CN102731337B

CN102731337B - 对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法

Info

Publication number: CN102731337B
Application number: CN201210190642.3A
Authority: CN
Inventors: 符华林; 舒刚; 张伟; 金超; 尹衍�
Original assignee: Sichuan Agricultural University
Current assignee: Sichuan Agricultural University
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2012-06-04
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2032-06-04
Also published as: CN102731337A

Abstract

本发明公开了对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法，包括以下步骤：以对乙酰氨基酚和琥珀酸酐为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，丙酮为溶剂，合成AP-S，对乙酰氨基酚与琥珀酸酐配比摩尔比为1∶2；以对乙酰氨基酚用量为5g为准，催化剂用量0.15g；丙酮30ml；反应温度60℃；反应时间6h。采用上述方法制备对乙酰氨基酚琥珀酸单酯，对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的产率可以达79.7％。

Description

对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种对乙酰氨基酚琥珀酸单酯(AP-S)的合成方法，属于化工技术领域。

背景技术

对乙酰氨基酚(APAP)又名扑热息痛，能抑制中枢神经系统前列腺素合成，产生解热镇痛效果。APAP可溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，易溶于热水，微溶于水(1∶70)。常温下，高浓度的APAP水溶液在水中极易析出颗粒晶体，导致其吸收过程受限。其注射剂多以聚乙二醇400和乙醇等作溶剂，但是有机溶剂刺激性大，临床使用顺应性差，导致药物不能很好的进入体内发挥药效。

前体药物(pro-drug)，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。其本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质。最常见的前药是载体前药，是将药物(原药)与一种载体经化学键相连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的物化性质，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥作用。

丁二酸酐又名琥珀酸酐。酸酐部分包括两个酰基和一个氧原子，由于酰基吸电子效应的影响，使得另一个酰基碳原子的正性增强，可发生水解、醇解、卤化、酯化、氨解和傅氏酰基等反应，故可作为有机化学试剂和药物的中间体。通过引入丁二酰基桥将原有的活性基团(羟基、胺基)变为羧基，利用羧基的活泼性可制得多种前药，从而提高前药的相关性质。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足提供一种对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法。

对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法，包括以下步骤：以对乙酰氨基酚和琥珀酸酐为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，丙酮为溶剂，合成AP-S，对乙酰氨基酚与琥珀酸酐配比摩尔比为1∶2；以对乙酰氨基酚用量为5g为准，催化剂用量0.15g；丙酮30ml；反应温度60℃；反应时间6h。

采用上述方法制备对乙酰氨基酚琥珀酸单酯，对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的产率可以达79.7％。

附图说明

图1为对乙酰氨基酚琥珀酸单酯合成路线；

图2为对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的红外光谱图；

图3为催化剂用量对产率的影响；

图4为溶媒用量对产率的影响；

图5为反应配比对产率的影响；

图6为反应温度对产率的影响；

图7为反应时间对产率的影响。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。

1实验方法

1.1主要仪器与试剂

对乙酰氨基酚，AR，四川成都科龙化工试剂厂；琥珀酸酐，AR，天津瑞金特化学品有限公司；丙酮，AR，广东汕头西陇化工厂；4-二甲氨基吡啶，AR，成都科龙化工试剂厂。

85-2型恒温磁力加热搅拌器，杭州仪表电机有限公司；RE-2000型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；101A-4型电热鼓风干燥箱，上海实验仪器厂；SHZ-D(III)型循环水真空泵，巩义市英峪予华仪器厂；岛津SHIMADZU LC-2010C HT(CLASS-VP 6.13multi)高效液相色谱系统(含岛津色谱工作站软件)，岛津国际贸易上海有限公司。

1.2AP-S的合成

反应路线见图1，将一定量的对乙酰氨基酚、琥珀酸酐、4-二甲氨基吡啶的丙酮溶液加入到带有冷凝管的圆底烧瓶中，开动磁力搅拌器，加热升温至一定温度进行酯化反应。反应完毕后，减压蒸馏除去反应体系的溶剂，冷却至室温，加入适量NaHCO₃溶液使残留物溶解，除去不容物，用乙醚萃取，水层调节pH＝4，析出白色结晶，抽滤，干燥，放入棕色试剂瓶，4℃避光密封保存。

