CN103333678A - 一种单、双光子线粒体荧光探针及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单、双光子线粒体荧光探针，所述荧光探针是通式（I）所示结构的吡啶盐类化合物，式中R1表示烷基或羟烷基，R2表示乙酰基或氢。本发明还公开了所述荧光探针在标记或显示线粒体在活细胞中分布的应用。实验证明：本发明的标记线粒体荧光探针与市售线粒体荧光探针比，具有价格低、双光子性能好、激发能量低、显色强、生物相溶性较好、能在活性细胞中专一荧光成像线粒体的特点，在激光激发荧光生物标记领域具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种线粒体荧光探针及其应用，尤其涉及一种吡啶阳离子类化合物的单、双光子线粒体荧光探针及其应用。
背景技术
线粒体是真核细胞内具有重要生理功能的细胞器之一，是细胞进行呼吸作用产生能量的重要场所。同时研究发现，线粒体的数量、分布与细胞生命活动的旺盛程度密切相关，在细胞增殖、分化、细胞间信号传导、细胞内自由基生成等生理活动中起到重要作用；并与癌症，老年痴呆等疾病关系密切。因此，开发新型细胞内线粒体荧光探针成像，并给出细胞内线粒体数量和分布的信息，有着重要的生命科学与医学价值。
一般来说，观测细胞内分子荧光成像的仪器有激光扫描共聚焦显微镜和双光子荧光显微镜，其中双光子荧光显微镜在成像活细胞方面的优势更为明显。然而，由于单、双光子吸收遵循不同的选率，能用于单光子荧光成像的探针有时并不适用于双光子荧光显微镜。所以，目前适合双光子显微镜使用的、能在活细胞内高选择性标记线粒体内的荧光探针十分缺乏。因此，对能在活细胞内使用并具有高线粒体定位能力和良好双光子性能的荧光探针的研究迫在眉睫。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种吡啶阳离子类化合物的单、双光子线粒体荧光探针及其应用。
本发明所述的单、双光子线粒体荧光探针，其特征在于：所述荧光探针是通式（I）所示结构的化合物，
其中：上述R1表示烷基或羟烷基，R2表示乙酰基或氢。
上述的单、双光子线粒体荧光探针中：所述R1优选C1-6的烷基，R2优选乙酰基或氢。
进一步的优选，所述R1表示C1-3的烷基，R2表示乙酰基。
本发明所述单、双光子线粒体荧光探针最优选是4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐。
上述单、双光子线粒体荧光探针化合物制备方法概述如下：
为了增加分子在生理环境下的适应性，发明人首先在咔唑氮上引入乙基、丁基或羟乙基，然后利用F-C反应合成了相应乙酰基咔唑，然后将乙酰基咔唑溴化，再进行Heck反应，最后将吡啶离子化，得到最终产物吡啶盐类化合物，其中：所述吡啶盐类化合物优选是4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐。
上述吡啶盐类化合物的制备反应式如下：
本发明所述单、双光子线粒体荧光探针在标记或显示线粒体在活细胞中分布的应用。
其中：所述活细胞为HeLa或SiHa细胞。
试验结果证实，本发明所述荧光探针能够在活细胞中高选择性标记线粒体，为线粒体相关的病理学研究提供了简捷、直观的生物检测试剂。也预示本发明所述吡啶盐类化合物作为双光子线粒体荧光探针具有广泛的应用。
大量的实验证明：本发明的吡啶盐类化合物是一类新型的高选择性标记线粒体荧光探针分子，与其功能相近的线粒体荧光探针比，本发明所述吡啶盐类化合物具有价格低、双光子性能好、激发能量低、显色强、生物相溶性较好的特点。本发明的吡啶盐类化合物还具有高的线粒体定位能力和双光子荧光活性吸收截面大的特点，并且本荧光探针和Hochest33342、MTR具有良好生物相容性，在激光激发荧光生物标记领域具有潜在的应用价值。
附图说明
图1：4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐对活性SiHa细胞进行染色在宽场荧光显微镜下得到的荧光显微照片。其中a图为用4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐染色得到的荧光显微照片；b图为明场照片；c图为左中两图的合并图。
图2：4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐和线粒体红依次对活性SiHa细胞进行染色后，分别在405和561纳米激光辐照下分为三个通道收集得到的单光子荧光显微照片。其中a图为405纳米激发绿色通道的照片，b为561纳米激发红色通道的照片，c为a、b合并图片，d图为c图中细胞放大照片，e图为d图中画线位置两个通道中荧光强度分布图。
图3：4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐对活性SiHa细胞进行染色后在800纳米激光辐照下得到的双光子荧光显微照片。a图为用4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐染色得到的双光子荧光显微照片；b图为明场激光扫描的微分显微照片；c图为左中两图的合并图。
具体实施方式
实施例1
9-乙基咔唑（1a）的合成
将28g(500mmol)的KOH溶于60mL的丙酮溶液中，室温搅拌得到黄色溶液。向上述溶液中加入咔唑(13.2g,80mmol)，室温搅拌4h，得到咖啡色浑浊液。逐渐加入含有1-溴乙烷(9mL,120mmol)的丙酮溶液，反应过夜。将反应液倾入到1000mL水中，有黄色沉淀生成，过滤得到黄色固体。固体用乙醇重结晶，得到白色固体，产率：83%。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.10(d,J=7.8Hz,2H),7.39-7.49(m,4H),7.20-7.25(m,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
