CN103550137B

CN103550137B - 奥曲肽的受控释放制剂

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Publication number: CN103550137B
Application number: CN201310452148.4A
Authority: CN
Inventors: P·库兹马; S·德克尔
Original assignee: Indevus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Indevus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-03-11
Filing date: 2006-03-10
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2026-03-10
Also published as: CA2601304A1; AU2011201457A1; IL214617A0; EA015793B1; AU2011201460B2; JP2008533046A; CN101193626A; KR101399911B1; US20100317579A1; IL214617A; KR20080005496A; US20200046806A1; IL185800A0; WO2006099288A3; AU2006223161B2; EA200701956A1; EP2455072A1; AU2011201460A1; EP2457564A1; AU2006223161A1

Abstract

奥曲肽或其药学上可接受的盐的制剂，所述的制剂在至少大约两个月期间提供治疗有效量的奥曲肽的受控释放。本文通过给予奥曲肽的受控释放制剂提供治疗肢端肥大症、降低生长激素、降低IGF-1以及治疗与类癌瘤和血管活性肠多肽肿瘤有关的生理状况的方法。

Description

奥曲肽的受控释放制剂

本申请是2006年3月10日递交的PCT国际申请PCT/US2006/008891于2007年11月9日进入中国国家阶段的中国专利申请号为200680016029.2、发明名称为“奥曲肽的受控释放制剂”的发明专利申请的分案申请。

申请号为200680016029.2的申请要求2005年3月11日提交的名为“奥曲肽的受控释放制剂”美国临时申请序号No.60/660,930的优先权，所述的临时申请以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明一般地涉及能够用于治疗受激素失调影响的个体的奥曲肽药用组合物。所述的发明优选地被配制为受控释放制剂。

背景技术

肢端肥大症是一种当垂体腺产生过量的生长激素（GH）时导致的一种激素失调。其最常影响中年的成年人并且可导致严重的疾病以及早逝。曾经确认，大多数患者中肢端肥大症是可治疗的，但是由于其缓慢和经常隐性发作，其常常未被正确诊断。

本发明可以用于治疗各种激素失调，包括肢端肥大症和巨人症。其最常见的症状之一是手和足的异常生长。逐渐地，骨骼的变化改变患者的面部特征：额和下颌突出，鼻骨增大，牙齿间距增加。骨骼和软骨的过度生长经常导致关节炎。当组织增厚时，其可以限制神经，导致腕管综合症（Carpal Tunnel Syndrome），其特征为手的麻木和无力。其他的肢端肥大症的特征包括厚、粗糙、油性的皮肤、皮赘；增大的唇、鼻和舌；由于增大的鼻窦和声带而声音变低沉；由于上气道阻塞而打鼾；过度出汗和皮肤气味；疲劳和虚弱；头痛；受损的视力；在女性中月经周期失调并且有时乳房排液；以及男性阳痿。可以有身体器官的增大，包括肝、脾、肾以及心脏。

肢端肥大症的最严重的健康后果是糖尿病、高血压、以及增加的心血管疾病风险。有肢端肥大症的患者还将遭受增长的能发展为癌症的结肠息肉的风险。

当产GH肿瘤发生在幼年中时，所导致的疾病被称为巨人症而不是肢端肥大症。在青春期后，发生长骨的生长板融合，所以过量的GH产生在成年人中不会导致增长的身高。在生长板的融合之前，长时期的暴露于过量GH导致增加的长骨生长以及增加的身高。

肢端肥大症是由垂体腺延长的GH过度产生所导致的。垂体是在大脑底部的一个小腺体，垂体产生几种用以控制身体机能（例如生长和发育、生殖和新陈代谢）的重要激素。GH是一级联激素中的一部分，如其名称所意味着的，调节身体的体格发育（physicalgrowth）。这种级联起始于大脑名为下丘脑的部分，其制造调节垂体的多种激素。这些激素中的一种，生长激素-释放激素（GHRH），刺激所述的垂体腺产生GH。另一种下丘脑激素，生长激素抑制素，抑制GH的产生和释放。由垂体分泌到血流中的GH导致肝脏中另一种激素，称为胰岛素样生长因子1（IGF-1）的产生。IGF-1是实际上导致骨骼和身体其他组织生长的因子。IGF-1反过来发信号给垂体以降低GH的产生。GHRH、生长激素抑制素、GH及IGF-1在身体内的水平通过彼此之间以及通过睡眠、锻炼、应激、食物摄入和血糖水平严密调节。如果垂体持续地不受正常的调整机理的支配地制造GH，IGF-1的水平持续上升，导致骨骼生长和器官增大。过量的GH还导致糖和脂质新陈代谢的改变并可能导致糖尿病。

在超过90%的肢端肥大症患者中，GH的过度产生是由称为腺瘤的垂体腺的良性肿瘤导致的。这些肿瘤产生过量的GH，并且当其扩张时，压迫周围的脑组织，例如视觉神经。这种扩张导致常常是肢端肥大症的症状的头痛和视觉障碍。此外，压迫周围正常的垂体组织可能改变其他激素的产生，导致女性月经改变和乳房排液以及男性阳萎。

在有些患者中，肢端肥大症不是由垂体瘤而是由胰腺、肺和肾上腺的肿瘤引起的。这些肿瘤还导致GH的过量，或者因为其自身产生GH，或者更常见地因为其产生GHRH——刺激垂体制造GH的激素。在这些患者中，可以被测到血液中过量的GHRH，并确定肢端肥大症的原因不是由于垂体缺陷。当这些非垂体肿瘤被手术切除后，GH水平降低并且肢端肥大症的症状改善。

治疗方案包括将GH产生降低到正常水平来缓解增长的垂体瘤对周围脑区域施加的压力，来保持正常垂体腺的功能，以及来逆转或改善肢端肥大症的症状。目前，治疗的选择包括肿瘤的手术切除、药物治疗以及垂体的放射治疗。

发明内容

奥曲肽是一种用于治疗肢端肥大症的药物。奥曲肽行使类似于天然激素生长激素抑制素的药理作用。奥曲肽降低GH和IGF-1的水平，以及胰高血糖素和胰岛素。奥曲肽还抑制响应于促性腺激素释放激素（GnRH）的促黄体素（LH），降低内脏血流以及抑制血清紧张素、胃泌素、血管活性肠肽、促胰液素、促胃动素以及胰多肽的释放。在许多患者中，GH水平在注射奥曲肽后一小时内降低并且头痛在注射奥曲肽后几分钟内改善。几种研究已经表明奥曲肽对于长期治疗是有效的。奥曲肽还已成功地被用于治疗由非垂体瘤导致的肢端肥大症患者。在一些已患糖尿病的肢端肥大症患者中，奥曲肽可以降低对胰岛素的需求并改善血糖控制。

目前奥曲肽以Sandostatin贮库制剂（Depot）是可获得，一旦重组，所述的贮库制剂是含有醋酸奥曲肽微球悬浮液。Sandostatin贮库制剂是仅有的被指示用于肢端肥大症患者长期持续治疗的药物。它也被指示用于与转移性类癌瘤相关的严重腹泻以及潮红发作以及与VIP-分泌肿瘤相关的极度水泻（profuse water diarrhea）的长期治疗。在一滴定期后，Sandostatin贮库制剂通过每四周肌肉内注射来给予。醋酸奥曲肽还可以以速释制剂，注射溶液，来获得，所述的注射溶液要求每日注射三次来给予。

本发明在一延展的时间段上提供治疗有效量的奥曲肽，所述的时间段优选地至少约两个月，更优选地约6个月以及达到约两年。本发明还提供多种组合物，所述的组合物提供奥曲肽在至少约两个月、优选地为6个月、以及达到约两年的时间内的受控释放。

本发明的实施方案涉及包括奥曲肽或其盐、前药或衍生物的药用组合物，所述的药用组合物能够被用于各种疾病和生理状况的有效治疗，所述疾病和生理状况包括（但不限于），肢端肥大症、糖尿病、与类癌瘤相关的严重腹泻和潮红发作以及与血管活性肠多肽肿瘤相关的浆液性腹泻。

在本文的一个实施方案中，提供包括水凝胶和奥曲肽的组合物。所述的奥曲肽可以作为游离碱、盐或复合物形式存在。所述的组合物能够在给予患者时，对于所要治疗的生理状况提供合乎期望的奥曲肽的药物动力学特性。

本发明的另一个实施方案是针对用于植入患者的包含奥曲肽的药用组合物。在一个实施方案中，所述的可植入的组合物可以进一步包含水凝胶，一旦在皮下（subcutaneous）植入，所述水凝胶在患者皮肤下提供奥曲肽的一致的、预定的和受控的释放。优选地，水凝胶包括基于甲基丙烯酸酯的聚合物和基于聚氨酯的聚合物。

本发明的另一个实施方案是在植入物中包括治疗有效量的奥曲肽的稳定药用组合物，所述的药用组合物向患者提供在一延展的时间段上具有期望的C_ss的所述奥曲肽的药物动力学特性。所述的组合物可以用于在患者中建立或维持奥曲肽的治疗有效水平。优选地，奥曲肽随时间释放以使在患者中奥曲肽的治疗有效水平能够在至少大约两个月、更优选地大约6个月或更长的时间内被获得。在更优选的实施方案中，奥曲肽释放中不合期望的尖峰或峰被避免。在多个优选的实施方案中，所述的药用组合物包括包含在水凝胶中的奥曲肽，更优选地包括包含在水凝胶中的醋酸奥曲肽。在另一个优选的实施方案中，所述的药用组合物包括包含在基于聚氨酯的聚合物、基于甲基丙烯酸酯的聚合物中的奥曲肽，更优选地包括包含在基于聚氨酯的聚合物、基于甲基丙烯酸酯的聚合物中的醋酸奥曲肽。本发明的所述药用组合物还可以包括一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案是组合物的稳定的，受控释放的可植入制剂，所述的制剂包括包含在聚合物储库（reservoir）中的治疗有效量的奥曲肽，所述可植入制剂在延续至少大约两个月、更优选地大约6个月或更长的期间在患者血浆中提供奥曲肽的药物动力学释放特性。

