生理盐水，经充分混匀，37℃静置5min，然后采用全自动血凝仪用PT、APTT试剂盒测定各组的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）和凝血酶时间（TT）。
（3）实验结果和评价：结果见表2。
表2.化合物对APTT、PT和TT值的影响
注：n代表样本量，同对照组相比，P*<0.05，P**<0.01
结果显示，式III化合物组的APTT、PT和TT值较生理盐水对照组均明显缩短，尤其是在高剂量组时，APTT、PT和TT值的缩短均有显著性差异；中剂量组时，APTT和TT值的缩短有统计学意义，PT无明显差异。提示式III化合物在1mg/mL和0.1mg/mL时，对凝血功能有明显增强作用。
试验例2凝血功能试验（FIB测试实验）
（1）实验材料：
①药物
式III化合物用DMSO配置成1mg/mL、0.1mg/mL和0.01mg/mL的溶液。
②动物
SD大鼠，清洁级，雌雄不拘，体重200～220g，由成都中医药大学实验动物研究中心提供。生产质量合格证号：SCXK（川）2008-11。
③试剂
二磷酸腺苷二钠（adenosine-5′-diphosphate,ADP），美国sigma公司生产，国内分装，1g/瓶。
FIB试剂盒购于德国SIEMENS公司，批号分别为538043。
二甲基亚砜（DMSO），分析纯，500ml/瓶，购于成都科龙化工试剂厂。
④实验仪器
全自动血凝仪（CA-500系列，日本Sysmex公司）等。
（2）实验方法：
选用成年、健康SD大鼠，于清晨经股静脉取血，以3.8%枸椽酸钠与血液1：9的比例抗凝，将抗凝血以3500r/min离心10min，收集血浆，各200uL样本于实验前分别加入25uL的不同剂量组式III化合物或生理盐水，经充分混匀，37℃静置5min，然后采用全自动血凝仪测定各组的纤维蛋白原（FIB）。
（3）实验结果和评价：结果见表3。
表3.化合物对FIB值的影响
Figure BDA0000408381280000092
Figure BDA0000408381280000091
注：n代表样本量，同对照组相比，P*<0.05
结果显示，式III化合物组的FIB值较生理盐水对照组均明显增加，而且不管是高剂量组、中剂量组，还是低剂量组，FIB值的增加都很明显，具有统计学显著性差异，表明式III化合物在1mg/mL、0.1mg/mL和0.01mg/mL时，能明显增加血液中血纤蛋白原的含量，对凝血功能有增强作用。
本发明从益母草中分离得到的降碳二萜类新化合物，为首次从自然界获得的降碳半日花烷型二萜，在体外能明显缩短凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）和凝血酶时间（TT），而且还能明显增加血液中血纤蛋白原（FIB）的量，对凝血功能具有一定的增强作用，为新颖的天然凝血药物的开发提供了新的选择。

Claims (10)

1.式I所示的萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物：
Figure FDA0000408381270000011
R1选自H或
Figure FDA0000408381270000012
R2为C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物，其特征在于：结构式如式下：
3.根据权利要求1或2所述的萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物，其特征在于：所述R2选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
4.根据权利要求3所述的萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物，其特征在于：所述R2为甲基。
5.根据权利要求1所述的萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物，其特征在于：结构式如下：
Figure FDA0000408381270000014
6.权利要求5所述式III化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（1）称取益母草，粉碎，90～95%v/v乙醇或无水乙醇提取，提取液合并后，减压回收溶剂，即得乙醇浸膏；
（2）取乙醇浸膏水-乙酸乙酯系统萃取，收集乙酸乙酯部分，减压回收溶剂，得乙酸乙酯浸膏；
（3）取乙酸乙酯浸膏上硅胶柱色谱，以石油醚-丙酮=(100:1)～(0:1)梯度洗脱，取石油醚-丙酮=8:1v/v洗脱部分上反相聚苯乙烯型树脂柱，以50～100%v/v甲醇水溶液梯度洗脱，收集的75～85%v/v甲醇洗脱部分上葡聚糖凝胶柱，以石油醚-氯仿-甲醇=5:5:1洗脱，薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，回收溶剂，剩余物再经制备薄层色谱或反相液相制备色谱纯化即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述反相聚苯乙烯型树脂柱的树脂型号为CHP20P；所述葡聚糖凝胶柱的树脂型号为SephadexLH-20。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，乙醇浓度为95%v/v；步骤（3）中，以50～100%v/v甲醇水溶液梯度洗脱后，收集80%v/v甲醇洗脱部分。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述制备薄层色谱的分离展开剂为石油醚-乙酸乙酯=5:1；所述反相液相制备色谱的流动相为85%v/v甲醇水溶液。
10.权利要求1～5任意一项所述萜类化合物或其药学上可接受的盐、酯或水合物在制备增强凝血功能、缩短凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间和凝血酶时间、或/和增加血液中血纤蛋白原量的药物中的用途。
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