CN1944384A - 毛喉鞘蕊花提取物主要成分及提取方法 - Google Patents

毛喉鞘蕊花提取物主要成分及提取方法 Download PDF

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刘焱文
王晓明
吴和珍
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Abstract

毛喉鞘蕊花提取物主要成分及提取方法。提取物主要成分为二萜类化合物，其中三个单体是：一，鞘蕊花酸，化学命名为11－酮基，13－甲基，8(9)，13(14)反式－半日花烷－15－酸；二，鞘蕊酸，化学命名为11－羟基，13－甲基，8(9)，13(14)反式－半日花烷－15－酸；三，鞘蕊山酮，化学命名为1－甲氧基－3，5－二羟基－7－甲基－山酮。提取工艺是：毛喉鞘蕊花干燥全草，粉碎，乙醇加热回流提取，减压浓缩，得浸膏；浸膏与硅胶拌匀，进行硅胶柱低压色谱分离，石油醚－丙酮梯度洗脱，洗脱流份进行抑制肿瘤细胞活性筛选，抗肿瘤活性流份进一步用硅胶柱色谱分离，并结合Toyopearl HW－40F多次分离纯化，得到的化合物一，二，三。该提取物用作制备抗肿瘤中药制剂的原料药。

Description

毛喉鞘蕊花提取物主要成分及提取方法
技术领域
本发明涉及一种原料药的提取工艺、原料药主要成分的结构及原料药的应用，具体是从毛喉鞘蕊花得到提取物及制备工艺，毛喉鞘蕊花提取物中3个主要单体成分的结构，以毛喉鞘蕊花提取物为原料药制成抗肿瘤中药制剂的用途。
背景技术
毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii(Wilid.)Briq.)系唇形科(Labiatae)鞘蕊花属(Coleus Lour)植物。多年生芳香草本，具块茎状根，茎直立，高达60厘米。鞘蕊花属约90种，原产于印度，生长于印度平原和喜马拉雅山脚，分布于亚热带和温带地区，包括尼泊尔、斯里兰卡、缅甸及东非部分地区。我国有6种，分布于云南、贵州、福建和台湾。毛喉鞘蕊花为常见观赏植物，在印度，已大量栽培，每年收获约900～1000吨。春季至夏季用茎扦插繁殖，喜阳光充足或部分荫蔽，排水良好的土壤。根、叶均为秋季采收。毛喉鞘蕊花的主要作用为降低血压、止痛、扩张细支气管、扩张血管和强心。
在我国，毛喉鞘蕊花收载于《中国植物志》66卷，《云南省药品标准》(1987～1992)收载了其性状和鉴别项。其性状如下：多年生宿根、半肉质草本，根茎略呈圆柱形，茎粗壮，茎基四棱形，长50～80厘米，直径5～15厘米，有对生分枝，被开展的长柔毛，在上部较密，表面棕褐色。叶易破碎，完整者呈卵圆形，先端钝或急尖，叶片基部下延呈宽锲形，边缘具圆齿，近肉质，两面密被绒毛，灰绿色。轮伞花序由6～10花组成，多数排列成长达11厘米的总状花序；花萼钟形，长约6毫米，喉部内面密被长柔毛，萼齿5；花冠紫蓝色，长12～15毫米，外被稀疏腺点；雄蕊4，近外伸或内藏，花丝在中部以下愈合成鞘状。种子较大(千粒重1.3克)，小坚果圆形，压扁状，花期9月。
70年代末期，西德Hoechst印度分公司从毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)中提取分离出二萜酯化合物佛司可林(forskolin)，经研究证实foskolin对心力衰竭、青光眼、支气管哮喘有良好疗效。活性成分forskolin有重要的医疗作用，包括降血压，松弛平滑肌，增加甲状腺荷尔蒙的释出，促进消化道分泌，降低眼压等。印度用于消化系统疾患，如驱风、去胀气、治腹痛；用于循环系统疾患、治疗充血性心力衰竭、冠状动脉血流不足、改善脑血液循环、有解疼作用、治疗气喘和气管炎。
1989年底我国植物学家才在云南发现这种稀有植物，随后将其开发为一种新的植物药——毛喉鞘蕊花口服液。由于该药用植物对支气管哮喘疗效显著，湖北福人药业股份有限公司又以本品为君药组方研究为治疗哮喘病的中药新药——鞘蕊苏胶囊。为了扩大药用资源，该公司拟将毛喉鞘蕊花移植到湖北省通城县，实施GAP种植。
毛喉鞘蕊花的化学研究证明，它含有化学成分主要有倍半萜类、二萜类、三萜类、黄酮类和甾体类等化合物。药理研究证明，它有广泛的药理作用，如平喘解痉作用，降低眼内压作用，抑制血小板聚集作用和抗肿瘤作用等。
综合文献报道，二萜类成分为鞘蕊花属植物的主要成分类型，很多二萜类化合物具有重要的生理活性，比如，Forskolin有降血压、松弛平滑肌、增加甲状腺荷尔蒙的释出、促进消化道分泌和降低眼压的作用等，已开发成新药。而毛喉鞘蕊花中提取物分离二萜化合物，具有开发成新药的潜力和用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从毛喉鞘蕊花提取用于制备抗肿瘤中药制剂的原料药，此原料药的制备工艺及其含有的3个单体成分的结构。
实现本发明的目的的技术方案是：
一种从毛喉鞘蕊花提取得到的提取物，主要成分为二萜类化合物，其中三个单体化合物是：一，鞘蕊花酸，化学命名为11-酮基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸，白色晶体，熔点158-160℃；二，鞘蕊酸，化学命名为11-羟基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸，白色晶体，熔点69-71℃；三，鞘蕊山酮，化学命名为1-甲氧基-3，5-二羟基-7-甲基-山酮，红色晶体，熔点146-148℃；提取物质量含量为0.01％～0.3％。