1.3AP-S的结构确定

将合成的AP-S经IR测定，见图2对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的红外光谱图，结果为：IR(KBr)cm¹3420尖峰(NH酰胺)，3200宽峰(OH羧基)，3000～2800(CH甲基和亚甲基)，1712，1690，1665强峰(C＝O分别为酯，羧基级酰胺)，检测结果符合AP-S的结构。

2结果与讨论

2.1AP-S合成的影响因素考察

影响因素考察首先是催化剂和溶媒的筛选，催化剂决定合成反应效率以及产品后处理的难易；反应溶媒决定各原料能否充分接触、反应完全，间接影响反应的产率。对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的产率主要受到反应时间、反应温度、溶媒用量、催化剂用量及原料配比五个因素的影响，以AP-S的产率为目的指标，进行单因素考察试验。

2.1.1催化剂及其用量对酯化率的影响

依据相关文献资料报导，合成酚羟基单酯的催化剂有吡啶、浓硫酸、4-二甲氨基吡啶等，分别以吡啶、浓硫酸、4-二甲氨基吡啶为催化剂作对比实验，结果见表2-1。

表2-1催化剂的比较

从表2-1中发现，三种催化剂均具有良好的催化效果，其中以4-二甲氨基吡啶催化效果最佳，本研究选用4-二甲氨基吡啶作为合成AP-S的催化剂，并对催化剂用量进行选择。

取原料配比1∶1(琥珀酸酐与APAP摩尔数之比，总量为8.0g)，溶媒用量50ml.分别选取4二甲氨基吡啶0.01g，0.05g，0.10g，0.15g，0.20g，0.25g，反应时间为4h进行考察，催化效果比较见图3。

由图3可见，催化剂对反应产率有明显的影响，无催化剂时，反应速度很慢，产率很低，催化剂用量为0.15g时，AP-S产率达53.1％，而当催化剂用量超过0.20g时，其产率提高不明显，本研究选用4-二甲氨基吡啶为催化剂，用量为0.15g进行其它因素考察。

2.1.2溶媒及其用量对酯化率的影响

取原料配比1∶1(琥珀酸酐与APAP摩尔数之比，总量为8.0g)，反应时间4h，溶媒用量50.0mL，催化剂用量为0.15g，分别取氯仿、丙酮、乙醇、正己烷作溶媒进行考察，结果见表2-2.

表2-2溶媒对AP-S产率的影响

以表2-2中发现，以丙酮为溶媒时，AP-S产率达52.0％。以下实验选择丙酮为溶媒，并对溶媒用量进行考察。以同上条件，分别选取丙酮20ml，30ml，40ml，50ml，60ml，结果见图4。

由图4可见，溶媒用量对AP-S产率也有影响，溶媒用量太少时，琥珀酸酐溶解不完全，溶媒用量太多时，原料浓度过稀，对产率都有一定的影响。因此，选用溶媒用量30ml作为最佳反应条件，这样既降低成本，又减少了由于溶剂部分挥发所带来的环境污染。

2.1.3原料配比对酯化率的影响

取反应温度50℃，溶媒用量50.0ml，催化剂用量为0.15g，分别取原料配比(琥珀酸酐与对乙酰氨基酚摩尔数之比，APAP用量不变为5.0g)为1∶1，1.5∶1，2∶1，2.5∶1，3∶1，反应时间为4h，结果见图5。

由图5可见，原料配比越小，生成对乙酰氨基酚琥珀酸单酯反应越不完全，产率不高，加大原料配比时，产率提高，但配比不能过大，否则将有大量琥珀酸酐剩余，不利于分离提纯，因此选用原料配比(琥珀酸酐与对乙酰氨基酚摩尔数之比)为2∶1时较为适合。

2.1.4反应温度对酯化率的影响

取原料配比1∶1(琥珀酸酐与APAP摩尔数之比，总量为8.0g)，溶媒用量50ml，催化剂用量为0.15g，分别取反应温度为30℃，40℃，50℃和60℃，反应时间为4h，结果见图6.