优选地，所述组合物的可植入制剂是一由本发明的亲水单体聚合而形成的植入物。在优选的实施方案中，所述可植入制剂包括包含在亲水共聚物（例如甲基丙烯酸-2-羟乙酯（HEMA）以及甲基丙烯酸羟基酯（HPMA））中的治疗有效量奥曲肽，例如醋酸奥曲肽。本发明的植入物形式还可以包括一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在进一步的实施方案中，所述组合物的可植入制剂是由基于聚氨酯的聚合物形成的植入物。

本发明的奥曲肽制剂在提供受控的释放特性的同时赋予所述组合物化学和物理稳定性。在本发明的组合物和剂型中最显著地观察到这种提升的稳定性，其中，在维持期望的受控的释放特性的同时，奥曲肽的稳定性得以获得。具体地，本发明的可植入制剂呈现出众的吸湿抗性，同时提供奥曲肽的释放特性，所述释放特性允许在一延展的时间段上建立奥曲肽的治疗有效浓度，所述延展的时间段优选至少2个月，更优选约6个月以及达约2年。

在本发明的一个实施方案中，提供包括奥曲肽的受控释放制剂，所述制剂在患者中提供约0.1ng/ml到约9ng/ml、更优选地约1ng/ml到约2ng/ml奥曲肽的体内平均C_ss。在一个实施方案中，所述的制剂包含从约20毫克到约150毫克的奥曲肽，更优选地，约40毫克到约90毫克的奥曲肽。所述的制剂可以选自植入物、泵或其他类似的受控释放装置。在优选的实施方案中，所述的制剂在约两个月到约两年期间、更优选约6个月到约一年期间、更优选约6个月期间释放治疗有效量的奥曲肽。

在本发明的一个实施方案中，所述奥曲肽是醋酸奥曲肽。优选地，所述制剂包含约50毫克醋酸奥曲肽。或者，所述制剂包含约80毫克醋酸奥曲肽。

在本发明的一个实施方案中，所述的受控释放制剂是一植入物。

在进一步的实施方案中，奥曲肽的受控释放制剂可以包括亲水共聚物。优选的亲水共聚物包括甲基丙烯酸-2-羟乙酯以及甲基丙烯酸羟丙酯。在一个实施方案中，所述的共聚物包括大约20%甲基丙烯酸-2-羟乙酯和大约80%甲基丙烯酸羟丙酯。所述的制剂可以进一步包括硬脂酸镁。在另一个实施方案中，所述的制剂可以进一步包括羟丙基纤维素。

在另一个实施方案中，奥曲肽的受控释放制剂可以包括基于聚氨酯的聚合物。

在另一个实施方案中，提供包括给予奥曲肽的受控释放制剂的治疗患者的方法。在一个优选的实施方案中，所述的受控释放制剂在需要这种治疗的患者中维持约0.1ng/ml到约9ng/ml奥曲肽的体内平均C_ss。

本发明的另一个实施方案是提供治疗肢端肥大症或与肢端肥大症相关的症状的方法，所述的方法包括给予奥曲肽的受控释放制剂。优选地，所述的受控释放制剂能够在一延展的时间段上将所述奥曲肽的平均C_max均值维持在约0.1ng/ml到约4ng/ml。优选地，所述延展的时间段是约两个月到约两年，更优选地为约6个月。

在进一步的实施方案中，提供治疗肢端肥大症或与肢端肥大症相关的症状的方法，所述的方法包括给予至少一个水凝胶植入物，所述的植入物包括在约40毫克到约90毫克的奥曲肽、更优选地约50毫克、更优选地约83毫克。在某些方法中，可以给予一个水凝胶植入物，在其他一些方法中，可以给予两个或更多个水凝胶植入物。可以每大约两个月到大约两年、优选大约每6个月给予一个或多个水凝胶植入物。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一个水凝胶植入物包括约80毫克奥曲肽。

本发明进一步的实施方案是包括亲水共聚物和奥曲肽的治疗组合物。在一个实施方案中，奥曲肽能够以在至少两个月到约24个月的时间内维持大约0.1ng/ml到大约9mg/ml的C_ss的速率被释放。在一个实施方案中，所述亲水共聚物包括一乙烯化不饱和的（ethylenically unsaturated）亲水单体A和一乙烯化不饱和的亲水单体B的混合物。一种优选的单体A是甲基丙烯酸-2-羟乙酯。在一个实施方案中，所述的亲水聚合物可以包括从大约15%到大约70%、更优选地大约20%的亲水共聚物。一种优选的单体B是甲基丙烯酸羟丙酯。在一个实施方案中，所述的亲水共聚物可以包括约80%的所述亲水共聚物。这样的治疗组合物能够在至少两个月到大约24个月的时间内以维持约1ng/ml到约2ng/ml的奥曲肽的C_ss的速率释放。

本发明进一步的实施方案提供包括奥曲肽的可植入药物递送装置，其中所述的装置在至少约两个月到约24个月的时间内递送奥曲肽的治疗有效量。在一个实施方案中，奥曲肽的所述治疗有效量是从每天约20μg到每天约800μg。在另一个实施方案中，奥曲肽的所述治疗有效量是从每天约30μg到每天约300μg。

本发明的另一个实施方案是用于植入的包括奥曲肽的受控释放制剂，所述的制剂包括在亲水聚合物中的奥曲肽，所述的聚合物对允许在体外的大约六个月的时间内以每天约30μg到每天约250μg的速率、更优选地大约以每天约100μg的平均速率的所述奥曲肽在体外的释放是有效的。

用于植入的包括奥曲肽的受控释放制剂，所述的制剂包括在亲水聚合物中的奥曲肽，所述的制剂对允许按如下的体外释放是有效的：在约6周后不多于大约20%的所述奥曲肽从所述制剂中释放；以及在约6个月后大约60%的所述奥曲肽从所述制剂中释放。

在本发明的另一个实施方案中，提供包括奥曲肽、HEMA、HPMA的植入物。所述的植入物进一步包括药学上可接受的赋形剂，包括，举例来说，羟丙基纤维素和/或硬脂酸镁。

本发明的组合物可以用于治疗患者的生理状况，包括在需要这种治疗的所述患者中建立奥曲肽的治疗有效浓度。所述的组合物可以通过每大约6个月给予（优选植入）所述组合物而用于在患者中逐步建立奥曲肽的水平和/或维持奥曲肽的治疗有效浓度。本发明的组合物可以被配制以避免奥曲肽初始释放中的大的峰值。当给予需要这种治疗的患者时，本发明的组合物为以GH或IGF-1的增高的水平为特征的激素疾病提供治疗。另外，当给予需要这种治疗的患者时，本发明的所述组合物为与类癌瘤和血管活性肠多肽肿瘤相关的症状提供治疗。优选地，所述的组合物是在水凝胶（优选基于甲基丙烯酸酯或聚氨酯的聚合物）中包含治疗有效量的奥曲肽的稳定的受控释放植入物，以致于在至少大约2个月、优选至少约6个月、更优选约12个月以及达两年期间，奥曲肽的治疗有效血浆水平在患者中被维持。

附图说明

图1是显示在处于其最大水合状态的交联HEMA/HPMA聚合物中平衡水含量对甲基丙烯酸羟丙酯（HPMA）单元之间的线性关系的图。

图2是显示奥曲肽从本发明的植入物制剂释放的图。

图3是显示奥曲肽从本发明的植入物制剂释放的图。

图4是显示奥曲肽从本发明的六种不同植入物制剂释放的图。

图5是显示奥曲肽从本发明的不同植入物制剂释放的图。

图6是显示被植入本发明的奥曲肽制剂的健康狗的奥曲肽和IGF-1血清水平的图。

图7是显示被植入一个本发明的奥曲肽植入制剂的一组三只健康狗在六个月期间奥曲肽和IGF-1血清水平的图。

图8是显示被植入两个本发明的奥曲肽植入制剂的一组三只健康狗在六个月期间奥曲肽和IGF-1血清水平的图。

图9A和9B分别是描述被植入本发明的奥曲肽制剂的患肢端肥大症的11位人类受治疗者在六个月时间内IGF-1血清水平和百分比变化的图。

图10是描述被植入本发明的奥曲肽制剂的患肢端肥大症的11位人类受治疗者在六个月时间内奥曲肽血清水平的图。

图11是描述被植入本发明的奥曲肽制剂的两只狗在六个月时间内奥曲肽血清水平的图。

图12是描述被植入本发明的奥曲肽制剂的两只狗在六个月时间内IGF-1血清水平的图。

具体实施方式

在描述本发明的组合物和方法之前，要理解的是本发明并非限定于所描述的特定的分子、组合物、方法学或规约，因为这些可以变化。还要理解的是，在说明书中所使用的术语仅是为了描述具体的形式或实施方案，并非意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求限定。本文所用术语具有本领域技术人员所认可和公知的含义，然而，具体的术语及其含义在下面阐明。