所述的从毛喉鞘蕊花得到提取物的提取工艺步骤是：
步骤1、取毛喉鞘蕊花干燥全草，粉碎，以体积浓度为95％的乙醇加热回流提取三次，三次乙醇加入量分别为毛喉鞘蕊花干燥全草质量的8，6，4倍量，三次加热回流提取时间分别为2，1，1小时，合并提取液，减压浓缩，得浸膏；
步骤2、将步骤1得到的浸膏与硅胶按质量比1∶1.2拌匀，加入到硅胶柱上端，进行低压柱色谱分离，石油醚-丙酮梯度洗脱，先用石油醚洗脱，再用石油醚与丙酮的混合液梯度洗脱，其混合液中石油醚与丙酮体积比分别为9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，然后用丙酮，乙醇梯度洗脱；
步骤3、将步骤2洗脱流份进行抑制肿瘤细胞活性筛选，筛选出抗肿瘤活性部位主要集中在石油醚与丙酮混合液体积比为8∶2的流份；
步骤4、对步骤3筛选出的石油醚与丙酮混合液体积比为8∶2的流份，进一步用硅胶柱色谱分离，并结合丙烯酸酯型聚合体(Toyopearl HW-40F)多次分离纯化，得到鞘蕊花酸，鞘蕊酸和鞘蕊山酮三个单体化合物。
本发明从毛喉鞘蕊花中得到的提取物具有开发成新药的潜力和用途，用于制备抗肿瘤中药制剂的原料药。
附图说明
图1是毛喉鞘蕊花提取和分离提取物的工艺流程图；
图2是鞘蕊花酸(Coleonic Acid)11-酮基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸[11-one，13-methyl，8(9)，13(14)Z-labdadien-15-acid]的分子结构式；
图3是鞘蕊酸(Coleolic Acid)11-羟基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸[11-ol，13-methyl，8(9)，13(14)Z-labdadien-15-acid]的分子结构式；
图4是鞘蕊山酮(Colexanthone)：1-甲氧基-3，5-二羟基-7-甲基-山酮[1-oxymethyl-3，5dihydroxyl-7-methyl xanthone]的分子结构式。
图1工艺流程图说明
取毛喉鞘蕊花干燥全草，粉碎，以体积浓度为95％的乙醇加热回流提取3次，3次提取液合并，减压浓缩至小体积，回收，得浸膏；得到的浸膏与硅胶拌合后，进行硅胶色谱柱分离，石油醚-丙酮梯度洗脱，先用石油醚洗脱，再用石油醚与丙酮的混合液洗脱，其混合液中石油醚与丙酮体积比分别为9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，然后用丙酮，乙醇梯度洗脱；将洗脱流份进行抑制肿瘤细胞活性筛选，筛选出石油醚与丙酮混合液体积比为8∶2的流份，进一步用硅胶柱色谱分离，并结合Toyopearl HW-40F(丙烯酸酯型聚合体)多次分离纯化，分离得到鞘蕊花酸(1)，鞘蕊酸(2)和鞘蕊山酮(3)三个单体化合物。
具体实施方式
实施例1：
按图1的工艺流程从毛喉鞘蕊花中提取分离得到鞘蕊花酸，鞘蕊酸和鞘蕊山酮三个单体化合物。
提取和分离工艺步骤是：
步骤1、取毛喉鞘蕊花干燥全草20千克，粉碎，以体积浓度为95％的乙醇加热回流提取三次，三次的乙醇加入量分别为毛喉鞘蕊花干燥全草质量的8，6，4倍量，三次加热回流提取时间分别为2，1，1小时，合并提取液，减压浓缩，得浸膏220克；
步骤2、用步骤1得到的浸膏220克与硅胶按1∶1.2质量比拌匀，加入到2000克硅胶柱上端，进行低压柱色谱分离，石油醚-丙酮梯度洗脱，先用石油醚洗脱，再用石油醚与丙酮的混合液洗脱，其混合液中石油醚与丙酮体积比分别为9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，然后用丙酮，乙醇梯度洗脱；
步骤3、将步骤2洗脱流份进行抑制肿瘤细胞活性筛选，筛选出抗肿瘤活性部位主要集中在石油醚与丙酮体积比为8∶2的流份；
步骤4、对步骤3筛选出的石油醚与丙酮体积比为8∶2的流份，进一步用硅胶柱色谱分离，并结合Toyopearl HW-40F(丙烯酸酯型聚合体)多次分离纯化，分离得到得鞘蕊花酸30毫克，鞘蕊酸20毫克，鞘蕊山酮10毫克；
所得的毛喉鞘蕊花取物鞘蕊花酸，鞘蕊酸和鞘蕊山酮三个单体化合物，其理化表征如下：
1.鞘蕊花酸化合物(Coleonic Acid)，分子结构式(参见附图2)命名：11-酮基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸
11-one，13-methyl，8(9)，13(14)Z-labdadien-15-acid(1)
白色晶体，熔点158-160℃(甲醇)；
IR brand(KBr)：3100，2959，1718，1631，1597，1451，1389，1375，1338，1321，1212，1138，864，678厘米-1；
1H-NMR(600MHz，CD3Cl)and 13C-NMR(150MHz，CD3Cl)：见表1；
EIMSm/z：