9-羟乙基咔唑（1b）的合成
工艺同上，可合成9-羟乙基咔唑，产率：81%。：
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.79(d,J=7.8Hz,2H),7.39-7.49(m,4H),7.22-7.25(m,2H),5.26(s,1H,hydroxyl-H),4.58(t,J=4.4Hz,2H,methylene-H),3.89(t,2H,methylene-H)。
实施例2
3-乙酰基-9-乙基咔唑（2a）的合成
将3.91g,20mmol化合物1a溶于75mL无水二氯甲烷，剧烈搅拌下加入无水AlCl3(5.2g,40mmol),得到黑色沉淀。混合物在冰浴下冷却到0°C，缓慢加入溶于15mL无水二氯甲烷的醋酸酐(2.04g,20mmol)。加完后，撤去冰浴升至室温剧烈搅拌过夜。将反应液倒入大量冰水中，用NaHCO3调节pH到7-8。用CH2C12萃取，有机层用水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂。粗产品用柱色谱分离，石油醚/乙酸乙酯（10:1）作淋洗液，得到白色固体，产率：87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.75(d,J=1.52Hz,1H),8.11-8.17(m,2H),7.50-7.54(m,1H),7.40-7.45(m,2H),7.29-7.32(m,1H),4.40(q,J=7.25Hz,2H),2.72(s,3H),1.45(t,J=7.24Hz,3H)。
3-乙酰基-9-羟乙基咔唑（2b）的合成
工艺同上，可合成3-甲酰基-9-羟乙基咔唑，产率：85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.75(d,J=1.52Hz,1H),8.11-8.17(m,2H),7.50-7.54(m,1H),7.40-7.45(m,2H),7.29-7.32(m,1H),5.26(s,1H,hydroxyl-H),4.58(t,J=4.4Hz,2H,methylene-H),3.87(t,2H,methylene-H),2.72(s,3H)。
实施例3
3-乙酰基-6-溴-9-乙基咔唑（3a）的合成
氩气保护下，将化合物2(2.2g,9.85mmol)和NBS(1.9g,10.67mmol)加入到60mL的氯仿/冰醋酸混合溶液(1:1,v/v)中，室温条件下反应15h。反应完全后，将反应液倒入500mL水中，用CH2Cl2萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂。粗产品用柱色谱分离，石油醚/乙酸乙酯(10:1)作淋洗液，得到白色絮状固体，产率：81%。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.71(d,J=1.52Hz,1H),8.30(d,J=1.88Hz,1H),8.18(dd,J1=8.70Hz,J2=1.70Hz,1H),7.62(dd,J1=8.64Hz,J2=1.92Hz,1H),7.44(d,J=8.68Hz,1H),7.35(d,J=8.64Hz,1H),4.4(q,J=7.25Hz,2H),2.74(s,3H),1.47(t,J=7.26Hz,3H)。
6-溴-9-乙基咔唑（3b）的合成
工艺同上，可合成-6-溴-9-乙基咔唑，产率：82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.19(d,J=1.88Hz,1H),8.03(d,J=7.84Hz,1H),7.46–7.54(m,2H),7.39(d,J=8.16Hz,1H),7.21–7.27(m,2H),4.32(q,J=7.23Hz,2H),,1.40(t,J=7.24Hz,3H)。
3-乙酰基-6-溴-9-羟乙基咔唑（3d）的合成
工艺同上，可合成3-甲酰基-6-溴-9-羟乙基咔唑，产率：84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.71(d,J=1.52Hz,1H),8.30(d,J=1.88Hz,1H),8.18(dd,J1=8.70Hz,J2=1.70Hz,1H),7.62(dd,J1=8.64Hz,J2=1.92Hz,1H),7.44(d,J=8.68Hz,1H),7.35(d,J=8.64Hz,1H),5.29(s,1H,hydroxyl-H),4.58(t,J=4.5Hz,2H,methylene-H),3.89(t,2H,methylene-H),2.74(s,3H)。
实施例4
3-乙酰基-6-(4-乙烯基吡啶)-9-乙基咔唑（4a）的合成
