CN105481877A - 一种新骨架二萜化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种新骨架二萜化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN105481877A CN201510851817.4A CN201510851817A CN105481877A CN 105481877 A CN105481877 A CN 105481877A CN 201510851817 A CN201510851817 A CN 201510851817A CN 105481877 A CN105481877 A CN 105481877A
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Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示化合物或其晶型、药学上可接受的盐：其中，R1～R6分别或同时选自H、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1～C6烷基或取代的C1～C6烷基。本发明还提供了该化合物的制备方法，本发明化合物或其晶型、药学上可接受的盐在制备舒张血管药物中的应用，以及以本发明化合物或其晶型、药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物。

Description

一种新骨架二萜化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种新骨架二萜化合物及其制备方法与应用。
背景技术
益母草始载于《神农本草经》，原名茺蔚，被列为上品。在《本草纲目》中被称之为“血家之圣药”，主治“胎漏难产，胎衣不下，血晕，血风，血痛，崩中漏下，尿血”，为妇科经产要药。
益母草中主要含有生物碱、二萜、黄酮、环烯醚萜苷、苯乙醇苷、挥发油、肽类和脂肪酸类等成分,目前活性研究较多的主要是生物碱和二萜类：
(1)生物碱：主要包括水苏碱、益母草碱、益母草啶和益母草宁等。现代研究表明益母草总生物碱对脑缺血再灌注损伤有治疗作用。其中，益母草碱不仅可通过抗氧化作用保护缺血损伤的心肌细胞，还具有神经保护活性。
(2)二萜：近年来对其活性成分研究增多，其中LeoheteroninA和LeopersinG明显抑制乙酰胆碱酯酶活性，在治疗阿尔茨海默病方面有很好的前景；prehispanolone为一种血小板拮抗因子，可抑制血小板聚集；leojaponin对谷氨酸盐损伤的大脑皮层细胞有保护作用；Khan得到的半日花烷型二萜具有抗炎作用等。
现有技术中，从益母草中提取得到的化合物主要为萜类化合物、生物碱等：
(1)中国专利CN103211809A公开了从益母草中提取得到了式A化合物，具有抗凝血的作用；
(2)中国专利CN103553919A公开了从益母草中提取得到了式B化合物，对凝血功能具有一定的增强作用；
(3)中国专利CN104086559A公开了从益母草中提取得到了式C化合物，具有抗血小板聚集的作用。
(4)中国专利CN104829675A公开了从益母草中提取得到了式D化合物，对白血病细胞系MV4-11细胞增殖具有抑制作用。
目前，未见有本发明化合物的相关报道，更未见有将本发明化合物用于制备舒张血管药物的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新骨架结构的具有药用价值的二萜化合物及其制备方法与应用，以及包含该二萜化合物的药物组合物，以便为舒张血管提供更多的药物选择途径。
具体地说，本发明提供了式Ⅰ所示化合物或其晶型、药学上可接受的盐：
其中，
R1～R6分别或同时选自H、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1～C6烷基或取代的C1～C6烷基。
进一步的，式Ⅰ所示化合物中，R1～R4分别或同时选自H、卤素；优选的，R1～R4同时为H。
进一步的，式Ⅰ所示化合物中，R5为羟基；R6为甲氧基或乙氧基。
进一步的，所述化合物的绝对构型如下所示：
进一步的，所述化合物如式Ⅱ所示：
本发明还提供了上述式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括以下步骤
a、取益母草药材，加乙醇提取后，回收溶剂，得到乙醇浸膏；
b、将步骤a所得乙醇浸膏用水分散，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并乙酸乙酯部分，回收溶剂，得到乙酸乙酯浸膏；
c、取步骤b所得乙酸乙酯浸膏，采用硅胶柱色谱，依次以石油醚：丙酮＝100:1、50:1、25:1、10:1、5:1为洗脱剂进行梯度洗脱，得到石油醚：丙酮＝5:1时的洗脱液G；
d、取步骤c所得洗脱液G上反相聚苯乙烯型树脂柱，依次以甲醇：水＝50：50、75：25为洗脱剂进行梯度洗脱，得到甲醇：水＝75：25时的洗脱液G3；
e、取步骤d所得洗脱液G3，通过硅胶柱色谱，依次以石油醚：丙酮＝20：1、10：1、8：1为洗脱剂进行梯度洗脱，得到石油醚：丙酮＝8：1时的洗脱液G3-3，回收溶剂，得到剩余物；
f、将步骤e所得剩余物经制备薄层色谱后，再通过反相液相制备色谱，分离，纯化，即得式Ⅱ所示化合物。
进一步的，
步骤a中，益母草药材与乙醇的重量体积比为1:8～24kg/L，提取时间为48h～96h；
步骤b中，乙醇浸膏与水的重量体积比为1.2:4～12kg/L，乙醇浸膏与乙酸乙酯的重量体积比为1.2:4～12kg/L，乙醇浸膏与正丁醇的重量体积比为1.2:4～12kg/L；
步骤c中，梯度洗脱的条件如下：
步骤d中，梯度洗脱的条件如下：
步骤e中，梯度洗脱的条件如下：
步骤f中，制备薄层色谱的展开剂为石油醚-丙酮＝5:1，反相液相制备色谱的洗脱剂为甲醇：水＝85:15。
R1～R6分别或同时选自H、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1～C6烷基或取代的C1～C6烷基的本发明化合物，可以采用R1～R4同时为H、R5为羟基、R6为乙氧基的化合物产品为原料，按照化学领域中常规的方法取代而制得，例如，烷基的卤代反应等。
本发明还提供了上述式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐在制备舒张血管药物中的应用。
本发明还提供了上述式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐在制备对KCl诱发的主动脉血管收缩有舒张作用的药物中的应用。
本发明还提供了一种舒张血管的药物组合物，它是以上述式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
本发明化合物具有较好的舒张血管作用，为临床上筛选和/或制备舒张血管药物提供了一种新的选择。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明目标化合物的HRESIMS图。
图2为本发明目标化合物的红外光谱图(IR)。
图3为本发明目标化合物的1H-NMR图。
图4为本发明目标化合物的13C-NMR图。
图5为本发明目标化合物的HMBC和COSY信号图。
图6为本发明目标化合物的NOESY信号图
图7为两种酯化物的ΔδH差值(δR-δS,inppm)。
图8为本发明目标化合物的实测ECD(黑色：1)和两种模型化合物的理论计算ECD(红色：1A；蓝色：1B)图。
图9为本发明目标化合物对大鼠主动脉的舒张作用图：其中，横坐标为浓度，纵坐标为张力，Leonuketal是指本发明目标化合物。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
(1)实验材料：
①药材
益母草采自四川成都温江区，经成都中医药大学中药鉴定教研室李敏教授鉴定为唇形科植物益母草LeonurusjaponicusHoutt.的全草。
②试剂和填料
柱层析硅胶，200～300目(试剂级)，购于青岛海洋硅胶干燥剂厂；
薄层层析硅胶G、GF254和H(化学纯)，购于青岛海洋硅胶干燥剂厂；
MCIgelCHP20P，75～150μm，为反相聚苯乙烯型树脂，购于日本三菱化学公司；
Ultimate(250×10mm2)半制备型柱，以RpC18(5μ)填装，Welch公司生产；
SephadexLH-20葡聚糖凝胶，购于瑞典Amersham公司；
GF254硅胶制备薄层，购于烟台江友硅胶开发有限公司；
色谱甲醇，4L/瓶，购于美国Fisher公司；
石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、甲醇等分析纯试剂，购于成都科龙化工试剂厂。
③实验仪器
Cometro6000高效液相色谱仪(美国Cometro)；
WatersSynaptG2HDMS高分辨飞行时间质谱(美国Waters)；