需要注意的是如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一（a）”、“一（an）”和“所述（the）”包括复数的涵义，除非上下文明确表明其他涵义。除非另外定义，所有本文使用的技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的含义。尽管在本发明实施方案中的实践或测试中可以使用任何与本文所描述的类似或等同的方法和材料，目前描述的是优选的方法、装置和材料。所有本文提到的公开物都通过引用以达到其支持本发明的程度并入本文。本文中的任何事物都不要被解读为承认本发明由于这些在先发明的公开内容而没有资格获得优先权。

如本文所使用的，术语“大约”意为与其一起使用的数的数值加或减10%。例如，大约50%意为在45%到55%的范围内。

“受控释放制剂”指设计为在一延展的时间段上一致地释放预定的、治疗有效量的药物或其他活性剂（例如多肽或合成化合物），结果是减少为了达到期望的治疗效果所必需的治疗次数。就本发明而论，受控的制剂将减少为在降低的生长激素水平或降低的IGF-1水平方面、或与肢端肥大症相关的症状（包括但不限于异常生长）的改善方面达到期望效果所必需的治疗次数。所述本发明的受控释放制剂在受治疗者中达到期望的药物动力学特性，优选在置于递送环境中后活性剂的释放基本上立即开始，接着是活性剂的一致的、持续的、优选零级或近零级的释放。

术语“患者”和“受治疗者”意为所有的动物（包括人）。患者或受治疗者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊以及猪。

如本文所使用的术语“药学上可接受的盐、酯、酰胺以及前药”指本发明化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺以及本发明的化合物的前药，在合理药学判断范围内，这些盐、酯、酰胺以及前药适合用于与患者的组织接触而没有不当的毒性、刺激、变态反应等等，与合理的收益/风险比例相应，并且对于其预期用途是有效的，如可能的话还指本发明化合物的两性离子形式。

术语“前药”指这样的化合物，其在体内迅速转化（举例来说，通过在血液中水解）以产生以上化学式的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella的"Pro-drugs as Novel DeliverySystems"（“作为新型递送系统的前药”）（A.C.S.Symposium Series（ACS专题论文系列），第14卷）以及在Bioreversible Carriers in Drug Design（药物设计中的生物可逆载体）（Edward B.Roch编，美国药物协会和Pergamon出版社，1987年）中提供了透彻的讨论，这两者都通过引用并入本文。

另外，本发明的化合物可以用药学上可接受的溶剂（例如水、乙醇等等）以未溶剂化的形式也可以以溶剂化的形式存在。一般地，对于本发明的目的而言，所述溶剂化的形式被认为与所述的非溶剂化的形式等同。

术语“盐”指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成物。这些盐可能在最后的化合物分离和纯化期间原位制备，或者，分别地，通过将纯化的处于游离碱形式的化合物与适当的有机或无机酸反应并将由此形成的盐分离来制备。代表性的盐包括醋酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐（naphthylate）甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐以及月桂基磺酸盐等等。这些盐可以包括基于碱金属和碱土金属，例如钠、锂、钾、钙、镁等以及非毒性的铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺（methlyamine）、二甲基胺（dimethlyamine）、三甲基胺（trimethlyamine）、三乙基胺（triethlyamine）、乙胺等等的阳离子（见，例如，S.M.Barge等，"Pharmaceutical Salts（药用盐）"，J.Pharm.Sci.，1977年66卷第1-19页，其通过引用并入本文）。

“治疗”指针对患者给予药剂或实行医疗程序，在患者被虚弱或疾病折磨的场合用于预防（防止）或是治愈虚弱或疾病。

“治疗有效量”指足以减退、防止或改善与医学生理状况相关的症状。在激素治疗的背景下，“治疗有效量”还可以指为使疾病或紊乱中的机体功能或激素水平正常化。举例来说，奥曲肽的受控释放制剂的治疗有效量是计算为达到期望效果（例如有效降低患者的生长激素或IGF-1水平）的预定量。

奥曲肽是具有以下氨基酸序列的八肽：L-半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-环(2→7)-二硫化物；[R-(R*,R*)]。奥曲肽的结构如下所示。

化学式是C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂，并且其分子量为1019.3Da。其治疗类别是抗胃分泌剂。本发明的奥曲肽可以以例如，游离形式、盐形式或以其络合物形式存在。酸加成盐可以用例如有机酸、聚合物酸以及无机酸形成。酸加成盐包括例如，盐酸盐和醋酸盐。络合物是由奥曲肽加上无机物，例如无机盐或氢氧化物例如钙和锌盐和/或加成多聚有机物而形成的。所述的醋酸盐是本发明制剂优选的盐。

本发明的实施方案提供能够达到下列目标的药物递送系统：受控的释放速率（零级释放速率）以使治疗效果最大化并使不需要的副作用最小化；如果必须结束治疗的话，方便的方式来取回所述装置；生物利用度增加，具有较小的吸收变化且没有首关代谢。

本发明的一个方面是在受控释放的水凝胶装置包括醋酸奥曲肽的受控释放药用组合物。一旦给予患者，本发明的组合物能够提供延续至少2个月、优选至少约6个月或更长、达约2年的奥曲肽的释放特性。优选地奥曲肽被包含在水凝胶中，并且所述的制剂在一延展的时间段上释放治疗有效量的奥曲肽。在优选的实施方案中，所述的水凝胶包括选自基于甲基丙烯酸酯的聚合物，基于聚氨酯的聚合物及其组合。治疗有效量是当向患者或受治疗者施用时，改善肢端肥大症的症状的奥曲肽（优选醋酸奥曲肽）的量。在优选的实施方案中，所述的制剂可以进一步包括药学上可接受的赋形剂。

当本发明的组合物被给予患者时，患者血浆中奥曲肽的浓度在时间上（释放特性）可以延续至少2个月、优选大约6个月、以及达大约2年的时段。所述的组合物可以在人类患者中提供处于稳态的奥曲肽的平均血浆浓度，所述的浓度从大约0.1到大约9ng/ml，优选大约1到大约2ng/ml，更优选大约1.2ng/ml到大约1.6ng/ml。稳态是在给药间隔上所给予的药物的量等于在相同时间段上药物被消除的量的点。

所述的水凝胶可以是均相的均聚物或共聚物，具有预定平衡水含量（EWC）值，所述的均聚物或共聚物是由乙烯化不饱和单体A和乙烯化不饱和单体B的混合物聚合形成的，举例来说，所述的均聚物或共聚物是由乙烯化不饱和单体A和乙烯化不饱和单体B是甲基丙烯酸-2-羟乙酯（HEMA）和甲基丙烯酸羟丙酯（HPMA）。所述预定的EWC可以通过以下来计算：确定亲水单体A水凝胶均聚物（均聚物A）的和亲水单体B的水凝胶均聚物（均聚物B）的EWC值；确定均相的共聚物AB的EWC值对所述共聚物AB的化学组成的关系；选择目标EWC值并确定具有目标EWC值的共聚物AB的化学组成；以足以产生具有所述目标的EWC值的共聚物AB的量形成单体A和单体B可聚合混合物；以及实现聚合反应以产生以目标EWC值为特征的共聚物AB。

通过表达“共聚物AB”或“主要由单体A单元和单体B单元组成的共聚物AB”意指单体A和单体B的加成共聚合反应业已通过所述单体的可聚合的烯键实现。作为说明，如果单体A是甲基丙烯酸-2-羟乙酯且单体B是N-甲基丙烯酰胺，共聚物AB包含重复出现的单体A单元和重复出现的单体B单元。

除非上下文另外指出，术语“共聚物”包括通过聚合至少两种乙烯化不饱和单体的混合物而制得的聚合物。

通过术语“一个或多个HEMA单元”是指通过聚合包含甲基丙烯酸-2-羟乙酯（“HEMA”）的亲水性材料获得的聚合物结构中重复出现的结构。

通过术语“一个或多个HPMA单元”是指通过聚合包含甲基丙烯酸羟丙酯（“HEMA”）的亲水性材料获得的结构。

可用于亲水性产品的液态可聚合材料包括广泛范围的可聚合的亲水的乙烯化不饱和化合物，具体地是亲水单体，例如丙烯酸或甲基丙烯酸与多羟基化合物形成的单酯，所述的多羟基化合物具有可酯化的羟基以及至少一个额外的羟基，例如甲基丙烯酸和丙烯酸的单亚烷基多元醇和多亚烷基多元醇，例如，甲基丙烯酸-2-羟乙酯和丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸二乙二醇酯和丙烯酸二乙二醇酯、甲基丙烯酸丙二醇酯和丙烯酸丙二醇酯、甲基丙烯酸一缩二丙二醇酯和丙烯酸一缩二丙二醇酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯和丙烯酸甘油酯等等；2-烯酰胺（alkenamide），例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺等等；N-烷基和N,N-二烷基取代的丙烯酰胺以及甲基丙烯酰胺，例如N-甲基甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺等等；N-乙烯基吡咯烷酮；烷基取代的N-乙烯基吡咯烷酮，例如甲基取代的N-乙烯基吡咯烷酮；N-乙烯基己内酰胺；烷基取代N-乙烯基己内酰胺，例如N-乙烯基-2-甲基己内酰胺，N-乙烯基-3,5-二甲基己内酰胺等等。丙烯酸和甲基丙烯酸在这些制剂中可能也是有用的。

亲水单体的混合物被用于聚合反应中。单体的种类和比例被选择以产生均相的聚合物，优选为交联的均相的聚合物，所述的聚合物在水合时拥有用于预期的应用或用途的期望EWC值。这个值可以通过以下方案预先确定：使用不同单体比例，例如，变化比例的HEMA和HPMA的混合物制备一系列共聚物，确定（ascertain）共聚物的EWC值，并将HPMA/HEMA共聚物中%HPMA（或%HEMA）单元对共聚物EWC的重量百分数作图（见图1）。