318[M](26)，301(35)，290(15)，285(12)，258(13)，219(7)，205(100)，195(17)，177(32)，163(23)，149(27)，135(97)，123(52)，121(39)，105(29)，91(38)，79(22)，69(29)，55(31)；
HREI-MS m/z：318.2188[M]，Calc.for C20H30O3.318.2195。
表1  ColeonicAcid(1)1H-NMR and 13CNMR数据
No. δH，J(Hz) δC 1 No δH，J(Hz) δC
  1.2.3.4.5.6.7.8.9.   1.40(t)(3.0，12.6)1.93(d)(12.6)1.61(d)(3.6，10.8)1.25(t)(4.2，13.2)1.50(d)(13.2)1.72(d)(14.4)2.39(m)2.52(d)(18.0)2.35(m)   35.8018.5341.1733.1050.2035.1727.62130.52166.34   10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.20. 2.35(m)5.76(s)2.24(s)1.78(s)0.90(s)0.93(s)1.10(s)   40.98200.2639.77161.75115.28171.6919.1311.4432.4821.2818.11
2.鞘蕊酸化合物(Coleolic Acid)，分子结构式(参见附图3)命名：11-羟基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸
11-ol，13-methyl，8(9)，13(14)Z-labdadien-15-acid(2)
白色晶体，熔点69-71℃(MeOH)；
IR brand(KBr)：3362，2937，1721，1696，1648，1464，1440，1374，1242，1160，1125，1042，882厘米-1；
1H-NMR(600MHz，CD3Cl)and13C-NMR(150MHz，CD3Cl)：见表2；
EIMSm/z：
320[M](5)，301(4)，287(3)，259(3)，231(6)，205(100)，191(15)，163(19)，149(50)，135(33)，121(36)，109(63)，95(34)，93(22)，81(18)，69(41)，67(17)，55(34)；
HREIMS m/z 320.2328[M]Calc.for：C20H32O3320.2351。
表2  Coleolic Acid(2)1H-NMR and13C NMR数据
No.δC δH，J(Hz) δC   2 No. δH，J(Hz)
  1234   1.82(d)(12.6)1.49(m)1.42(m)(13.2)   37.4118.8841.5033.23  567   1.20(m)(3.6，7.2)2.36(d)(3.6)2.30(t)(9.6，2.4)   51.3533.6633.87
  891011121314 4.20(q)(4.2.10.8)1.49(m)6.08(s)   133.07135.4939.3774.7618.86163.68112.86   151617181920 2.19(d)(0.6)1.66(s)0.85(s)0.91(s)0.99(s)   171.7915.6121.0421.6933.3120.15
3.鞘蕊山酮化合物(Colexanthone)分子结构式(参见附图4)命名：1-甲氧基-3，5-二羟基-7-甲基-山酮
1-oxymethyl-3，5dihydroxyl-7-methyl xanthone(3)
红色晶体，熔点146-148℃；
1H NMR(600MHz，CD3Cl+DMSO-d6)：and13C NMR(150MHz，CD3Cl)：见表3；
EIMSm/z：
272[M](100)，243(34)，242(18)，229(10)，213(7)，201(20)，199(16)，184(7)，171(11)，155(5)，136(7)，127(8)，115(14)，69(15)；
HREIMS m/z：272.0683[M]：Calc.for C15H12O5，.272.0685。
表3  Colexanthone(3)1H NMR，13C-NMR，DEPT and HMBC data
  No.   δH，J(Hz)   δC   DEPT HMBC   observed(C to H)
  1.2.3.4.4a4b5.6.7.8.8a9.9aMeOMeOH 6.51(d)(2.4)6.71(d)(2.4)6.73(d)(2.4)7.24(d)(2.4)2.78(s)3.92(s)11.97s   164.8998.3698.03101.58157.87152.33164.27117.17108.89103.25137.68165.71137.5124.9855.02   ＝C＝CH＝C＝CH＝C＝C＝C＝CH＝C＝CH＝CO＝C＝CCH3CH3OH OMeH-2H-4H-6OH.MeMe，H-6，H-8Me.H-6MeH-2H-6 OH