Bruker-AV-400核磁共振仪(瑞士Bruker)；
Vector22FT-IR红外光谱仪(瑞士Bruker)；
ShimadzuUV-260紫外-可见分光光度仪(日本Shimadzu)；
Perkin-Elmer341旋光测定仪(美国PerkinElmer)；
BP211D十万分之一电子天平(瑞士Sartorius)；
R-210旋转蒸发器(瑞士BUCHI)；
DZG-6050型真空干燥箱(上海森信)。
(2)成分的分离纯化：
①、药材的提取：称取益母草药材20Kg，粉碎，加95％乙醇(3×160L)提取72小时，提取3次，提取液合并后，减压回收溶剂后，得到乙醇浸膏1.2Kg；
②、将乙醇浸膏(1.2Kg)用水(8.0L)分散，依次用乙酸乙酯(8.0L)、正丁醇(8.0L)萃取，萃取6次，合并乙酸乙酯部分，减压回收溶剂，得乙酸乙酯浸膏(400g)；
③、采用硅胶柱(硅胶H)色谱对乙酸乙酯浸膏(400g)进行分离，按照表1进行梯度洗脱；取石油醚-丙酮＝5:1洗脱部分(G)上反相聚苯乙烯型树脂柱，按照表2进行梯度洗脱；收集75％甲醇洗脱部分(G3)，再通过硅胶薄层色谱(硅胶H)，根据薄层追踪，按照表3进行梯度洗脱，收集含有目标化合物石油醚：丙酮＝8:1的洗脱液(G3-3)，回收溶剂，剩余物再先后经制备薄层色谱(GF254硅胶制备薄层，展开剂为石油醚-丙酮＝5:1)，再通过反相液相制备色谱(Ultimate色谱柱，85％甲醇-水洗脱，保留时间tR＝32.5min)分离，纯化，即得目标化合物。
表1、硅胶柱色谱的洗脱条件
表2、反相聚苯乙烯型树脂柱色谱的洗脱条件
表3、硅胶柱色谱的洗脱条件
(4)目标化合物的鉴定：
无色油状物；无暗斑，碘显黄色，喷10％硫酸乙醇溶液在105℃下显黄色；由HRESIMSm/z433.2194[M+Na]+可确定分子式为C22H34O7(见图1)，[α]20 D-98.4(c0.05,MeOH)。
红外光谱中(见图2)可以看出具有明显的OH信号(3362cm-1)和羰基信号(1787and1726cm-1)。
化合物1H-NMR(见图3)显示3个甲基单峰信号(δ:0.75,0.81,1.24)，2个与次甲基相连的甲基信号(δH0.98and1.20)，一个连氧亚甲基信号(δH3.69and3.81)，4个低场连氧次甲基信号(δH3.46,3.96,4.48,5.31)。
化合物13C-NMR(见图4)和DEPT谱显示22个碳信号，DEPT谱显示这些碳信号分别归属于5个甲基、6个亚甲基(包括1个连氧碳)、6个次甲基和5个季碳，其中有2个羰基(δC213.8，177.3)和1个双连氧碳(δC100.7)，结合以上信息和不饱和度可以确定该化合物为四环二萜。通过2DNMR实验进行结构确定，在HMBC谱中，H3-18和H3-19与C-1,C-2,C-3相关；H3-20与C-3,C-4,C-5相关；H-3与C-1,C-2,C-4,C-5相关，结合1H-1HCOSY谱中H-1与H2-6、H2-5相关，可以推断出A环是六元环，且C-2连有两个甲基和C-4连有1个甲基。根据HMBC信号H3-17与C-15、C-16相关，H2-16与羰基C-14(δC213.8)相关，结合H-15/H2-16/H3-17之间的1H-1HCOSY相关信号，推断分子中存在2-羟基丁酰基支链。进一步H-3与C-14和C-15的HMBC相关信号表明该2-羟基丁酰基支链连接于A环的C-3位。根据HMBC信号H-1、H-3、H2-5、H2-8、H2-9、H-11、H3-20同时与螺原子C-7(δC100.7)相关；H2-5、H2-6、、H2-8同时与C-4相关；H2-8、H-10、H-11同时与C-9相关，以及COSY信号H-1/H2-6/H2-5相关和H2-8/H2-9/H-10/H-11相关，确定螺原子C-7上的两个氧原子分别为两个季碳C-4和C-7相连。因此，确定了分子中含有由环A、B、C共同组成的桥状螺缩酮片段。此外，H-12(δH5.31)和C-12(δC105.9)处于明显的化学位移低场，结合NMR谱中乙氧基的信号，说明化合物中含有一个乙基缩醛单元，进一步通过HMBC数据分析得到了确证。H2-9和H-11与酯羰基C-13(δC177.3)相关；H-12与C-10、C-11、C-13、C-21相关；H2-21与C-12相关，确证分子中含有乙缩醛γ-内酯(D环)，并与C环结合于C-10和C-11位。因此，本发明化合物的平面结构得到了确定，见图5。
