CN101139331A - 分离自樟芝子实体的新颖化合物及其医药组成物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离自樟芝(Antrodia camphorata)子实体的新颖二萜类化合物，更特别地，是关于具有下列结构式的化合物（见化学式），及其医药上可接受的盐类、溶剂合物、水合物或生物活性同等物或衍生物等。本发明亦公开此等新颖化合物于神经保护方面的用途，及包含该等化合物作为活性成份的医药组成物。
Description
技术领域：
本发明涉及一种分离自樟芝(Antrodia camphorata)子实体的新颖二萜类化合物，其分离方法，以及其用于脑神经元保护方面的用途。
背景技术：
樟芝又称牛樟芝或牛樟菇，属于非褶菌目、多孔科、多年生蕈菌类，学名为(Antrodia camphorata)是台湾特有一种真菌，仅生长于台湾特有的牛樟树。由于其为本地独特且珍贵的药用真菌，因此具有商业及研究上的价值，也是目前台湾最昂贵的野生真菌。
樟芝只生长在台湾山区海拔450-2000公尺间，特有百年以上的牛樟树树干腐朽的心材内壁，或枯死倒伏的牛樟树木材潮湿表面。生长环境均属于幽暗、潮湿且温度稍低的中海拔地区，而其生长缓慢，因此要产生子实体的时间相当长。野生樟芝长在老龄的牛樟树，由其中空的树干内面长出真菌的子实体，子实体形态多变化，有板状、钟状、马蹄状或塔状；初生时鲜红色，渐长变为白色、淡红褐色、淡褐色或淡黄褐色。
在民间的经验中，樟芝具有功用有解毒、抗癌、解酒、消炎等，但均未有科学证据加以证实。国科会、农委会、卫生署的保健食品计画曾以樟芝为对象，研究其对肿瘤、血脂、血糖等的影响。于最近的生物学研究中显示，樟芝子实体具有免疫调节、抗氧化与肝脏保护功效(Hsiao，G.等人，J.R.J.Agric.Food Chem.2003，51，3302-3308)。所培养的菌丝体已显示具有消炎活性、血管松弛活性、对抗数类肿瘤细胞的细胞毒性、对正常人类红细胞的氧化损伤具有保护功效、以及呈现抗-B型肝炎病毒活性等(参见，例如，Liu，J.J.等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.2004，201，186-193；Hseu，Y.C.等人，Life Sci.2002，71，469-482；及Lee，I.H.等人，FEMS Microbiol Lett.2002，209，63-67)。
樟芝成分复杂，含有很多生理活性物质，如多醣体、三萜类化合物、SOD(超氧化物歧化酶、腺苷、小分子蛋白质、维生素、微量元素、核酸、固醇类、血压稳定物质等。关于樟芝培养菌丝体的化学研究，仅有Nakamura等人的报告发现其中存在五种具细胞毒性的马来酸琥珀酸衍生物(Nakamura，N.等人，J.Nat.Prod.2004，67，46-48)。先前对于樟芝子实体的研究报告指出，子实体中含有多种组成包括脂肪酸、木酚素(lignans)、苯基衍生物、倍半萜类(sesquiterpenes)、固醇类与三萜类化合物(参见，Chen，C.H.&Yang，S.W.J.Nat.Prod.1995，58，1655-1661；Cherng，I.H.等人，Phytochemistry 1996，41，263-267；及Shen，C.C.等人，J.Chin.Med.2003，14，247-258)。
本发明首先从樟芝子实体分离出三种新颖赖百当(半日花烷型)二萜类化合物(labdane diterpenoids 1-3)，即19-羟基赖百当-8(17)，13-二烯-16，15-内酯(19-hydroxylabda-8(17)，13-dien-16，15-olide.)(1)、3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯(3β，19-dihydroxylabda-8(17)，11E-dien-16，15-olide.)(2)及13-epi-3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯(13-epi-3β，19-dihydroxylabda-8(17)，11E-dien-16，15-olide.)(3)，与四种已知化合物，即19-羟基赖百当-8(17)，13-二烯-16，15-内酯(19-hydroxylabda-8(17)，13-dien-16，15-olide.)(4)、14-去氧-11，12-二去氢穿心连内酯(14-deoxy-11，12-didehydroandrographolide.)(5)、14-去氧穿心连内酯及松内酯酸；并于活体外分析系统评估，所分离出的该七种化合物在神经元保护方面的功效，进而完成本发明。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是：针对上述现有技术的不足，提供一种分离自樟芝(Antrodia camphorata)子实体的新颖二萜类化合物，及其医药组成物用于神经元保护方面的用途。
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
具有本发明特征的新颖化合物具有下列结构式：
其中R为H，且包括其医药上可接受的盐类、溶剂合物或生物活性衍生物等。
上述化合物分离自樟芝的子实体。上述化合物分别为19-羟基赖百当-8(17)，13-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物；3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物；13-epi-3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
一种具有神经保护作用的医药组成物，其包含至少一种上述化合物及医药上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。该化合物为19-羟基赖百当-8(17)，13-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物，3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物，13-epi-3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。且上述医药组成物可用于保护神经元，用于治疗或预防与神经元损伤相关的疾病，如用于治疗或预防阿兹海默氏症。
于一项较佳具体态样中，本发明的组成物为一种医药组成物，或单一剂量形式。本发明的医药组成物或单一剂量形式包含一或多种成份，其是以相对量存在且经可使所给定的医药组成物或剂量形式可用于治疗或预防增殖性疾病，例如癌症的方式调合。较佳的医药组成物与剂量形式包含具式1、2、3、4或5的化合物、14-去氧穿心莲内酯或松内酯酸，或其医药上可接受的盐类、溶剂合物、水合物或衍生物，视需要地与一或多种额外活性剂组合。
本发明的其它特性将在下面详细揭示具体实施例观察后变得显而易见。
附图说明：
图1列示化合物1的主要NOESY关连性。
具体实施方式：
本发明将详细描述特殊的具体实施例。这些具体实施例经由发明解释提供，并非意欲用以限制本发明。在发明的范围及精神内，本发明存在倾向于包括这些及其它变更及变动。
于下述实施例中，旋光率(specific rotations)记录于JASCO DIP-1000数字旋光计。IR光谱记录于Perkin-Elmer 983G分光计。1H与13C NMR光谱记录于VarianUnity Plus-400核磁共鸣(振)仪。EIMS与HREIMS(Highresolution electron ionization mass spectrometry)是以JEOLFinnigan TSQ-46C及JEOL SX-102A质谱仪进行测量。萃取液是置于硅胶(Merck 70-230mesh，230-400mesh)上进行层析术，并且于半-制备型正常相HPLC管柱[250×10mm，Licrosorb Si 60(7μm)]上以LCD Refracto Monitor III完成纯化。明显高峰依序列表如下：δ(ppm)：化学位移，多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，广单峰)，单位计为Hertz(Hz)的偶合常数(J)及质子数。
实施例1.
新颖二萜类化合物的分离及其结构分析与鉴定
樟芝(Antrodia camphorate)No.2的子实体由Kang Jian BiotechCorp.Ltd.(康建生物科技股份有限公司)，Nantau，Taiwan，Republic ofChina提供.真菌由Kang Jian Biotech Corp.Ltd.的赖敏男博士进行鉴定.证明标本(No.2)寄存于Kang Jian Biotech Corp.Ltd.(康建生物科技股份有限公司)。
将樟芝子实体2公斤于室温下以甲醇40公升进行萃取5天两次。待将溶剂蒸发后，将残余的萃取物与水混合，使总体积达1公升。将此相以1公升EtOAc萃取3次，将所组合的有机相蒸发，并得到的黑色浆状物150克于硅胶以己烷与乙酸乙酯(EtOAc)溶液进行层析。将流份以30-40％EtOAc于己烷和溶液溶析，并藉由HPLC使用制备型硅胶管柱及EtOAc/己烷3∶7的混合物作为溶析液进行纯化，而得EtOAc-可溶性流份。将其重复进行层析，得到三种纯的新颖化合物，即化合物1(8.2mg，tR：5’25″)、化合物2(19.4mg，tR：8’40″)、化合物3(3.0mg，tR：8’45″)；以及四种已知的半日花烷型二萜类化合物，19-羟基赖百当-8(17)，13-二烯-16，15-内酯(化合物4；32.4mg，tR：5’50″)、14-去氧-11，12-二去氢穿心连内酯(化合物5；5.5mg，tR：9’55″)、14-去氧穿心连内酯(6.2mg，tR：9’10″)与松内酯酸(3.1mg，tR：11’25″)。已知化合物的结构是经由比对其于参考文献中的光谱数据而确定。
化合物1经分离呈一种非晶形粉末，经由其13C NMR(列示于表1)与HREIMS数据，而确定其分子式为C20H32O3。化合物1的IR光谱确定其分子中含有一γ-内酯基团(1772cm-1)与一个羟基(3470cm-1)。其1H NMR光谱(列示于表1)呈现两个一级甲基[δH0.62与0.95(各3H，s)]，两个亚甲基质子键联至γ-内酯基团[δH4.16(td，J＝8.8，6.8Hz)与4.30(td，J＝8.8，2.8Hz)]，一对烯质子[δH4.50与4.80(各1H，br s)]，及两个一级甲醇质子[δH3.36与3.72(各1H，d，J＝11.2Hz)]。化合物1的1H NMR光谱与已知化合物4(参见，Han，B.H.等人，J.Med.Chem.1998，41，2626-2630)的几乎相同，而二者的差异仅在于H2-15及化合物4多一个烯质子。13C NMR数据与DEPT(Distionless enhancement by polarization transfer)光谱分析显示20个讯号，包括两个CH3、十一个CH2、三个CH、三个C与一个内酯羰基碳原子。基于HMBC(Heteronuclear multiplebond correlaction spectroscopy)光谱，该内酯羰基碳原子系归于C-16。两个键联至γ-内酯基团的亚甲基质子系关连至C-13于δC39.5、C-14于δC29.6及C-16于δC179.1。于同一实验中，证明于83.36及3.72的H2-19亚甲基质子，与于835.4的C-3、于839.6的C-4、于δ57.1的C-5及于δ27.1的C-18间有交互作用。由NOESY(Nuclear Overhanserenhancement exchange spectroscopy)光谱(列示于图1)确定C-20甲基、H2-11与H2-19位于该分子的同侧。以上数据证明化合物1的化学名为19-羟基赖百当-8(17)-烯-16，15-内酯。
化合物2经分离呈一种非晶形粉末，经由其HREIMS与13C NMR数据(列示于表1)，而确定其分子式为C20H30O4。位于3381cm-1与1777cm-1的IR吸收峰表示有羟基与γ-内酯官能基存在。其1H NMR光谱(列示于表1)呈现两个一级甲基[δH0.72与1.22(各3H，s)]，及两个亚甲基质子联至γ-内酯基团之子[δH4.23(td，J＝8.4，6.8Hz)，4.34(td，J＝8.4，3.6Hz)]，一对末端亚甲基质子[δH4.50与4.74(各1H，d，J＝1.6Hz)]，一对trans-偶合烯烃质子[δH5.50(dd，J＝15.6，5.6Hz)与5.64(dd，J＝15.6，9.6Hz)]，一个接醇次亚甲基质子[δH3.45(dd，J＝11.2，4.4Hz)]，及两个接醇亚甲基质子[δH3.30与4.17(各1H，d，J＝11.2Hz)]。于1H NMR光谱中其它亚甲基质子的讯号与化合物5的(参见，Reddy，M.K.等人，Phytochemistry2003，62，1271-1275)相似。化合物5具有多一个双键，而因此于1H NMR光谱中呈现较化合物2多一个烯烃讯号。相较于化合物5，化合物2中H-11与H-12的1H化学位移，是移向较高领域，且同时化合物2在其UV光谱中无明显的吸收峰出现。于HMBC光谱中，H-3(δH3.45)的讯号与C-18及C-19关连，表示该羟基系键联于C-3上。根据其所观察到的偶合常数(J＝11.2，4.4Hz)，H-3质子以轴向排列。于NOESY光谱中，H-20的质子讯号与H-11及H-19关连，表示H-11、H-19与H-20皆为β-位向。基于以上数据证明，化合物2的化学名为3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯。
化合物3亦经分离呈一种非晶形粉末，且经由HREIMS与13C NMR数据(列示于表1)而确定其分子式为C20H30O4。位于3391cm-1与1775cm-1的IR吸收峰表示有羟基与一个γ-内酯官能基存在。归纳HMBC与HMQC光谱的结果，显示化合物3的总结构与化合物2的相同。从NOESY光谱的分析得知，该分子的相对构型及位于C-9的支链，认为系与化合物2相同。分析所有获得的数据显示，化合物3是化合物2的13-差向异构物，故推论其化学名为13-epi-3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯。
表1.化合物1-3的NMR数据(CDCl3，400MHz)[δin ppm，mult.(J in Hz)]
| 位置 | 1 | 2 | 3 | |||
| δC a | δH | δC a | δH | δC a | δH | |
| 1 | 39.0t | 1.05td(13.2，5.2)1.58m | 38.2t | 1.10td(14.0，4.4)1.45dt(14.0，3.6) | 38.3t | 1.12td(13.2，4.8)1.60dt(13.2，4.0) |
| 2 | 19.0t | 1.56m1.82m | 23.0t | 1.75m1.29m | 23.3t | 1.80m1.29m |
| 3 | 35.4t | 1.31m1.89m | 80.7d | 3.45dd(11.2，4.4) | 80.8d | 3.46dd(11.2，5.2) |
| 4 | 39.6s | 42.9s | 43.2s | |||
| 5 | 57.1d | 1.22dd(12.8，2.4) | 54.6d | 1.15dd(12.8，2.0) | 54.8d | 1.16dd(12.8，2.4) |
| 6 | 24.4t | 1.77m1.79m | 28.2t | 1.70m1.72m | 28.5t | 1.71m1.73m |
| 7 | 38.5t | 1.98m2.37m | 36.5t | 2.00td(12.8，4.8)2.40brd(12.8) | 36.8t | 2.00td(13.2，4.4)2.41br d(12.4) |
| 8 | 147.4s | 148.1s | 148.0s | |||
| 9 | 56.3d | 2.34m | 60.4d | 2.26d(9.6) | 60.5d | 2.26d(10.0) |
| 10 | 38.9s | 38.1s | 38.5s | |||
| 11 | 21.4t | 1.42m1.50m | 131.5d | 5.64dd(15.6，9.6) | 131.9d | 5.67ddd(15.2，10.0，1.2) |
| 12 | 28.9t | 1.24m1.46m | 127.1d | 5.50dd(15.6，5.6) | 127.0d | 5.44dd(15.2，6.8) |
| 13 | 39.5d | 2.46m | 42.2d | 3.24m | 42.9d | 3.25m |
| 14 | 29.6t | 1.75m1.96m | 29.1t | 2.45m2.15m | 29.7t | 2.46m2.14m |
| 15 | 66.4t | 4.16td(8.8，6.8)4.30td(8.8，2.8) | 66.5t | 4.34td(8.4，3.6)4.23td(8.4，6.8) | 66.6t | 4.35td(9.2，4.0)4.23td(9.2，6.8) |
| 16 | 179.1s | 177.1s | 176.6s | |||
| 17 | 106.7t | 4.50br s4.80br s | 108.8t | 4.74d(1.6)4.50d(1.6) | 108.2t | 4.74d(1.6)4.45d(1.6) |
| 18 | 27.1q | 0.95s | 22.7q | 1.22s | 23.0q | 1.23s |
| 19 | 64.9t | 3.36d(11.2)3.72d(11.2) | 64.1t | 4.17d(11.2)3.30d(11.2) | 64.2t | 4.18d(11.2)3.31d(11.2) |
| 20 | 15.3q | 0.62s | 15.9q | 0.72s | 16.2q | 0.72s |
a多重性得自DEPT实验。
实施例2.
所分离化合物对于防护神经细胞伤害之功效
本实施例中，是从出生后第1天的HarlanSprague-Dawley大鼠幼鼠的大脑皮质，制备得新生大鼠大脑皮质神经元的初级培养，以供作为标靶细胞。简言之，将各幼鼠麻醉后斩头并将大脑皮质于37℃下置于0.5mg/mL木瓜蛋白酶中进行分解15分钟。将组织于Hibernate A培养基(含有B27补充物)中藉由吸管来回吸取捣碎使细胞分离。将细胞以5×104细胞/cm2的密度平铺于经聚-D-赖胺酸涂布的培养盘上，并维持于含有B27补充物、10单位/mL青霉素、10mg/mL链霉素与0.5mg/mL谷胺醯胺的Neurobasal培养基(5％ CO2/9％ O2)达3天。然后将细胞暴露至胞嘧啶--D-阿拉伯呋喃糖苷(5M)一天，以抑制非-神经元的细胞增生。于第五天将细胞用于进行实验。
藉由MTT(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide)方法测定于实施例1中所分离得的纯化合物对经A-处理的细胞凋亡的影响，以评估其神经元保护活性。藉由还原裂解四唑盐MTT(溴化3-[4，5-二甲基唑-2-基]-2，5-二苯基四唑)，产生一种具有位于约570nm吸光值的紫色染料，而分析粒线体去氢酶活性。结果以相对于对照组吸光值的百分比表示。将如上述制备得的皮质神经元与载剂(0.1％ DMSO，dimethyl sulfoxide、二甲基亚砜)，或各种不同浓度的化合物共同培养2小时，然后暴露至5M A达40小时。藉由MTT还原分析来测定细胞存活率。将细胞与含有0.5mg/mL MTT的基础培养基培育1小时。将培养基抽干，并将formazan颗粒以DMSO(Dimethyl sulfoxide)溶解。使用ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay)分析计读机测量于600nm的吸光值。三次独立实验的结果以平均值±S.D.表示，并藉由ANOVA以利用Bonferroni试验的posthoc多重比较进行数据分析。
如表2中所列示的结果，化合物1-5皆可以浓度-依赖性的方式减低A-所诱发的神经元毒性。其中，该等化合物分别于浓度为5、10、10、10及20M下，分别减少25.3％(化合物1)、29.5％(化合物2)、36.7％(化合物3)、28.9％(化合物4)及29.5％(化合物5)之细胞死亡，明显保护神经元使之不受A损害。
表2.由所选择分离自樟芝子实体的化合物保护皮质神经元对抗Aβ-所诱发的神经细胞死亡
| 5μM Aβ加试剂 | 浓度(μM) | 细胞死亡(％) |
| 1 | 1510 | 34.4±3.425.3±5.7***28.1±5.7*** |
| 20 | 30.8±5.0** | |
| 2 | 151020 | 43.8±9.534.9±2.629.5±6.4*26.3±9.4** |
| 3 | 151020 | 45.1±3.539.6±3.436.7±8.729.3±10.6** |
| 4 | 151020 | 41.2±3.434.8±3.228.9±8.1**32.6±7.2* |
| 5 | 151020 | 40.7±3.335.7±1.930.8±5.7***29.5±5.0*** |
| Ac-DEVD-CHOa | 151020 | 35.8±3.530.2±5.5***24.5±4.6***23.1±1.6*** |
| 载剂(0.1％DMSO) | 40.5±1.4 |
aAc-DEVD-CHO(Acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-aldehyde)为caspase 3抑制剂作为阳性对照组。受Aβ与Aβ加化合物处理的细胞间的显著差异，以*p＜0.05；**p＜0.01；和***p＜0.001表示。
Claims (15)
1.一种化合物，其具有下列结构式：
及其医药上可接受的盐类、溶剂合物、水合物或生物活性衍生物。
2.一种化合物，其具有下列结构式：
其中R为H，
及其医药上可接受的盐类、溶剂合物或生物活性衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：该化合物分离自樟芝的子实体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：该化合物为19-羟基赖百当-8(17)，13-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物为3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：所述化合物为13-epi-3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物为19-羟基赖百当-(8)(17)，β-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：所述化合物为14-去氧-11，12-二去氢穿心连内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
9.一种具有神经保护作用的医药组成物，其包含至少一种根据权利要求1或2所述的化合物及医药上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.根据权利要求9所述的医药组成物，其特征在于：所述化合物为19-羟基赖百当-8(17)，13-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
11.根据权利要求9所述的医药组成物，其特征在于：所述化合物为3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
12.根据权利要求9所述的医药组成物，其特征在于：所述化合物为13-epi-3β，19-二羟基赖百当-8(17)，11E-二烯-16，15-内酯或其具有同等生物活性的衍生物。
13.根据权利要求9所述的医药组成物，其用于保护神经元。
14.根据权利要求9所述的医药组成物，其用于治疗或预防与神经元损伤相关的疾病。
15.根据权利要求14所述的医药组成物，其用于治疗或预防阿兹海默氏症。
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2006
- 2006-09-06 CN CNA2006101268253A patent/CN101139331A/zh active Pending
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| WO2016015283A1 (zh) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | 深圳市仁泰生物科技有限公司 | 一种樟芝中药牙膏及其制备方法 |
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