CN103387554A - 制备伊马酸的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备伊马酸的新方法，属于医药中间体的制备领域，其特征在于以下步骤：对氨甲基苯甲酸、N-甲基二乙胺和催化剂，在水中加热至70～100℃，反应2～5小时结束，反应液60～100℃热过滤，滤液冷却到室温得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸；将制备的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸放入有机溶剂中搅拌溶解，通入氯化氢气体，析出白色固体，抽滤得到伊马酸。反应步骤少，操作简单，反应易于控制；环保无污染，并且收率高；产品质量较好，收率能达到95%，纯度达到99.5%，单一杂质小于0.1%。

Description

制备伊马酸的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备伊马酸的新方法，属于医药中间体的制备领域。
背景技术
伊马替尼是由俄勒冈健康与科学大学的研究员布赖恩·德鲁克(Brian Druker)与诺华公司共同开发的抗肿瘤药物，伊马酸是合成伊马替尼的重要中间体。
伊马酸中文名称：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐，白色粉末，分子结构式如下：
Figure BDA00001610994100011
US2005113548公开了利用4-氯甲基-苯甲酸与N-甲基哌嗪直接偶联再成盐的合成路线，产物纯化很困难。
文献二(Nuclear Medicine and Biology，2007，34：153～163)报道了4-甲基-苯甲腈与NBS反应生成4-溴甲基-苯甲腈，与N-甲基哌嗪直接偶联，腈基水解，成盐四步得到伊马酸，成本较高；
WO20046319公开了利用4-氯甲基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪直接偶联，再水解成盐得到，产品的纯度较好，但步骤较繁琐。
鉴于上述工艺的限制和缺点，需要进行改进，开发一条低成本的绿色环保安全工艺路线。
发明内容
根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种制备伊马酸的新方法，反应步骤少，环保无污染，产率高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种制备伊马酸的新方法，其特征在于以下步骤：
(a)4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：
对氨甲基苯甲酸、N-甲基二乙胺和催化剂，在水中加热至70～100℃，反应2～5小时结束，反应液60～100℃热过滤，滤液冷却到室温得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸；
(b)伊马酸的制备：将步骤(a)制备的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸放入有机溶剂中搅拌溶解，通入超过两个当量的氯化氢气体，溶液的PH≤4说明反应结束，析出白色固体，抽滤得到伊马酸；
产品的合成路线如下：
Figure BDA00001610994100021
步骤（a）中所述的催化剂为铜粉、铝粉或镍粉中的一种或一种以上的混合物。
步骤（a）中所述的氨甲基苯甲酸：N-甲基二乙胺：催化剂投料量的摩尔比为1:1.0～20:0.01～10.0。
步骤（b）中所述的有机溶剂为C1～C6醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷。
本发明的有益效果是：反应步骤少，操作简单，反应易于控制；环保无污染，并且收率高；产品质量较好，收率能达到95%，纯度达到99.5%，单一杂质小于0.1%。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
（a）4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：在组合电动搅拌和温度计的1000ml的三口瓶中加入600ml水，60g（0.40mol）对氨甲基苯甲酸，52g（0.44mol）N-甲基二乙胺，2.5g（0.04mol）铜粉，回流6h，反应液热过滤，反应液冷却至室温，析出大量白色固体，过滤得到88g 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，收率95%。
（b）伊马酸的制备：将步骤（a）制备的88g 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸中加入500ml甲醇溶解，通入氯化氢气体，析出大量白色固体，抽滤得到114g伊马酸，收率99%，纯度99.6%。
实施例2
（a）4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：在组合电动搅拌和温度计的1000ml的三口瓶中加入600ml水，60g（0.40mol）对氨甲基苯甲酸，52g（0.44mol）N-甲基二乙胺，1.07g（0.04mol）铝粉，回流7h，反应液热过滤，反应液冷却至室温，析出大量白色固体，过滤得到86g 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，收率93%。
（b）伊马酸的制备：将步骤（a）制备的86g 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸中加入500ml甲醇溶解，通入氯化氢气体，析出大量白色固体，抽滤得到112g伊马酸，收率99%，纯度99.6%。
实施例3
（a）4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：在组合电动搅拌和温度计的1000ml的三口瓶中加入600ml水，60g（0.40mol）对氨甲基苯甲酸，52g（0.44mol）N-甲基二乙胺，1.15g（0.02mol）和1.25g（0.02mol）镍粉，回流5h，反应液热过滤，反应液冷却至室温，析出大量白色固体，过滤得到90g 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸，收率97%。
（b）伊马酸的制备：将步骤（a）制备的90g 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸中加入500ml甲醇溶解，通入氯化氢气体，析出大量白色固体，抽滤得到116g伊马酸，收率99%，纯度99.6%。

Claims (4)

1.一种制备伊马酸的新方法，其特征在于以下步骤：
（a）4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备：
对氨甲基苯甲酸、N-甲基二乙胺和催化剂，在水中加热至70～100℃，反应2～5小时结束，反应液60～100℃热过滤，滤液冷却到室温得到4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸；
（b）伊马酸的制备：将步骤（a）制备的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸放入有机溶剂中搅拌溶解，通入超过两个当量的氯化氢气体，溶液的PH≤4说明反应结束，析出白色固体，抽滤得到伊马酸；
产品的合成路线如下：
Figure FDA00001610994000011
2.按照权利要求1所述的伊马酸制备方法，其特征在于步骤（a）中所述的催化剂为铜粉、铝粉或镍粉中的一种或一种以上的混合物。
3.按照权利要求1所述的伊马酸制备方法，其特征在于步骤（a）中所述的氨甲基苯甲酸：N-甲基二乙胺：催化剂投料量的摩尔比为1:1.0～20:0.01～10.0。
4.按照权利要求1所述的伊马酸制备方法，其特征在于步骤（b）中所述的有机溶剂为C1～C6醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷。
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