结合1H-1H偶合常数和NOESY数据进行相对构型分析(见图6)，H3-18与H-5a和H2-6相关，表明CH2-5–CH2-6和H3-18在环的同侧，H3-19与H-3相关，H-8a与H-3相关，在另外一侧；H-10与H-11相关，且J10,11＝4.2Hz，表明C环和D环顺式稠合。此外，根据J11,12(≈0Hz)可以推断出H-11与H-12之间的夹角约90°，二者处于反式结构，这也可以通过H-12与H-11呈NOESY相关，而不与H-10相关得到证实。H-11和H-10相对于螺环子C-7的相对构型通过仔细分析C环上的质子偶合常数确定，3J偶合常数(JH-8a,9a＝4.8Hz,JH-8a,9b＝2.4Hz,JH-8b,9a＝13.2Hz,JH-8b,9b＝4.8Hz,JH-9a,10＝6.0Hz,JH-9b,10＝2.4Hz,andJH-10,11＝4.2Hz)表明H-8a、H-9b和H-10处于平伏键，而H-8b、H-9a和H-11处于竖直键。这推断得到了NOESY数据的证实(H-9a与H-8a相关，H-10同时与H-9a和H-9b相关，H-11与H-9a相关)。最后，通过H3-19与H-8a、H-9a有NOSEY相关，揭示H3-19与H-8a、H-9a、H-10、H-11之间空间上接近。
由于C-15在链上，NOESY不能确定其相对于环系的相对构型，但采用Mosher’s实验可以对其绝对构型直接进行确定。将化合物分别与(R)-(-)-MPA和(S)-(+)-MPA反应，得到相应的酯化物后，测定其1HNMR和COSY谱，确定酯化产物的质子位移，进一步根据Mosher’s法中化学位移Δδ正负性规律，推断C-15为R构型，见图7。
环系的绝对构型通过计算ECD的方法进行确定，最终化合物A的绝对构型确定为1R,3S,4S,7S,10S,11R,12R,15R，具体波谱数据见表4。根据以上相对构型的推测，化合物环系的绝对构型可能为两种情况1R,3S,4S,7S,10S,11R,12R,15R(1A)或1S,3R,4R,7R,10R,11S,12S,15R(1B)，对2种构型的化合物寂静ECD计算，并与实测ECD进行比较，发现化合物的实测ECD与1R,3S,4S,7S,10S,11R,12R,15R(1A)的理论ECD吻合(见图8)，因此确定该化合物的绝对构型为1R,3S,4S,7S,10S,11R,12R,15R。因此，本发明新化合物的化学结构，包括绝对构型得到了确定，如式Ⅱ所示：
(5)核磁共振氢谱(1H-NMR)：Bruker-AV-600spectrometer测定，数据见表4。
(6)核磁共振碳谱(13C-NMR)：Bruker-AV-600spectrometer测定，数据见表4。
表4、化合物A的1HNMR(600MHz)、13CNMR(150MHz)核磁数据(测定溶剂：acetone-d6；δ：ppm；J：Hz)
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1舒张血管试验
(1)实验材料：
①药物
受试化合物用DMSO配置成1×10-2mol/L的贮备液，-10℃保存。阳性药物(Methoxyverapamil)同上。
②动物
SD大鼠，清洁级，雌雄不拘，体重200～240g，由成都中医药大学实验动物研究中心提供。生产质量合格证号：SCXK(川)2008-11。
③试剂
Methoxyverapamil，美国sigma公司生产。
Krebs-Henselei营养液(K-H液)：组成(mM):NaCl,120；KCl,4.6；KH2PO4,1.2；MgSO4,1.2；NaHCO3,25；glucose,10；CaCl2,2.5，pH4.8。
二甲基亚砜(DMSO)，分析纯，500ml/瓶，购于成都科龙化工试剂厂。
④实验仪器
电子天平(ESJ120-4型，沈阳龙腾电子称量仪器有限公司)；
肌张力传感器(JH-2型，中国北京航天医学工程研究所)；
生物机能试验系统(BL-420F型，成都泰盟科技有限公司)；
离体组织器官恒温灌流系统(HV-4型，成都泰盟科技有限公司产品)。
(2)实验方法：
①血管环的制备
SD大鼠脱臼处死后迅速开胸，剪下胸主动脉降支，置于盛有4℃充有混合氧气(95％O2和5％CO2)的K-H液体中，冲洗血管血迹，剔除周围脂肪和结缔组织，用手术刀切成3～4mm长的血管环。标本的一端用不锈钢钩垂直悬吊于血管平滑肌浴槽中，另一端与肌张力换能器连接，使用生物机能实验系统记录血管环张力的变化。浴槽中K-H液保持37℃，持续通以95％O2和5％CO2混合气体，给予标本张力1g平衡1.5～2h，每15min换液一次。