将0.61g(2mmol)化合物3,44.9mg(0.2mmol)醋酸钯，182.62mg(0.6mmol)三邻甲苯基膦，2.2g(16mmol)K2CO3加入到35mL的NMP中。该反应体系用氩气鼓泡30min后加入0.43mL(4mmol)4-乙烯吡啶，升温至130°C，反应36h。反应完毕后，将反应液倾入水中，用CH2Cl2萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂。粗产品经过柱色谱分离，石油醚/乙酸乙酯(2:1)作淋洗液，得到黄色固体，产率：52%。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.79(d,J=1.5Hz,1H),8.59(dd,J1=4.8Hz,J2=1.5Hz,2H),8.35(d,J=1.2Hz,1H),8.16(dd,J1=8.7Hz,J2=1.5Hz,1H),7.74(dd,J1=8.4Hz,J2=1.5Hz,1H),7.55(d,J=16.2Hz,1H),7.43-7.48(m,4H),7.10(d,J=16.5Hz,1H),4.42(q,J=7.3Hz,2H),2.75(s,3H),1.49(t,J=7.2Hz,3H)。
6-(4-乙烯基吡啶)-9-乙基咔唑（4b）的合成
工艺同上，可合成6-(4-乙烯基吡啶)-9-乙基咔唑，产率：55%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.54(d,J=5.68Hz,1H),8.47(s,1H),8.19(d,J=7.64Hz,1H),7.80(d,J=8.52Hz?,1H),7.73(d,J=16.4Hz,1H),7.65(t,J=9.16Hz,2H),7.58(d,J=5.76Hz,2H),7.49(t,J=7.38Hz,1H),7.23-7.28(m,2H),4.47(q,J=7.05Hz,2H),1.33(t,J=7.08Hz,3H)。
3-乙酰基-6-(4-乙烯基吡啶)-9-羟乙基咔唑（4c）的合成
工艺同上，可合成3-甲酰基-6-(4-乙烯基吡啶)-9-羟乙基咔唑，产率：55%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.79(d,J=1.5Hz,1H),8.59(dd,J1=4.8Hz,J2=1.5Hz,2H),8.35(d,J=1.2Hz,1H),8.16(dd,J1=8.7Hz,J2=1.5Hz,1H),7.74(dd,J1=8.4Hz,J2=1.5Hz,1H),7.55(d,J=16.2Hz,1H),7.43-7.48(m,4H),7.10(d,J=16.5Hz,1H),5.27(s,1H,hydroxyl-H),4.60(t,J=4.5Hz,2H,methylene-H),3.89(t,2H,methylene-H),2.75(s,3H)。
实施例5
4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐（5a）的合成
在50mL单口烧瓶中，将0.34g（1mmol）化合物4a和过量的碘己烷溶于丙酮中，加热回流过夜，得到红色沉淀，抽滤，用甲醇重结晶得到红色粉末，产率86%。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.89(s,2H),8.73(s,1H),8.41(s,1H),8.10–8.18(m,3H),7.86(d,J=15.9Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.38(t,J=8.85Hz,2H),7.25(d,J=10.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),2.73(s,3H),1.97(s,2H),1.44(t,J=6.9Hz,3H),1.29-1.26(m,6H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)。
4-(2-(9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐（5b）的合成
工艺同上，可合成4-(2-(9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐,产率86%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.89(d,J=6.9Hz,2H),8.58(s,1H),8.26–8.19(m,4H),7.90(dd,J1=9Hz,J2=1.5Hz,1H),7.71(d,J1=19.5Hz,J2=8.4Hz,1H),7.53(t,J=8.3Hz,2H),7.28(t,J=7.35Hz,1H),4.54-4.45(m,4H),1.91(t,J=6.9Hz,2H),1.37-1.30(m,9H),0.87(t,J=6.9Hz,3H)。
4-(2-(6-乙酰基-9-羟乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐（5c）的合成
工艺同上，可合成4-(2-(6-乙酰基-9-羟乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐,产率86%。
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.89(s,2H),8.73(s,1H),8.41(s,1H),8.10–8.18(m,3H),7.86(d,J=15.9Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.38(t,J=8.85Hz,2H),7.25(d,J=10.8Hz,1H),4.64(s,2H),5.27(s,1H,hydroxyl-H),4.60(t,J=4.5Hz,2H,methylene-H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),3.89(t,2H,methylene-H),2.73(s,3H),1.97(s,2H),1.44(t,J=6.9Hz,3H),1.29-1.26(m,6H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)。
实施例6
SiHa和Hela细胞培养
SiHa（HeLa）细胞株贴壁培养于内含10％胎牛血清培养液中，在37℃，5％CO2的饱和湿度孵箱中培养，每2～3d换液传代1次。待细胞生长到对数期，接片培养：①将盖玻片于无水乙醇中浸泡30min，酒精灯烘干后放入一次性35mm培养皿中；②将100ml细胞瓶中的细胞用PBS洗三遍，用1ml0.25%胰酶消化3-5分钟，小心地倒出培养基，加入少量新鲜培养基吹打均匀，细胞计数后，留下合适密度的细胞，将培养基加至所需体积(控制细胞终浓度为1x105)，接种至内含盖玻片的培养皿中，放入CO2培养箱中培养，使细胞爬片生长。
实施例7
4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐（5a）染色SiHa细胞
将接种好的细胞爬片用PBS洗三遍，用PBS溶液稀释的2μM的本发明所述探针化合物即4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐溶液在CO2培养箱中染色细胞30min。染色后的细胞爬片取出，洗去未结合的多余染液，细胞生长面朝下盖在载玻片上，在宽场显微镜和双光子荧光显微镜下观察细胞着色部位，荧光分布及亮度变化等。
结果见图1和图3。
图1：4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐对活性SiHa细胞进行染色得到宽场荧光显微照片。
图3：4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐对活性SiHa细胞进行染色在800纳米激光辐照下得到的双光子荧光显微照片。
实施例8
4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐（5a）和线粒体红复染实验
将接种好的细胞爬片用PBS洗三遍，用PBS溶液稀释的2μM的本发明所述探针化合物即4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐溶液在CO2培养箱中染色细胞60min。染色后的细胞爬片取出，洗去未结合的多余染液，再用PBS稀释的250nM的线粒体红溶液在CO2培养箱中染色细胞30min。染色后的细胞爬片取出，洗去未结合的多余染液，细胞生长面朝下盖在载玻片上，在激光扫描共聚焦荧光显微镜下观察细胞着色部位，荧光分布及亮度变化等，结果发现，线粒体红和4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐的在细胞内分布区域相似，计算4个细胞的平均共定位率为0.88，因此，证实了本发明所述探针化合物即4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐（5a）能专一性的成像线粒体。
结果见图2。
图2：4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐和线粒体红依次对活性SiHa细胞进行染色后，分别在405和561纳米激光辐照下分为两个通道收集得到的单光子荧光显微照片。其中a图为405纳米激发绿色通道的照片，b图为561纳米激发红色通道的照片，c图为a、b合并图片，d图为c图中细胞放大照片，e图为d图中画线位置两个通道中荧光强度分布图。
Claims (6)
1.一种单、双光子线粒体荧光探针，其特征在于：所述荧光探针是通式（I）所示结构的化合物，
其中：上述R1表示烷基或羟烷基，R2表示乙酰基或氢。
2.如权利要求1所述的单、双光子线粒体荧光探针，其特征在于：所述R1表示C1-6的烷基，R2表示乙酰基或氢。
3.如权利要求2所述的单、双光子线粒体荧光探针，其特征在于：所述R1表示C1-3的烷基，R2表示乙酰基。
4.如权利要求1所述的单、双光子线粒体荧光探针，其特征在于：所述荧光探针是4-(2-(6-乙酰基-9-乙基咔唑-3-)-乙烯基)-己基吡啶碘盐。
5.权利要求1所述单、双光子线粒体荧光探针在标记或显示线粒体在活细胞中分布的应用。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述活细胞为HeLa或SiHa细胞。
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Inventor after: Yu Xiaoqiang Inventor after: Tian Minggang Inventor after: Sun Yuming Inventor after: Miao Fang Inventor before: Yu Xiaoqiang Inventor before: Sun Yuming Inventor before: Miao Fang |
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Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YU XIAOQIANG SUN YUMING MIAO FANG TO: YU XIAOQIANG TIAN MINGGANG SUN YUMING MIAO FANG |
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