在一个实施方案中，亲水性植入物例如干凝胶容易地吸收水。在水合状态下，其被称为水凝胶。以任一形式，所述的植入物对植入物接受体（host）生物相容且无毒并且是不可生物降解的。当然，所述的植入物是水可溶胀并且是水不溶的。当所述的水凝胶达到其最大水合水平时，所述水凝胶的水含量被称为“平衡水含量”。水凝胶的水的百分含量（任意水合状态）按如下确定：

在一些实例中，某些亲水性单体混合物的聚合作用可以导致在水性介质中溶解至不同程度的均相亲水共聚物。在这样的情况下，小量，例如，达3%的可共聚的多乙烯化不饱和交联剂可以被包含在单体混合物中以获得均相交联的共聚物，所述共聚物既是水不溶的又是水可溶胀的。轻度交联的HEMA的均聚物具有大约38%的EWC值。HEMA和HPMA的交联共聚物具有38%以下的EWC值。另一方面，交联的HEMA和丙烯酰胺共聚物呈现在38w/v%以上的EWC值，例如，高达大约75%重量以及更高。因此，取决于活性化合物（例如药物）的有用或有效洗脱速率（elution rate），所述的药物为了特殊应用需要水凝胶递送体系，本领域的技术人员，通过遵循本文公开的教导，可以定制将以要求的速率洗脱（elute）所述药物的共聚物水凝胶膜。优选的共聚物包含大约15%到大约70%重量的HEMA单元以及从大约85%到30%重量的第二乙烯类单体单元并拥有在从大约20%到大约75%范围内的、优选为大约25%的预定EWC值。高度优选的均相共聚物是那些从包含从大约80%重量HPMA，以及从大约20%重量HEMA的亲水单体混合物制得的均相共聚物。在进一步的实施方案中，所述的混合物可以进一步含有少量的多乙烯化不饱和交联剂，例如三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯（“TMPTMA”）。

本发明的各方面包括均相的亲水聚合物，其均匀的聚合物结构是通过前述亲水单体混合物的聚合作用形成的；利用所述均相聚合物的药物递送装置以药筒装载（cartridge）于所述递送系统中。亲水单体和疏水单体混合物的聚合作用产生非均相聚合物。当疏水段存在于聚合物中时，界面自由能增加，因此提升了在动物中植入之后蛋白吸附和矿化作用（mineralization）。测量聚HEMA的水凝胶以具有接近零的界面自由能。根据界面自由能的解释，严格亲水组分的水凝胶将强烈地表现为与机体组织生物相容。轻度交联的聚HEMA是有相对固定特征或数值的均匀的、亲水的“均聚物”（忽略那里的相对少量的聚合交联剂）。改变“均聚物”聚HEMA以给予其额外的特征和性质的技术是困难、耗时并且常常导致无规的性质特征。另一方面，具有变化量的其他一种或多种可聚合亲水共聚单体HEMA的混合物可以被聚合以给出可预测的具有（预定）定制的性质的均相亲水共聚物。

可以包括在可聚合反应介质中的有用交联剂包括，举例来说，具有至少两个可聚合的乙烯类位点的多乙烯化不饱和化合物，例如二-，三-以及四-乙烯化不饱和化合物，特别地，具有/不具二-不饱和交联化合物的三-不饱和交联剂（举例来说，二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和二丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸丙二醇酯和二丙烯酸丙二醇酯以及下列多元醇的二-、三-和四-丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯：三乙醇胺、甘油、季戊四醇、1,1,1-三羟甲基丙烷以及其他。

聚合反应可以在本体或在惰性溶剂中进行。适当的溶剂包括水、有机溶剂例如水溶性低级脂肪族一元醇以及多元醇，例如，乙二醇、甘油、二噁烷等；及其混合物。

在可聚合乙烯化不饱和化合物的催化中有用的化合物包括自由基化合物和/或在乙烯基聚合中常用种类的引发剂，例如有机过氧化物、过碳酸盐、过氧化氢、以及碱金属硫酸盐。示例性的例子包括氢过氧化枯烯、叔丁基氢过氧化物、过氧化苯甲酰、过氧化二碳酸双（4-叔丁基环己基）酯、过氧化氢、过氧化-2,4-,二氯苯甲酰、过氧化乙酰、过氧化二碳酸二-正丙基酯、二叔丁基过氧化物、过氧化二碳酸二-仲丁基酯、硫酸铵、硫酸钾以及硫酸钠。优选的催化剂是在适度低温（如在大约20℃-80℃）下有效的那些，如过辛酸叔丁酯、过氧化苯甲酰以及过氧化二碳酸二（仲丁基）酯。也可以采用常规的氧化还原聚合催化剂。优选地，乙烯类化合物的聚合可以采用辐射（如UV，X-射线、伽玛辐射、微波或其他公知的辐射形式）来实现。优选的UV固化催化剂是苯偶姻甲醚。以催化有效量使用催化剂和/或引发剂和/或辐射以优化聚合反应。

当前发明集中于基于聚氨酯的聚合物，热塑性的或热固性的，应用于产生可植入药物装置，所述的装置以受控速率经延长的时间段递送生物活性化合物。取决于所采用的聚氨酯的种类，聚氨酯聚合物优选地通过挤出、（反应）注射成型、压缩成型、或旋转铸造（spin-casting）（见美国专利Nos.5,266,325和5,292,515，其都通过引用整体并入本文）制备成具有一个或两个开口端的圆柱形空心管。

热塑性聚氨酯可以通过挤出、注射成型或压缩成型来处理。热固性聚氨酯能通过反应注射成型、压缩成型或旋转铸造来处理。圆柱形空心管的尺寸非常重要并且需要尽可能的精确。

基于聚氨酯的聚合物通过多官能团多元醇，异氰酸酯和扩链剂合成。每种聚氨酯的特征都能归因于其结构。

热塑性聚氨酯是由高分子量双官能多元醇（macrodiols）、二异氰酸酯和二官能团扩链剂（例如美国专利Nos.4,523,005和5,254,662，其均通过引用被整体并入本文）制备。大分子二醇构成软区。二异氰酸酯和扩链剂构成硬区。硬区对于聚合物起物理交联点的作用。变化这两个区的比例可以改变聚氨酯的物理特性。

热固性聚氨酯可以由多官能团（多于两官能团）的多元醇和/或异氰酸酯和/或扩链剂（例如美国专利Nos.4,386,039和4,131,604，通过引用被整体并入本文）制得。热固性聚氨酯还能通过在聚合物链上引入不饱和键以及合适的交联剂和/或引发剂以进行化学交联（例如美国专利No.4,751,133，通过引用被整体并入本文）制得。通过控制交联点的数量及其如何分布，能够控制活性物的释放速率。

取决于期望的性质，可以通过多元醇骨架的修饰将不同的官能团引入到聚氨酯聚合物链中。当所述装置用于水可溶药物的递送时，将亲水侧基如离子的、羧基、醚以及羟基基团并入多元醇以增加聚合物的亲水性（例如，美国专利Nos.4,743,673和5,354,835，通过引用被整体并入本文）。当所述装置用于疏水性药物的递送时，将疏水性侧基例如烷基、硅氧烷基团并入多元醇以增加聚合物的疏水性（例如美国专利No.6,313,254，通过引用被整体并入本文）。所述活性物的释放速率还能够被聚氨酯聚合物的亲水性/疏水性来控制。

在一优选的实施方案中，小柱形植入物在其核中包含奥曲肽（优选为醋酸奥曲肽），和可选的药学上可接受的载体。植入物的膜厚（在内和外表面之间）基本上是均匀的，并且对于所包含的试剂的释放起到速度限制屏障的作用。这样的植入物能被塑化或水合并再成形为其他几何形状的制品以用于各种医药用途。

在可植入制剂的制造中，要考虑几种因素。确定释放特性（延迟时间、释放速率和持续期）；确认亲水性聚合材料；测量活性剂通过亲水性聚合材料（作为速率限制膜）的扩散率。对于一给定活性剂的所述速率限制膜的水合特性通过制备选定聚合物的膜并将其进行如本领域公知的利用两隔室的垂直玻璃池的扩散研究可以容易地确定。

确定扩散系数和扩散开始的水含量(即，在所述水含量之下基本上没有扩散发生——此后“%H_d”)。由各种聚合物制备一系列膜。然后所述的膜被水合至其容量并且测量其平衡水含量。完全水合的膜被放置在两隔室的、垂直的玻璃池中以测量并绘制各种平衡水含量下通过膜材料的大分子组合物的扩散。通过其没有检测到扩散的最大水合的膜的平衡水含量（即没有活性剂扩散进入接收池）是所测试系统的%Ha。这可以通过绘制渗透性对平衡水含量的曲线来实现。

渗透性结果（扩散系数）根据Fick第一扩散定律通过利用方程

\frac{dQ}{dt} = \frac{{APC}_{d}}{1}

来获得，其中dQ/dt是通过膜材料的流量（μg/hr）；其作为累积输运对时间的曲线线性部分的斜率而被测量；其中A是膜的面积（cm²）；其中P是膜的渗透系数（cm²/hr），或DK_d，其中D是膜的扩散率（cm²/hr），且K_d是膜/料液的分配系数；其中l为在实验最后测量的膜厚（cm）；而其中C_d是料液的浓度（μg/cm³）。

然后确定释放延迟特性。制备另一系列的聚合膜，再次改变交联剂和单体的量。这些膜接着被水合，但仅是部分地水合，即至一小于或等于%Hd的水含量。部分水合的膜被放置在两隔室的、垂直的玻璃池中以测量并将活性化合物通过膜材料对时间的扩散。用于原料池和接收池的缓冲液可以选定以接触部分水合的膜并以与所述膜在递送环境中水合的速率大致相同的速率进一步将部分水合的膜水合。在扩散研究的开端（即将活性剂加到原料池）以及在接收池中检测到药用有效浓度的活性剂之间的时间是聚合物及初始水合百分比组合的释放延迟时间。

为了确定所述圆柱形装置的物理尺寸，必须确定要递送的活性剂的总量。这是期望的日剂量和递送持续期的乘积。在优选的实施方案中，递送的持续期是至少约2个月，更优选地大约6个月，并且达大约两年。所述期望的日剂量是，举例来说，每天大约10到大约1000μg奥曲肽，优选地每天大约20到大约800μg奥曲肽，更优选地每天大约30到大约300μg奥曲肽。

以圆柱方式成形的装置的圆柱形储库（核）的体积等于Πr_i ²h,其中r_i是储库的半径而h是其高度。从圆柱中稳态释放的公式是：

[dQ/dt]=[2ΠhDK_dC_d]/[In(r_o/r_i)]

其中r_o是圆柱形装置的外径；而C_d是料液（即载体）中药物的浓度，当C_d被维持在饱和时就获得了稳态释放。因此针对所期望的持续释放所需要的膜厚是r_o-r_i。

使用的活性剂的量不仅取决于期望的日剂量还取决于要维持剂量水平的天数。尽管这个量能经验计算，实际递送剂量也是材料和载体（如果在装置中使用的话）之间相互作用的函数。

一旦选择了合适的聚氨酯聚合物，下一步是确定制作以圆柱方式成形的植入物的最佳方法。

对于热塑性聚氨酯，精密挤出及注射成型是产生具有一致的物理尺寸的两开口端空心管的优选的选择。所述储库能自由地用合适的包含活性物和载体的制剂装载，或用预制的小丸（pellet）填充以使活性物的装载最大化。一开口端需要在将制剂装载入空心管之前封闭。为了将两个开口端封闭，可以使用两个预制的末端塞。封闭步骤可通过应用热或溶剂或其他任何方式来实现，优选永久地密封所述的端。

对于热固性聚氨酯，取决于固化机理，精确反应注射成型或旋转铸造是优选的选择。如果固化机理是通过热实现的，则采用反应注射成型；而如果固化机理是通过光和或热实现的，则采用旋转铸造。优选地，具有一个开口端的空心管是通过旋转铸造制造的。优选地，储库可用与热塑性聚氨酯相同的方式装载。

优选地，为了封闭开口端，合适量的光-引发和或热-引发热固性聚氨酯配方被用来填充开口端，并且所述的聚氨酯配方用光和/或热固化。更为优选地，还可以采用预制的末端塞，通过将合适的光-引发或热-引发热固性聚氨酯配方施加在预制的末端塞和开口端的界面上，并用光和/或热或任何其他方式使其固化来封闭开口端，优选永久地封闭。

最终的工序包括调节（conditioning）并引导（priming）植入物以达到对于活性物要求的递送速率。取决于活性成分的种类，亲水或疏水，选择合适的调节和引导介质。基于水的介质对于亲水活性物较为优选，而基于油的介质对于疏水活性物较为优选。

为保持装置的几何形状尽可能精确，优选以圆柱方式成形的装置对于热塑性聚氨酯聚合物可以通过精确挤出或精确成型工艺制造，而对于热固性聚氨酯聚合物可以通过反应注射成型或旋转铸造工艺制造。

药筒可以制造为或者一端闭合或两端都开口。开口端可以用预先制造的末端塞塞住以保证平滑的末端以及可靠的封闭。固体活性物和载体可以被压制成小丸以使活性物的装载最大化。

为标识植入物的位置，可以通过将辐射透不过的材料插入储库或通过将其制造到要用来封闭药筒的末端塞中在递送装置中合并入辐射透不过的材料。

在各种实施方案中，本发明的创新制剂可以包含药学上可接受的载体，所述载体可以包括，但不限于，悬浮介质、溶剂、含水体系以及固体基底或基质。

有用的作为载体的悬浮介质和溶剂包括，举例来说，油如硅油（尤其是医用级）、玉米油、蓖麻油、花生油和芝麻油；蓖麻油和环氧乙烷的缩合产物；较低分子量脂肪酸的液态甘油三酯；较低级烷醇；乙二醇；以及聚亚烷基二醇。

所述的含水体系包括，举例来说，无菌水、盐水、葡萄糖、葡萄糖在水中或盐水等等。含水体系中电解质的存在可以倾向于降低大分子药物在其中的溶解性。

固体基底或基质包括，举例来说，淀粉、明胶、糖（例如葡萄糖）、天然胶（例如，阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素）等等。在优选的实施方案中，药用制剂进一步包括大约2%到大约20%、更优选地大约10%羟丙基纤维素。

所述的载体还可以包含辅料如防腐、稳定、湿润和乳化剂等等。

在本发明的实践中有用的水合液体一般是模拟活性化合物将在其中被释放的环境的液体，如体液、无菌水、泪液、生理盐水溶液、磷酸盐缓冲液等等。尽管除了水之外的液体作为水合液体是有用的，亲水膜水合达到的程度称为“水含量”。

一旦所述的具有被填充储库的药筒两端都被封闭，所述的药筒就被调节和引导一合适的时间段以保证恒定的递送速率。

药物递送装置的引导和调节涉及将活性物（药物）装载到包围储库的聚合物之中，并由此防止活性物在植入物实际使用之前的损失。用于调节和引导步骤的条件取决于活性物、温度和在其中实现调节和引导步骤的介质。用于调节和引导的条件在一些实例中是相同的。

在制备药物递送装置的工艺中进行调节和引导步骤是为了获得特定药物释放的确定速率。包含亲水药物的植入物的调节和引导步骤优选地在含水介质中进行，更优选地在盐水溶液中进行。对于疏水药物，介质可以是类浆质（plasma-like）介质，包括（但不限于）环糊精。调节和引导步骤通过控制三个特定因素，也就是温度、介质和时间段来实现。

本领域技术人员将会理解药物递送装置的调节和引导步骤会受到装置所放置的介质的影响。举例来说，组氨酸和纳曲酮（naltrexone）植入物业已在盐水溶液中被调节和引导，更具体地，在0.9%钠含量的盐水溶液中调节并在1.8%氯化钠含量的盐水溶液中引导。

用于调节和引导所述药物递送装置的温度可以在宽的温度范围变化，但是在一些实例中，37℃已被优选地采用。

取决于对于具体的植入物或药物所期望的释放速率，用于调节和引导药物递送装置的时间段可以从一天到数周变化。

本领域技术人员将会理解调节和引导植入物的步骤是为了使包含在植入物中的药物释放速率最优化。因而，与经受过更长的调节和引导步骤的类似药物递送装置相比，花在药物递送装置的调节和引导步骤上的较短的时间段导致更低的药物释放速率。

调节和引导步骤的温度也会影响释放速率，当与经受过在较高温度下处理的类似药物递送装置相比时，较低的温度导致包含在药物递送装置中的药物更低的药物释放速率。

相似地，在含水溶液情况下，其在一些情形下优选为盐水溶液，溶液的氯化钠含量也会决定对于药物递送将获得的释放速率的类型。更具体地，当与经受过其中氯化钠含量较高的调节和引导步骤的药物递送装置相比时，较低的氯化钠含量会导致较高的药物释放速率。

在一个实施方案中，本发明的药用制剂在HEMA和HPMA共聚物的混合物、优选地大约20%HEMA和大约80%HPMA中包括醋酸奥曲肽的制剂。在优选的实施方案中，所述药用制剂包括大约20到大约150毫克奥曲肽，优选地大约40到大约90毫克。所述的制剂可以进一步包括在大约2到大约20%的赋形剂。在一个优选的实施方案中，所述制剂优选包含大约10%羟丙基纤维素。在另一个优选的实施方案中，所述制剂优选包含大约2%的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，本发明的药用制剂包括在HEMA和HPMA共聚物的混合物、优选地大约20%HEMA和大约80%HPMA中的大约50毫克奥曲肽的制剂。在进一步的实施方案中，所述制剂进一步包括和醋酸奥曲肽在一起的大约10%的羟丙基纤维素和2%的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中，本发明的药用制剂包括在HEMA和HPMA共聚物的混合物、优选地大约40%HEMA和大约60%的HPMA中的大约83mg的奥曲肽。在进一步的实施方案中，所述制剂进一步包括和醋酸奥曲肽在一起的大约10%羟丙基纤维素和2%的硬脂酸镁。

在进一步的实施方案中，本发明的药用制剂包括在基于聚氨酯的聚合物中的大约20毫克到大约150毫克、更优选地大约40毫克到大约90毫克的奥曲肽。

还提供治疗与激素紊乱相关的疾病的方法。所述方法包括给予奥曲肽并在一延展的时间段上，维持处于奥曲肽的稳态的血浆浓度在大约0.1ng/ml到大约9ng/ml之间，所述延展的时间段优选地至少大约两个月，更优选地大约6个月，并且达约两年。在优选的实施方案中，所述处于奥曲肽的稳态的血浆浓度在一延展的时间段上被维持在大约1ng/ml和大约2ng/ml之间，更优选地在大约1.2ng/ml到大约1.6ng/ml之间。这种激素紊乱包括肢端肥大症等等。

一个实施方案是降低GH水平的方法，所述方法通过给予奥曲肽并在一延展的时间段上维持奥曲肽的稳态血浆浓度在大约0.1ng/ml到大约9ng/ml之间、优选地大约1ng/ml到大约2ng/ml、更优选地大约1.2ng/ml到大约1.6ng/ml，所述延展的时间段优选地至少大约两个月、更优选地大约6个月，并且达约两年。

另一实施方案是降低IGF-1水平的方法，所述方法通过给予奥曲肽并在一延展的时间段上维持奥曲肽血浆浓度在大约0.1ng/ml到大约9ng/ml之间、优选地大约1ng/ml到大约2ng/ml、更优选地大约1.2ng/ml到大约1.6ng/ml，所述延展的时间段优选地至少大约两个月、更优选地大约6个月、并且达约两年。

另一实施方案是治疗肢端肥大症的方法，该方法包括给予本发明的至少一个植入物，优选为本发明的两个植入物。在所述的方法中，每个被给予的植入物可以包含在大约20毫克到大约150毫克之间的奥曲肽、优选地大约40毫克到大约90毫克的奥曲肽、更优选地大约50毫克奥曲肽，并在至少两个月、优选地大约六个月、并且达约两年的期间内释放治疗有效量的奥曲肽。

另一个实施方案是治疗与类癌瘤和血管活性肠多肽肿瘤相关症状的方法。在一个实施方案中，提供通过给予可植入奥曲肽制剂治疗与类癌瘤相关的严重腹泻和潮红发作的方法，所述的制剂在至少大约两个月、优选地大约6个月以及达大约两年的时间内释放治疗有效量的奥曲肽。在另一个实施方案中，提供通过给予奥曲肽的可植入制剂治疗与血管活性肠多肽肿瘤相关的浆液性腹泻的方法，所述的制剂在至少大约两个月、优选地大约6个月以及达大约两年的时间内释放治疗有效量的奥曲肽。

另一方面是水凝胶和奥曲肽的治疗组合物，其中，一旦植入，所述的奥曲肽以提供和/或维持大约0.1ng/ml到大约9ng/ml、优选地大约1ng/ml到大约2ng/ml、更优选地大约1.2ng/ml到大约1.6ng/ml的C_ss的速率释放。进一步的实施方案是水凝胶和奥曲肽的治疗组合物，其中，一旦植入，所述的奥曲肽以在一延展的时间段上从每天大约10μg到大约1000μg、优选地每天大约20μg到大约800μg、更优选地每天大约30μg到大约300μg的速率释放。在优选的实施方案中，所述的奥曲肽在至少大约两个月、更优选地大约6个月、达大约两年的时间内释放。所述的水凝胶可以包括基于甲基丙烯酸酯的聚合物或基于聚氨酯的聚合物。

另一个实施方案是包括奥曲肽和亲水聚合物的受控释放制剂，所述的制剂允许奥曲肽至少大约两个月、更优选地大约6个月到大约两年的时间内在体外以每天大约30μg到大约250μg、更优选地每天大约100μg到大约130μg的速率的释放。在进一步的实施方案中，所述制剂的亲水聚合物允许奥曲肽在体外以每天大约100μg的平均速率的释放。优选地，所述的亲水聚合物选自基于聚氨酯的聚合物和基于甲基丙烯酸酯的聚合物。

本发明进一步的实施方案是一用于植入的包括奥曲肽的受控释放制剂，其中所述制剂将奥曲肽包括在一亲水聚合物中，以有效地允许在大约6周后所述奥曲肽从所述制剂的体外释放不多于约20%；并且在大约6个月后所述奥曲肽从所述制剂的体外释放不多于约60%。

包括在本发明的药用组合物中的药学上可接受的奥曲肽、盐、溶剂化物或其前药可以取决于各种因素而变化，这些因素包括，举例来说，所使用的具体奥曲肽，期望的剂量水平，所采用的水凝胶的种类和量，以及包括在所述组合物中的附加材料的存在、种类和量。制剂中奥曲肽或其衍生物的量取决于对有效药物递送的期望剂量、所述化合物的分子量以及活性而变化。所用药物的实际量可以取决于患者的年龄、体重、性别、医学状况、疾病和其他医学标准。实际药量通过本领域的已知技术根据预期的医学用途确定。根据本发明配制的药用剂量可以大约6个月给予一次，由主治医师确定。

典型地，植入物或其他药用组合物中的奥曲肽被配制为大约20毫克到大约150毫克的量，优选地大约40到大约90毫克奥曲肽的量，更优选地大约50到大约85毫克的量。对于成年人，用于肢端肥大症的治疗的日剂量典型地为每天大约300到大约600μg的即释（immediate release）奥曲肽（100或200μgt.i.d.）。优选地，组合物中奥曲肽的量被配制为在一延展的时间段上释放从每天大约10μg到大约1000μg、优选地每天大约20μg到大约800μg、更优选地每天大约30μg到大约300μg。这样的释放速率在一延展的时间段上将患者血液中的期望的治疗水平维持在大约0.1到大约9ng/ml。

其中包含奥曲肽的水凝胶装置提供奥曲肽至患者血浆中的受控释放。适合用于控制用于本发明的药用组合物中的奥曲肽的释放速率的水凝胶包括亲水单体的聚合物，包括，但不限于HPMA，HEMA等等。这样的水凝胶还能够防止奥曲肽从所述组合物中的降解及损失。

在一个实施方案中，本发明的药用制剂包括包含在甲基丙烯酸-2-羟乙酯和甲基丙烯酸羟丙酯的亲水共聚物中的醋酸奥曲肽。在优选的实施方案中，所述药用制剂的共聚物包括大约20%HEMA和大约80%HPMA。在另一个优选的实施方案中，药用制剂的共聚物包括大约40%HEMA和大约60%HPMA。

在进一步的实施方案中，所述的水凝胶包括基于聚氨酯的聚合物。

包括在本发明的药用组合物中的水凝胶的量可以取决于各种因素而变化，所述因素包括，举例来说，所用的具体基质、其分子量、其亲水性、所用奥曲肽的种类和量，以及包括在所述组合物中的附加材料的存在、种类和量。

所述植入物的尺寸、形状和表面面积也可以调整以增加或减少奥曲肽从植入物的释放速率。

本发明的制剂呈现使疗效最大化同时使不利的副作用最小化的特定的、期望的释放特性。所述的释放特性可以依据药物或活性剂的最大血浆浓度（C_max）以及处于稳态的药物或活性剂的血浆浓度（C_ss）来描述。

本发明的药用组合物还可以包括辅助剂或赋形剂，举例来说，助流剂、溶解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂（包括低温熔解粘合剂）、崩解剂和/或润滑剂。溶解剂增加奥曲肽从剂型制剂中的溶解速率并能够通过增加奥曲肽的溶解性起作用。适当的溶解剂包括，举例来说，有机酸例如柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、醋酸、苹果酸、戊二酸和己二酸，并且可以单独或组合采用。这些试剂还可以与这些酸的盐组合以产生缓冲体系，例如和柠檬酸在一起的柠檬酸钠。

其他可以在溶解时改变微环境的pH并建立奥曲肽的治疗有效血浆浓度特性的试剂包括无机酸的盐以及氢氧化镁。其他可以采用的试剂是表面活性剂和其他的增溶材料。适于在本发明的药用组合物中采用的表面活性剂包括，举例来说，月桂基硫酸钠、聚硬脂酸亚乙酯、聚亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、苯甲酸苄酯、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基醇、多库酯钠、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯（glyceryl palmitostearate）、卵磷脂、中链甘油三酯、单乙醇胺、油酸、泊洛沙姆、聚乙烯醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。

适于在本发明的药用组合物中采用的稀释剂包括，举例来说，药学上可接受的惰性填料如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖右旋糖或其他糖、磷酸氢钙、硫酸钙、纤维素、乙基纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇、或其他糖醇、干淀粉、糖类、糊精、麦芽糊精或其他的多糖、肌醇或其混合物。所述稀释剂优选是水溶性稀释剂。优选的稀释剂的实施例包括，举例来说：微晶纤维素，如可以从FMCCorporation获得的Avicel PH112,Avicel PH101和Avicel PH102；乳糖，如乳糖一水合物、无水乳糖以及Pharmatose DCL21；磷酸氢钙如可以从Penwest Pharmaceuticals获得的Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；以及葡萄糖。稀释剂被小心选择以匹配具体的组合物，并留意压制性质。稀释剂优选地以受控释放组合物的大约2%到大约80%重量，优选地大约20%到大约50%重量的量来采用。

助流剂用于改善成分在加工过程中的流动和可压性。适当的助流剂包括，举例来说，胶体二氧化硅、可以由例如气相水解硅化合物（如四氯化硅）制备的亚微米气相法二氧化硅。胶体二氧化硅是亚微米无定形粉末，可以由多个来源从商业上可获得，所述来源包括Cabot Corporation（以商品名Cab-O-Sil）；Degussa,Inc（以商品名Aerosil）；以及E.I.DuPont&Co.。胶体二氧化硅也称为胶体二氧化硅、气相法二氧化硅、轻度无定形硅酸、硅酸酐和烟制二氧化硅以及其他。在一个实施方案中，助流剂包括Aerosol200。

可以采用的另外的试剂是表面活性剂、溶解剂和其他增溶材料。适于用在本发明的药用组合物中的表面活性剂包括，举例来说，月桂基硫酸钠、聚硬脂酸亚乙酯、聚亚乙基脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯烷基醚、苯甲酸苄酯、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基醇、多库酯钠、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、卵磷脂、中链甘油三酯、单乙醇胺、油酸、泊洛沙姆、聚乙烯醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。溶解剂增加奥曲肽的溶解速率并通过增加奥曲肽的溶解性起作用。适当的溶解剂包括，举例来说，有机酸例如可以单独或组合采用的柠檬酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、醋酸、苹果酸、戊二酸和己二酸。这些试剂还可以与这些酸的盐组合以产生缓冲体系，例如和柠檬酸在一起的柠檬酸钠。其他可以用来在溶解时改变微环境的pH的试剂包括无机酸的盐以及氢氧化镁。