Claims (3)

1、一种从毛喉鞘蕊花得到的提取物，其特征在于，主要成分为二萜类化合物，其中三个单体是：一、鞘蕊花酸，化学命名为11-酮基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸，白色晶体，熔点158-160℃；二，鞘蕊酸，化学命名为11-羟基，13-甲基，8(9)，13(14)反式-半日花烷-15-酸，白色晶体，熔点69-71℃；三，鞘蕊山酮，化学命名为1-甲氧基-3，5-二羟基-7-甲基-山酮，红色晶体，熔点146-148℃；提取物质量含量为0.01～0.3％。
2、权利要求1所述提取物的提取分离工艺，其特征在于，提取分离步骤是：
步骤1、取毛喉鞘蕊花干燥全草，粉碎，以体积浓度为95％的乙醇加热回流提取三次，三次乙醇的加入量分别为毛喉鞘蕊花干燥全草质量的8，6，4倍量，三次加热回流提取时间分别为2，1，1小时，合并提取液，减压浓缩，得浸膏；
步骤2、用步骤1得到的浸膏与硅胶按质量比1∶1.2拌匀，加入到硅胶柱上端，进行低压柱色谱分离，石油醚-丙酮梯度洗脱，先用石油醚洗脱，再用石油醚与丙酮的混合液梯度洗脱，其混合液中石油醚与丙酮体积比分别为9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5，然后用丙酮，乙醇梯度洗脱；
步骤3、洗脱流份进行抑制肿瘤细胞活性筛选，筛选出抗肿瘤活性部位主要集中在石油醚与丙酮混合液体积比为8∶2的流份；
步骤4、对筛选出的石油醚与丙酮混合液体积比为8∶2的流份，进一步用硅胶柱色谱分离，并结合丙烯酸酯型聚合体多次分离纯化，得到鞘蕊花酸，鞘蕊酸和鞘蕊山酮三个单体化合物。
3、权利要求1所述的提取物的应用，其特征在于，用作制备抗肿瘤中药制剂的原料药。
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C06 Publication
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C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication