CN103338746B - 含有多不饱和脂肪酸的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个目的是提供外用组合物，所述外用组合物包含具有更高的经时稳定性的多不饱和脂肪酸。本发明提供下面的组合物，其中多不饱和脂肪酸的经时稳定性高。一种组合物，其包含下面所示的组分(A)和组分(B)，所述组分(B)被分散在含有所述组分(A)的连续相中：(A)选自由生育酚和肌醇六磷酸组成的组中的至少一个成员；和(B)含有多不饱和脂肪酸或其衍生物的脂质体。

Description

含有多不饱和脂肪酸的组合物
技术领域
本发明涉及含有多不饱和脂肪酸的组合物(优选外用组合物)。
背景技术
多不饱和脂肪酸被混合在预期具有皮肤增白效果等的外用组合物(例如，化妆品和外用药品)中。然而，已知多不饱和脂肪酸具有差的经时稳定性，并且组合物的多不饱和脂肪酸含量随着时间而降低。此外，用多不饱和脂肪酸掺合的组合物可以是有色的或发出差的气味。特别是在日本，法律、法规等要求含有多不饱和脂肪酸作为有效成分的外用组合物在生产以后基于具体的量稳定地保留90％或以上的多不饱和脂肪酸达三年。因此，已经需要开发有效的稳定化技术。例如，已经提出以下技术以提高多不饱和脂肪酸的经时稳定性：混合丁香酚、异丁香酚、维生素K等的技术(PTL1)；混合酯化的多不饱和脂肪酸的技术(PTL2至PTL4)；生产包含氮气和含有含高度不饱和脂肪酸的脂质的内容物的气溶胶的技术(PTL5)；生产乳剂的技术，其中将多不饱和脂肪酸与特定量的分散剂如维生素E混合(PTL6)。
引文列表
专利文献
PTL1：JP63-72654A
PTL2：JP2007-126438A
PTL3：JP2007-269683A
PTL4：JP2007-269684A
PTL5：JP8-81326A
PTL6：JP2010-502733A
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供包含多不饱和脂肪酸具有更高经时稳定性的外用组合物。
问题的解决方案
作为鉴于上述情况的广泛研究的结果，本发明人惊奇地发现，可以通过将多不饱和脂肪酸或其衍生物结合到脂质体中，将脂质体分散在分散介质(连续相)中，并将选自由生育酚和肌醇六磷酸组成的组中的至少一个成员加入到连续相而获得包含具有优异经时稳定性的多不饱和脂肪酸的组合物。本发明人进行进一步的改进以实现本发明。
更具体地，本发明包括组合物等，其被描述在以下项目中：
项目1.一种组合物，其包含下面所示的组分(A)和组分(B)，所述组分(B)分散在含有所述组分(A)的连续相中：
(A)选自由生育酚和肌醇六磷酸组成的组中的至少一个成员；和
(B)含有多不饱和脂肪酸或其衍生物的脂质体。
项目2.根据项目1的组合物，其中所述生育酚是选自由α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚和d-α-生育酚乙酸酯组成的组中的至少一个成员。
项目3-1.根据项目1或2的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有18至22个碳原子。
项目3-2.根据项目1至3-1中任一项的组合物，其中所述多不饱和脂肪酸具有2至6个双键。
项目4.根据项目1至3-2中任一项的组合物，其中所述连续相至少含有肌醇六磷酸。
项目5.根据项目1至4中任一项的组合物，其中所述连续相至少含有δ-生育酚。
项目6.根据项目1至5中任一项的组合物，其中所述连续相还含有选自由L-胱氨酸和L-苏氨酸组成的组中的至少一个成员。
项目7.根据项目1至6中任一项的组合物，其中所述脂质体还含有选自由生育酚和肌醇六磷酸组成的组中的至少一个成员。
项目8.根据项目1至7中任一项的组合物，所述组合物是用于外部施用的组合物。
项目A-1.一种增白皮肤的方法，所述方法包括将根据项目1至8中任一项的组合物施用到皮肤的步骤。
项目A-2.一种增白皮肤的治疗或美容方法，所述方法包括将根据项目1至8中任一项的组合物施用到皮肤的步骤。
项目B-1.根据项目1至8中任一项的组合物，所述组合物用于皮肤增白治疗中。
项目C-1.根据项目1至8中任一项的组合物在生产用于皮肤增白治疗的药物中的用途。
发明的有益效果
在本发明的外用组合物中，包含在脂质体中的多不饱和脂肪酸具有高的经时稳定性。这可以有效利用多不饱和脂肪酸的皮肤增白效果等。
实施方案描述
本发明的组合物包含以下组分(A)和(B)：
(A)选自由生育酚和肌醇六磷酸组成的组中的至少一个成员；和
(B)含有多不饱和脂肪酸或其衍生物的脂质体。
在本发明的组合物中，组分(B)分散在包含组分(A)的分散介质(连续相)中。即，本发明的组合物是分散系，其中组分(A)被包含在分散介质中，并且组分(B)是分散质。
换言之，本发明的组合物包含上述组分(A)和(B)，其中所述组分(B)分散在包含组分(A)的分散介质(连续相)中。
在本发明的组合物中，组分(A)被包含在其中至少分散了脂质体的连续相中。此外，组分(A)优选不仅被包含在连续相中，而且还被包含在脂质体中。要被包含在脂质体中的组分(A)更优选地是生育酚。可以将组分(A)结合到脂质体中，通过将其与磷脂、多不饱和脂肪酸等组合使用，作为用于制备脂质体的起始原料。
当被包含在连续相中或被包含在脂质体中时，本发明中使用的生育酚优选选自由α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚和d-α-生育酚乙酸酯组成的组。这些生育酚可以单独地或者以两种以上的组合使用。更优选的是，使用作为天然存在的生育酚的α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚中的一种或多种。特别地，δ-生育酚在这些生育酚中是最优选的，因为可以得到高效果。
基于本发明的组合物的总重量，生育酚含量优选为约0.005至0.5质量％，并且更优选为约0.01至0.1质量％。在0.005质量％以上的生育酚含量，本发明的效果可以被进一步展现。此外，在0.5质量％以下的生育酚含量，可以有效地获得所述效果(即，当生育酚含量大于0.5质量％时，虽然生育酚的含量高，但是得到的效果可能是低的)。
在本发明中，脂质体含有多不饱和脂肪酸。在本发明中使用的多不饱和脂肪酸优选具有18至22(18、19、20、21或22)个碳原子。还优选的是具有2至6(2，3，4，5或6)个双键的多不饱和脂肪酸。更优选的是具有18至22个碳原子和2至6个双键的多不饱和脂肪酸。其具体实例包括亚油酸、α-亚麻酸，γ-亚麻酸，二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等。此外，多不饱和脂肪酸的盐，也可以在本发明中使用。其实例包括多不饱和脂肪酸金属盐，如多不饱和脂肪酸钠盐和多不饱和脂肪酸钾盐；多不饱和脂肪酸氨基酸盐，如多不饱和脂肪酸精氨酸盐和多不饱和脂肪酸赖氨酸盐；多不饱和脂肪酸胺盐，如多不饱和脂肪酸三乙醇胺盐和多不饱和脂肪酸单乙醇胺盐等。多不饱和脂肪酸的盐的具体实例包括亚油酸钠盐、α-亚麻酸钾盐等；亚油酸精氨酸盐、α-亚麻酸赖氨酸盐等；和亚油酸三乙醇胺盐、α-亚麻酸单乙醇胺盐等。
此外，在本发明中，也可以使用多不饱和脂肪酸衍生物来代替或附加于多不饱和脂肪酸。所述衍生物的优选实例包括多不饱和脂肪酸的单酯和二酯，如亚油酸乙酯、α-亚麻酸乙酯、亚油酸单甘油酯、α-亚麻酸单甘油酯、亚油酸甘油二酯和α-亚麻酸甘油二酯。
在这些中特别优选的是亚油酸、α-亚麻酸、亚油酸乙酯、α-亚麻酸乙酯、亚油酸单甘油酯和α-亚麻酸单甘油酯；在这些中亚油酸是最优选的。多不饱和脂肪酸或其衍生物可以单独地或两种以上组合地使用。基于本发明组合物的总重量，这样的多不饱和脂肪酸或其衍生物的含量优选为0.01至1质量％，更优选为0.05至0.5质量％，还更优选为0.08至0.2质量％，并且还更优选为0.09至0.11质量％。当多不饱和脂肪酸或其衍生物的含量为0.01质量％以上时，可以通过使用本发明的组合物更有效地获得增白效果。相反，当该含量为1质量％以下时，存在更少的这样的风险，即该组合物将产生讨厌的气味或随时间而发生变色，并且将无法获得匹配多不饱和脂肪酸含量的效果。
在本发明中使用的脂质体优选含有卵磷脂作为组分(特别是膜组分)。卵磷脂的实例包括大豆卵磷脂、玉米卵磷脂、棉子油卵磷脂、蛋黄卵磷脂、蛋白卵磷脂等。另外，也可以使用卵磷脂衍生物来代替或附加于卵磷脂。卵磷脂衍生物的实例包括氢化卵磷脂，和通过将聚乙二醇、氨基聚糖等引入到上述卵磷脂的磷脂中而获得的化合物。在这些中，大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和氢化蛋黄卵磷脂是优选的，并且特别优选的是大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂。此外，也可以优选使用通过增加存在于卵磷脂中的磷脂(如磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和鞘磷脂)纯度获得的纯化的卵磷脂。这些卵磷脂或卵磷脂衍生物可单独地或两种以上组合地使用。
例如，可以通过制备脂质体分散体生产本发明的组合物，其中将含有多不饱和脂肪酸或其衍生物的脂质体(组分(B))分散在液体分散介质中，并将组分(A)添加到脂质体分散体的连续相中。水通常可以用作脂质体分散体的分散介质。当脂质体分散体的分散介质是水时，并且当组分(A)是水难溶性物质(生育酚)时，组分(A)可以与表面活性剂一起分散在水中或溶解在水中。在本发明中，组分(A)优选溶解在分散介质中。
制备脂质体分散体的方法不受特别限制，并且可以使用标准方法。这样的方法的实例如下：
(1)一种通过以下方式制备脂质体的方法：将磷脂、不饱和脂肪酸或其衍生物和要包含的其它组分均匀地混合，并将得到的混合物与含有pH调节剂、多元醇、糖等的水溶液水合；
(2)一种通过以下方式制备脂质体的方法：将磷脂、多不饱和脂肪酸或其衍生物和要包含的其它组分溶解在醇、多元醇等中，并且将得到的混合物与含有pH调节剂、多元醇、糖等的水溶液水合；
(3)一种通过以下方式制备脂质体的方法：使用超声波、French压机、均化器等在水中形成磷脂、多不饱和脂肪酸或其衍生物和要包含的其它组分的络合物；和
(4)一种通过以下方式制备脂质体的方法：在乙醇中混合并溶解磷脂、多不饱和脂肪酸或其衍生物和要包含的其它组分，并且将得到的乙醇溶液添加到氯化钾水溶液中，接着除去乙醇。
脂质体分散体可以含有聚合物、蛋白质及其水解产物、粘多糖等。即，通过使用聚合物、蛋白质、蛋白质水解产物、粘多糖等作为原料可以生产脂质体分散体。待混合到脂质体分散体中的聚合物的实例包括，但不限于，羧基乙烯基聚合物、黄原胶、藻酸钠等。其中优选的是羧基乙烯基聚合物和黄原胶，并且特别优选的是黄原胶。基于全部脂质体分散体，这些聚合物可以单独地使用或两种以上组合地使用。聚合物含量为，但不特别限于，0.001至20质量％，优选0.01至10质量％，并且特别优选0.05至5质量％。蛋白质及其水解产物的实例包括胶原蛋白、弹性蛋白、角蛋白、酪蛋白和其它蛋白质；这些蛋白质的水解产物；所述水解产物的盐；所述水解产物的酯；和所述水解产物的酶处理产物。基于全部脂质体分散体，蛋白质及其水解产物的含量为，但不特别限于，0.001至5质量％，并且优选为0.01至1质量％。粘多糖的实例包括硫酸软骨素、透明质酸、硫酸皮肤素(dermatansulfate)、硫酸乙酰肝素、硫酸粘液素、肝素及其衍生物，及其盐；其中硫酸软骨素、透明质酸及其钠盐是特别优选的。基于全部脂质体分散体，粘多糖含量为，但不特别限于，0.0005至5质量％，并且优选为0.001至1质量％。
可以通过将组分(A)结合到脂质体分散体的连续相中制备本发明的组合物，如上所述。此外，在不损害本发明的效果的范围内，也可以将不同于组分(A)的组分结合到脂质体分散体的连续相中。
例如，当脂质体分散体的分散介质是水时，并且当组分(A)是水难溶性物质(生育酚)时，如上所述，可以进一步加入表面活性剂并将其溶解在分散体的连续相(即水，其作为分散介质)中。
表面活性剂的优选实例包括非离子表面活性剂，如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚甘油脂肪酸酯表面活性剂。其中，优选的是六甘油脂肪酸酯和十甘油脂肪酸酯，如六聚甘油单月桂酸酯(hexaglycerolmonolaurate)、六聚甘油单肉豆蔻酸酯(hexaglycerolmonomyristate)、六聚甘油单硬脂酸酯(hexaglycerolmonostearate)、六聚甘油单油酸酯(hexaglycerolmonooleate)、十聚甘油单月桂酸酯(decaglycerolmonolaurate)、十聚甘油单油酸酯(decaglycerolmonooleate)、十聚甘油单亚油酸酯(decaglycerolmonolinoleate)和十聚甘油单异硬脂酸酯(decaglycerolmonoisostearate)。这些表面活性剂可单独地或两种以上组合地使用。
此外，可以在脂质体分散体的连续相中含有(优选溶解)L-胱氨酸和/或L-苏氨酸。在“含有组分(A)和组分(B)的组合物，组分(B)分散在含有组分(A)的连续相中”使用L-胱氨酸和L-苏氨酸是优选的，因为它们可以进一步增加多不饱和脂肪酸的稳定性。
在本发明中，L-胱氨酸和L-苏氨酸可以单独地或组合地使用；然而，优选组合地使用它们，因为可以得到更高的效果。基于本发明组合物的总重量，L-胱氨酸和L-苏氨酸的量优选为0.0001至0.2质量％，更优选为0.0005至0.1质量％，并且甚至更优选为0.001至0.06质量％。
当本发明用作外用组合物时，也可以使用通常可以用于生产外用组合物的组分(被包含在脂质体分散体的连续相中)。这样的组分的实例包括湿润剂、水溶性聚合物、油组分、着色剂、抗氧化剂、多价螯合剂、防腐剂、pH调节剂、制冷剂、芳香剂、UV吸收和散射剂、抗氧化剂、药物特性，等。
润湿剂的实例包括多元醇，如丙二醇、1,3-丁二醇和甘油；高分子量多糖、植物提取物、微生物代谢产物等。这些润湿剂可以单独地或两种以上组合地使用。
水溶性聚合物的实例包括纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物、黄原胶、聚乙烯基吡咯烷酮、(丙烯酸酯/steareth-20衣康酸酯)共聚物、(丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯)交联聚合物(crosspolymer)、(丙烯酸酯/palmeth-25丙烯酸酯)共聚物、(丙烯酸酯/ceteth-20衣康酸酯)共聚物、(丙烯酸酯/C12-22烷基甲基丙烯酸酯)共聚物、(丙烯酸酯/beheneth-25甲基丙烯酸酯)共聚物、(丙烯酸酯/steareth-20甲基丙烯酸酯)交联聚合物、琼脂、果胶、结冷胶(gellangum)、明胶、粘土矿物等。这些水溶性聚合物可以单独地或两种以上组合地使用。
油组分的实例包括动物油、植物油、矿物油、烃油、酯油、蜡、高级醇、高级脂肪酸、硅油及其衍生物、凡士林、精油等。这些油组分可以单独地或两种以上组合地使用。
此外，当本发明用作外用组合物时，在不损害本发明的效果的范围内，通常可以包含在脂质体中的组分也可以在脂质体的制备中使用。其实例包括抗氧化剂，如抗坏血酸；有机酸，如乳酸和柠檬酸；脂质，如磷脂酰甘油和磷脂酰乙醇胺；天然聚合物，如脱乙酰壳多糖、岩藻依聚糖和透明质酸；合成聚合物，如聚乙二醇和羧基乙烯基聚合物；糖，如海藻糖，乳果糖和麦芽糖醇；多元醇，如甘油等。
本发明的组合物优选用作外用组合物(要被施用到皮肤的组合物)。外用组合物的实例包括药物组合物，准药物组合物和化妆品组合物。特别优选的是以药物、准药物或化妆品的形式使用本发明的组合物作为具有皮肤增白效果的外用组合物(即，外用的皮肤增白组合物)。组合物的剂型不受特别限制。剂型的实例包括面霜、糊剂、软膏、霜剂、凝胶、洗剂、乳液、精华素、面部洗剂、喷雾剂等。
当本发明的组合物用作外用组合物时，施用的目标不受特别限制，但优选是想要增白皮肤的人。
本发明还包括用于增白皮肤的方法(皮肤增白方法)，所述方法包括将本发明的组合物施用到目标皮肤的步骤。例如，此方法可用于治疗和化妆目的。即，皮肤增白方法包括用于皮肤增白的治疗和化妆方法。更具体地，本文中提及的增白方法可以，例如，用于治疗斑点(spots)、暗沉(dullness)、黄褐斑(melasma)、炎症后色素沉着过度(post-inflammatoryhyperpigmentation)等，或用于化妆目的。施用目标和施用剂量如上所述。
实施例
下面描述本发明的实施例，但是，本发明并不限定于以下实施例。“％”表示“质量％”，除非另有规定。