由图6可见，随着反应温度的升高，AP-S的产率增加，较高温度有利于合成反应，温度达50℃时，产率最高可达52.9％，当温度继续提高到60℃时，产率有所下降，温度过高，也会影响催化剂的活性，副反应速度增大。因此将反应温度定为50℃左右较为合适，该温度也刚好是溶媒的沸点，容易控制，在此温度下，不但酯化率高，而且产品质量好。

2.1.5反应时间对酯化率的影响

取原料配比1∶1(琥珀酸酐与APAP摩尔数之比，总量为8.0g)，溶媒用量50ml，催化剂用量为0.15g，分别取反应温度50℃，反应时间为每间隔0.5h依次进行考察，通过HPLC测定酯化率，结果见图7。

由图7可见，反应温度为50℃时，在反应初期随着反应时间的延长，AP-S的产率明显增加，但当反应时间过长，由于副反应增多，产率反而下降。这说明适当延长反应时间可提高产率，但时间不宜过长，最佳反应时间约4h。

2.2合成条件的优化

2.2.1采用正交设计优化合成工艺

单因素考察实验结果表明，影响对乙酰氨基酚琥珀酸单酯合成反应的主要因素有：原料配比、溶媒用量、反应时间等，因而以AP-S的产率为目的指标，设计三因素三水平正交实验。

表2-3正交试验因素水平表

注：A为物料配比(琥珀酸酐∶APAP)；B为溶媒用量；C为反应温度；D为反应时间。

根据正交设计的要求，选用L9(3⁴)正交表进行实验，根据正交实验结果所得的最佳工艺条件，做四次平行实验，计算平均产率。

表2-4正交实验结果

极差分析结果表明：

(1)原料配比对产率的影响是非常显著的，根据I、II、III的大小可以看出，2∶1的原料配比，其产率是最大的，因此最佳水平应为第3水平。

(2)溶媒用量对产率的影响是显著的，比较I、II、III的大小可看出，当溶媒用量为30ml，即水平1时，产率取得最大值。

(3)反应温度对产率的影响不显著，比较I、II、III，可见3水平时产率是最高的，故取其为60℃最佳。

(4)反应时间对产率的影响是不显著的，比较I、II、III的大小可知，随反应时间的增多，反应产率也相应增大，因此选取3水平比较合适，即6h。

(5)分析各个因素后得到的最佳工艺条件为A₃B₁C₃D₃，即A＝2∶1；B＝30ml；C＝60℃；D＝6h。

2.2.2最佳工艺条件的重复试验

为进一步考察优选工艺的稳定性，根据正交实验结果所得的最佳工艺条件即：物料配比为2∶1，溶媒用量为30ml，反应时间为6小时，反应温度60℃，在此条件下，做平行实验4次，实验的结果见表2-7，平行实验的平均产率为79.7％。

表2-5优化工艺条件下平行实验结果

通过本实验研究发现，合成对乙酰氨基酚的琥珀酸单酯的最佳工艺条件为：以对乙酰氨基酚和琥珀酸酐为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，丙酮为溶剂，合成AP-S，当对乙酰氨基酚与琥珀酸酐配比为1∶2(摩尔比)，以对乙酰氨基酚用量为5g为准，催化剂用量0.15g；丙酮30ml；反应温度60℃；反应时间6h，产率达79.7％。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims

1.一种对乙酰氨基酚琥珀酸单酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以对乙酰氨基酚和琥珀酸酐为原料，4-二甲氨基吡啶为催化剂，丙酮为溶剂，合成AP-S，对乙酰氨基酚与琥珀酸酐配比摩尔比为1∶2；以对乙酰氨基酚用量为5g为准，催化剂用量0.15g；丙酮30ml；反应温度60℃；反应时间6h；反应完毕后，减压蒸馏除去反应体系的溶剂，冷却至室温，加入适量NaHCO₃溶液使残留物溶解，除去不溶物，用乙醚萃取，水层调节pH＝4，析出白色结晶，抽滤，干燥，放入棕色试剂瓶，4℃避光密封保存。