②化合物对KCl所致的主动脉环收缩反应的影响
在主动脉血管环稳定后，加入KCl(60mM)，待血管稳定收缩后，加入不同剂量的化合物，以Methoxyverapamil为阳性对照，加入药物15min后的血管张力幅度与KCl诱发的血管环的最大收缩之间的比率反应血管张力的变化。
②实验结果和评价：
通过比较发现，实验中主要观察记录了药物浓度分别为10-7mol/L,2×10-7mol/L,10-6mol/L,2×10-6mol/L,10-5mol/L和2×10-5mol/L时的张力变化，可以观察到化合物A对KCl诱发的主动脉血管收缩有明显的舒张作用，经过统计分析，本发明化合物A的EC50值分别为2.32μM，阳性药的EC50值为0.58μM，其结果见图9。
试验结果表明，本发明化合物具有较好的舒张血管作用，为临床上筛选和/或制备舒张血管药物提供了一种新的选择。

Claims (10)

1.式Ⅰ所示化合物或其晶型、药学上可接受的盐：
其中，
R1～R6分别或同时选自H、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、C1～C6烷基或取代的C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐，其特征在于：R1～R4分别或同时选自H、卤素；优选的，R1～R4同时为H。
3.根据权利要求1所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐，其特征在于：R5为羟基；R6为甲氧基或乙氧基。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的绝对构型如下所示：
5.根据权利要求4所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：
6.权利要求5式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a、取益母草药材，加乙醇提取后，回收溶剂，得到乙醇浸膏；
b、将步骤a所得乙醇浸膏用水分散，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并乙酸乙酯部分，回收溶剂，得到乙酸乙酯浸膏；
c、取步骤b所得乙酸乙酯浸膏，采用硅胶柱色谱，依次以石油醚：丙酮＝100:1、50:1、25:1、10:1、5:1为洗脱剂进行梯度洗脱，得到石油醚：丙酮＝5:1时的洗脱液G；
d、取步骤c所得洗脱液G上反相聚苯乙烯型树脂柱，依次以甲醇：水＝50：50、75：25为洗脱剂进行梯度洗脱，得到甲醇：水＝75：25时的洗脱液G3；
e、取步骤d所得洗脱液G3，通过硅胶柱色谱，依次以石油醚：丙酮＝20：1、10：1、8：1为洗脱剂进行梯度洗脱，得到石油醚：丙酮＝8：1时的洗脱液G3-3，回收溶剂，得到剩余物；
f、将步骤e所得剩余物经制备薄层色谱后，再通过反相液相制备色谱，分离，纯化，即得式Ⅱ所示化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤a中，益母草药材与乙醇的重量体积比为1:8～24kg/L，提取时间为48h～96h；
步骤b中，乙醇浸膏与水的重量体积比为1.2:4～12kg/L，乙醇浸膏与乙酸乙酯的重量体积比为1.2:4～12kg/L，乙醇浸膏与正丁醇的重量体积比为1.2:4～12kg/L；
步骤c中，梯度洗脱的条件如下：
步骤d中，梯度洗脱的条件如下：
步骤e中，梯度洗脱的条件如下：
步骤f中，制备薄层色谱的展开剂为石油醚-丙酮＝5:1，反相液相制备色谱的洗脱剂为甲醇：水＝85:15。
8.权利要求1～5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐在制备舒张血管药物中的应用。
9.权利要求1～5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐在制备对KCl诱发的主动脉血管收缩有舒张作用的药物中的应用。
10.一种舒张血管的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～5任意一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
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