多不饱和脂肪酸的经时稳定性测试
以JP11-1423A的实施例3中公开的方式制备含有亚油酸的脂质体的分散体。更具体地，将大豆卵磷脂、亚油酸和dl-α-生育酚与1,3-丁二醇均匀地混合，并向其中加入纯化水。将得到的混合物用French压机(Frenchpress)处理，从而制备脂质体分散体(亚油酸含量：0.5％或1.0％)。基于脂质体分散体的总重量，用于制备的各组分的量是这样的，大豆卵磷脂含量为4质量％，dl-α-生育酚含量为0.05质量％，并且1,3-丁二醇的含量为4质量％。
然后，根据下表1中所示的配方，将组分混合以制备组合物(实施例和比较例)。表1中的“其它组分”在全部实施例中是相同的。“其它组分”的明细在表2中提供。表1和2中各组分的数值显示它们的量(质量％)。
比较例1显示这样的情况，其中仅使用L-胱氨酸和L-苏氨酸，而不添加生育酚和肌醇六磷酸。比较例2显示这样的情况，其中使用已知具有抗氧化性能的油溶性甘草提取物(licoriceextract)代替生育酚或肌醇六磷酸。
此外，容许在生产后将组合物在40℃静置2个月。然后，将每个组合物中亚油酸的量定量以检验每个组合物中亚油酸的稳定性。亚油酸的定量测定是由高效液相色谱(1100系列，由Agilent生产)进行的。亚油酸的残留比是基于混合理论值从放置后的量化值计算的。在40℃放置2个月后的亚油酸残留比估计如下：具有95％以上的亚油酸残留比的组合物：A；90％以上且小于95％：B；小于90％：C。表1中还示出了结果。
表1
表2
表1表明，亚油酸在含有油溶性甘草提取物的组合物(比较例2)中的稳定性差。还发现，在单独含有生育酚的组合物中，含有dl-α-生育酚乙酸酯的那些比含有天然维生素E或δ-生育酚的那些具有更高的稳定亚油酸的效果。另外还发现，包含L-胱氨酸和L-苏氨酸以及生育酚的组合物比含有单独的生育酚的那些具有更高的稳定亚油酸的效果。
本发明组合物的制剂例如下所示。“％”表示“质量％”，除非另有规定。脂质体分散体中含有的除脂质体以外的全部组分，都包含在连续相中。
表3
制剂例1：精华
组分量(%)
总计100
表4
制剂例2：乳液
组分量(%)
总计100
表5
制剂例3：乳膏
组分量(%)
总计100

Claims (9)

1.一种组合物，所述组合物包含下面所示的组分(A)和组分(B)，所述组分(B)被分散在含有所述组分(A)的连续相中：
(A)选自由生育酚和肌醇六磷酸组成的组中的至少一个成员；和
(B)含有具有18至22个碳原子的多不饱和脂肪酸或其单酯或二酯的脂质体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述生育酚是选自由d-α-生育酚、d-β-生育酚、d-γ-生育酚、d-δ-生育酚、dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚和d-α-生育酚乙酸酯组成的组中的至少一个成员。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连续相至少含有肌醇六磷酸。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述连续相至少含有肌醇六磷酸。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连续相至少含有d-δ-生育酚。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中所述连续相至少含有d-δ-生育酚。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连续相还含有选自由L-胱氨酸和L-苏氨酸组成的组中的至少一个成员。
8.根据权利要求3所述的组合物，其中所述脂质体还含有选自由生育酚和肌醇六磷酸组成的组中的至少一个成员。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，所述组合物是外用组合物。
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