适于用在本发明的药用组合物中的崩解剂包括，举例来说，淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮（crospovidone）、交联羟甲纤维素（croscarmellose）、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、果胶、甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、thylamide、碳酸氢钠、碳酸钠、淀粉衍生物、糊精、β-环糊精、糊精衍生物、氧化镁、粘土、膨润土及其混合物。

本发明的活性成分可以与赋形剂混合，所述赋形剂是药学上可接受的并与活性成分相混容，并且以适于在本文所述的治疗方法的量与赋形剂混合。正如本领域技术人员所已知的，各种赋形剂可以与本发明的奥曲肽均匀地混合。举例来说，奥曲肽可以与赋形剂混合或组合，所述的赋形剂如（但不限于）微晶纤维素，胶体二氧化硅、乳糖、淀粉、山梨糖醇、环糊精及其组合。

适于在本发明的药用组合物中采用的润滑剂包括作用于要压制的粉末的流动性的试剂，包括（但不限于）二氧化硅，如Aerosil200，滑石；硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸Carbowax、月桂基硫酸镁以及单硬脂酸甘油酯。

根据本发明的另一个方面，提供一稳定的、受控释放的可植入用药制剂，所述的制剂将有效量的奥曲肽包括在水凝胶中，并且所述制剂在给予患者或作为治疗方案的一部分时，提供延展在至少大约2个月、优选地大约6个月并且达大约2年的时段上的（奥曲肽的治疗有效奥曲肽血浆水平的）释放特性。

本发明的用药制剂还可以包括一种或更多种如上所述的药学上可接受的赋形剂。在优选的实施方案中，除了奥曲肽单位剂量和速率控制聚合物外，所述用药制剂会包括稀释剂和润滑剂。尤其优选的赋形剂是硬脂酸镁。当采用这些材料时，硬脂酸镁组分优选地包括所述用药制剂的约0.5到约5%重量/重量，更优选地大约2%，并且所述水凝胶和奥曲肽构成所述制剂的余量。

另一种优选的赋形剂是羟丙基纤维素。当使用时，所述羟丙基纤维素组分优选地包括所述用药制剂的约0.5到约20%重量/重量，更优选地大约10%，并且所述的水凝胶和奥曲肽构成所述制剂的余量。

在优选的实施方案中，所述的制剂包括硬脂酸镁和羟丙基纤维素两者，优选地大约2%的硬脂酸镁和大约10%羟丙基纤维素，且水凝胶和奥曲肽构成所述制剂的余量。

如本文中使用的，术语“受控释放”包括活性试剂从用药制剂以一速率的预定的一致的释放，使得在至少约2个月、优选地大约6个月或更多的时间段上，活性试剂的在毒性水平之下的治疗有益血液水平被维持。优选地，通过每至少大约两个月、优选大约每6个月、达约两年给予所述的药用组合物，在可植入制剂中活性剂的量建立在治疗上有用的血浆浓度。

通过向患者施用本发明的可植入制剂，本发明的组合物可以用于以增高的GH和IGF-1水平为特征的激素疾病的治疗。优选地，所述的植入物被约每6个月被给予，并且释放治疗有效量的奥曲肽，优选为醋酸奥曲肽。所述可植入组合物在患者中释放处于大致为最低治疗有效水平的奥曲肽浓度以缓解激素紊乱，而所述的浓度与最大浓度相比是相对低的，以便提升对于患者白天的平静期（restful period）。所述的组合物可以以足以允许所述受治疗者耐受所述剂量而不显示任何不利作用的剂量给予受治疗者一段时间，并且如需要的话，在此之后以选定的时间间隔增加所述活性剂的剂量直到在所述受治疗者中达到治疗剂量。例如，所述活性剂优选以每天大约10μg到大约1000μg、优选大约20μg到大约800μg、更优选大约30μg到大约300μg奥曲肽的剂量给予至少约2个月、更优选大约6个月、达到大约2年。

其中奥曲肽为醋酸奥曲肽的本发明的组合物尤其适合在治疗以增高的GH和IGF-1水平为特征的激素紊乱、更为尤其是肢端肥大症的治疗中采用。按照本发明的醋酸奥曲肽剂还适于与类癌瘤综合症和血管活性肠多肽肿瘤相关的症状的治疗。

如以上所讨论的，在植入之前，可植入制剂可以被水合或“被引导”一预定的时间段。适当的水合试剂包括（但不限于），水和其他的基于水性的溶液，包括（但不限于）盐水的等等。所述可植入制剂可以被引导少于一天至几个月或更久。业已观察到引导步骤影响刚刚植入后活性成分的释放。举例来说，取决于植入物被引导的时间，引导使所述的活性成分开始渗入并饱和所述水凝胶的壁并且潜在地开始在植入之前渗出所述的水凝胶。经引导的植入物在刚刚植入后就开始实质性地释放活性成分，并且可以在植入后不久导致所述药物的峰值释放。相反地，几乎未引导或没有引导可能导致在刚刚植入后的一时间段内实质上没有活性成分释放，直到所述的植入物变成水合的并且所述活性成分开始被释放。

在一个实施方案中，给予受控释放奥曲肽制剂的方法包括水合本发明的奥曲肽制剂一个月或更短、优选一周或更短并植入患者。

在进一步的实施方案中，给予受控释放奥曲肽制剂的方法包括将本发明的脱水奥曲肽制剂植入患者。

本发明的其余特征和实施方案通过以下非限定性的实施例举例说明。

实施例1

体外奥曲肽释放速率

本实施例举例说明本发明的可植入奥曲肽制剂以及其在体外的奥曲肽释放。在本研究中，测试一系列植入物来确定奥曲肽在约22周（No.146），28周（No.136）以及33周（所有其他制剂）内的稳定性和从水凝胶制剂中体外释放特征。每个植入物包含大约50毫克醋酸奥曲肽和约2%硬脂酸，但是所述聚合物药筒包含不同量的HEMA和HPMA并且由此呈现不同的%EWC，如表1所示。

表1

制剂编号	%HEMA	%HPMA	%EWC	赋形剂/其他成分
					146	0	99.5	22.9	2%硬脂酸
145	10	89.5	23.4	2%硬脂酸
					147	15	84.5	24.4	2%硬脂酸
133	20	79.5	25.2	2%硬脂酸
					144	25	74.5	25.6	2%硬脂酸
143	30	69.5	26.1	2%硬脂酸
					142	35	64.5	26.6	2%硬脂酸
136	40	59.5	27.6	2%硬脂酸

图2，3，4图示了对于每个以上提供的制剂，每天从所述植入物中奥曲肽的释放。如在图2中所表明的，对于制剂No.136，起始释放相对高并且相对迅速地下降。如图3所示，对于制剂No.146，起始释放速率相对低。图4显示制剂No.145、147、133、144、143和142的释放特性。如图4所示，起始释放速率显示与%EWC良好的关系，对于22.9到27.6%的EWC%在每天20到450μg的范围内。尽管如此，在关于植入物和洗脱介质中的渗透压差方面遇到问题。因此为了稳定所述奥曲肽制剂，设计了多个采用可以基于“优先水化”原理提供更好稳定性的赋形剂的实验。

实施例2

小牛血清中的制剂研究

为了确定渗透压对于溶胀问题的影响，相应于制剂No.136和制剂No.143的两种本发明的植入物，在小牛血清中洗脱。具体地，测试由大约40%HEMA和60%HPMA构成的、包括奥曲肽和2%硬脂酸的制剂No.136以及由大约30%HEMA和70%HPMA构成的、包括20%PEG3300和80%醋酸奥曲肽的制剂No.143。在三个月以后，所述的植入物呈现正常的外观，相对直并且只是被轻微地溶胀。

实施例3

制剂研究

注意到在实施例1中描述的植入物由于渗透压差显著溶胀，最终导致植入物的破裂。此实施例举例说明了设计为遴选在稳定奥曲肽植入物中有用试剂的制剂。在本发明的研究，监测一系列植入物以确定赋形剂对植入物形状和持久性的影响。每个聚合物药筒由大约28%HEMA，大约66.5%HPMA和5%甘油所构成。所述内容物包含醋酸奥曲肽和各种赋形剂，如在表2中所示。

表2：

样本编号	赋形剂/其他成分
		1	无
2	20%PEG3300
		3	40%PEG3300
4	2%硬脂酸（对照）
		5	10%乙醇酸
6	20%聚乳酸
		7	10%甘露醇
8	10%MCC（微晶纤维素）
		9	20%MCC
10	10%芝麻油

疏水试剂，如在制剂中的芝麻油和MCC的被隔离于所述制剂中，并且不提供“优先水化”，根据本发明较不优选。亲水试剂例如PEG3300增加渗透压差并增加溶胀。低分子量添加剂如甘露糖醇和甘油酸不提供稳定效果并导致完整性降低。这些试剂中无一种能给所述奥曲肽制剂提供令人满意的稳定性。因此发起第二次研究，示于实施例4中。

实施例4

制剂研究和体外奥曲肽释放速率

进行本研究以评价利用各种如表3中所示的各种赋形剂的水凝胶植入物中奥曲肽的稳定性。所述的赋形剂被选择为具有高分子量以及一定亲水特性。每个植入物都由聚合物药筒制成，所述的药筒由大约20%HEMA和大约80%HPMA所构成。所述植入物在盐水中的外观在9周的进程内被监测并定级。结果示于表3。

表3

制剂编号	赋形剂/其他成分	9周时植入物外观（见下面的说明）
			133	20%葡聚糖	3
133	20%TPGS（维生素E衍生物）	2
			133	20%HEC（羟乙基纤维素）	3
133	20%HPC（羟丙基纤维素）	2
			133	20%白蛋白	2
133	20%果胶	2
			133	20%AcDiSol	1.5
133	20%卡巴普	1
			133	20%SA（硬脂酸）-对照	4

0-直，没有溶胀；1-直，有一定溶胀，2-轻微弯曲，有一定溶胀；3-弯曲并溶胀；4-弯曲，有显著变形

如图5所描绘的，包含葡聚糖的制剂具有最高的洗脱率。所述包含果胶、AcDiSol和卡巴普的制剂在两周的水合和9周的洗脱后呈现低于令人满意的释放。由此，具有优越稳定效果的优选实施方案，组合了好的洗脱和外观，用羟丙基纤维素得以实现。

实施例5

健康狗的一个月植入研究

本实施例举例说明了本发明制剂的制备以及所述制剂的奥曲肽或其药学上可接受的盐释放。一只健康的狗被植入一个本发明的奥曲肽真皮下植入物（subdermal implant）。所述的包括44mg醋酸奥曲肽的奥曲肽真皮下植入物制剂具有26.6%的水含量。为了达到在所述研究的持续时间内大约10mg奥曲肽的总释放，体外释放速率被估计为在第一周大约500μg/天并且在第四周降低至大约300μg/天。所述的植入物在植入后第28天被移除。在本研究中采用的植入物长度大约为3.5cm。为了获取醋酸奥曲肽、IGF-1和GH的血清浓度，在第0，1-7、11、14、18、21、25和28天通过颈静脉穿刺获取血液样本（1.5ml），所述的穿刺未经麻醉并未经禁食。

临床观察包括所述奥曲肽植入物制剂被良好耐受、进食正常以及未注意到不正常行为。

血清分析在第四天显示醋酸奥曲肽的峰值及在所有测量的时间间隔可检出的醋酸奥曲肽醋酸量。如在图6中可见的，植入后直到第四天IGF-1浓度减少，然后至第25天回到初始剂量水平。IGF-1水平降低植入前水平的40%到90%。

实施例6

6只健康狗的6个月植入研究

本实施例举例说明本发明的制剂的制备以及所述制剂的奥曲肽或其药学上可接受的盐的释放。六只健康的狗被分为两组并分别植入一个或两个本发明的奥曲肽真皮下植入物。所述的奥曲肽真皮下植入物具有大约25.2%的水含量并包含大约60mg的醋酸奥曲肽。所述的植入物在植入后6个月被移除。为了获取醋酸奥曲肽、IGF-1和GH的血清浓度，血液样本在植入后头7天每天获取一次，接着三周每周两次采样、然后每周一次直到所述6个月时段的结束。在植入前4天，基线血清样本被采集作为对照。

结果表明在接受一个植入物的狗中，奥曲肽血清水平在200到700pg/ml范围内，而在接受两个植入物的狗中，奥曲肽血清水平在400到1000pg/ml范围内。如在图7和8中可见，在两个治疗组中IGF-1水平均被降低多达90%。血清GH水平的测量在研究的大约第一个月后被放弃，由于健康动物中的水平太低以致检测不到进一步的降低。临床观察包括所述奥曲肽植入物制剂被良好耐受、进食正常以及未注意到不正常行为。

实施例7

人类的6个月植入研究

本实施例举例说明本发明的制剂的制备以及所述制剂的奥曲肽或其药学上可接受的盐的释放。在11位肢端肥大症患者中进行6个月研究。在11位诊断为肢端肥大症的患者中皮下植入一个或两个本发明的植入物，所述患者之前经商业上可获得的奥曲肽LAR制剂的治疗。GH和IGF-1的水平在基线处测量并且在此后的六个月的时间段中每月测量。每个植入物在20%HEMA和79.5%HPMA、具有大约25.2%的EWC的共聚物中包含大约60mg醋酸奥曲肽。用于本研究的植入物在干态下长度约44mm，在水合状态下长度约50mm。所述植入物的半径在干态下大约2.8mm而在水合状态下大约3.5mm到大约3.6mm。植入物在植入之前被水合大约一周时间。

对于GH的参考范围是达2.5mg/L，与年龄无关。下面的表4举例说明了在植入本发明的植入物后在六个月的时间内以mg/L的GH基础水平。由于未达到筛选标准，患者No.11没有参与本研究。

表4基础GH水平

如以上所示，到第六个月89%的受治疗者呈现正常化的生长激素水平。

对于IGF-1的参考范围如下：(i)17-24岁是大约180-780ng/mL；(ii)25-39岁是大约114-400ng/mL；(iii)40-54岁是大约90-360ng/mL；(iv)>54岁是大约70-290ng/mL。以下表5举例说明了在植入本发明的奥曲肽植入物后六个月的时间内以ng/mL的IGF-1水平。

表5IGF-1血清水平

如上所述，到第六个月时，22%的受治疗者呈现正常化的IGF-1水平。

图9A和9B展示了本发明的奥曲肽植入物和市售的醋酸奥曲肽制剂的比较，并且所述植入物的效率表现为至少与市售的奥曲肽LAR制剂一样的效率。这些植入物的治疗效果成功地持续了全部6个月的研究阶段。

在所有患者中减少了IGF-1水平，有两个患者正常化。所述的减少在治疗的1个月已经观察到并且平均IGF-1水平在接下来的5个月中是稳定的。在同样的患者中不亚于先前进行商业上可获得的奥曲肽LAR制剂疗法观察到的下降的可能是9位中的8位。在所述8位患者的6位中，在植入期间IGF-1的下降百分数比使用商业上可获得的奥曲肽LAR制剂更大，而在其中的2位中，所述IGF-1的下降百分数更少。在用所述的植入物疗法的六个月后，三位患者中GH水平小于1ng/ml并且在另外的5位中，小于2.5ng/ml。这个结果优于用商业上可获得的奥曲肽LAR制剂，其中只有2位患者中GH水平小于1ng/ml并且在另外的2位中，在2.5ng/ml以下。

还测量了患者血清中的奥曲肽水平，如下面表6所示。

表6奥曲肽血清水平

	月份	1	2	3	4	5	6	7
										#植入物	患者ID	就诊2	就诊3	就诊4	就诊5	就诊6	就诊7	就诊8	性别
1	患者1	1181	874.5	738.0	894.3	699.2	722.3	169.0	F
										2	患者2	2686	2478	1625	1833	1388	1203	280	M
1	患者3	2570	2351	1332	980.5	1131	775.2	173	F
										2	患者4	4268	3308	2582	2650	2455	1984	166	M
1	患者5	1218	1022	610.0	783.2	709.4	545.8	144	F
										1	患者6	1899	1445	1427	1123	1148	747.7	206	F
2	患者7	5524	2621	3656	3141	2205	1466	154	F
										2	患者8	8684	3387	4899	3336	3454	1765	170	F
2	患者9	3850	860.6	2638	1766	1729	1510	203	M
										1	患者10	2055	1628	1192	863.9	1641	1231	1130	F
2	患者12	2527	1366	2006	962.8	1484	1156	189	M

*患者10在就诊7时没有移除植入物

在图10的图中描绘了用一个和两个植入物所达到奥曲肽水平的比较。

总体上，结果表明本发明的奥曲肽植入物在降低患肢端肥大症的患者中的GH水平和IGF-1水平方面至少与商业上可获得的奥曲肽醋酸酯LAR制剂一样有效。

实施例8

本实施例举例说明本发明的制剂的制备以及所述制剂的奥曲肽或其药学上可接受的盐的释放。两只健康的狗被植入一个本发明的真皮下植入物。所述的植入物在植入前未经水合。所述的奥曲肽真皮下植入物由大约59.5%HPMA和大约40%HEMA构成并且具有大约27.6%的水含量。所述植入物包含大约84mg醋酸奥曲肽、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。所述的植入物在植入后6个月移除。为获取醋酸奥曲肽和IGF-1的血清浓度，血液样本在植入后最初四周每隔一天每日一次采样，接着四周每周两次采样，然后每周一次直到6个月的时期结束。在植入前两天，基线血清样本被采集以作对照。

图11显示了所述狗的血清中的奥曲肽水平，而图12显示所述狗中的IGF-1水平。

尽管本发明已经根据其优选的实施方案已被相当详尽地描述，其他的形式是可能的。因此所附权利要求的精神和范围不应该被限于说明书和在说明书中包含的优选形式。

Claims

1.一种可植入受控释放制剂，所述可植入受控释放制剂包括20-150mg的游离形式或盐形式的奥曲肽，所述奥曲肽包含于水凝胶内；

所述水凝胶包括交联的共聚物，所述交联的共聚物是由包括40wt％甲基丙烯酸-2-羟乙酯和59.5wt％甲基丙烯酸羟丙酯的混合物的共聚获得的；

所述制剂包括所述制剂的从0.5到5％w/w的范围的量的硬脂酸镁，以及所述制剂的从0.5到20％w/w的范围的量的羟丙基纤维素。

2.如权利要求1所述的可植入受控释放制剂，所述可植入受控释放制剂包括44毫克、50毫克、60毫克、80毫克或84毫克醋酸奥曲肽。

3.如权利要求1所述的可植入受控释放制剂，所述可植入受控释放制剂包括84毫克醋酸奥曲肽。

4.如权利要求1所述的可植入受控释放制剂，所述可植入受控释放制剂包括2％的硬脂酸镁和10％的羟丙基纤维素。