CN106588750B - 一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针及其应用 - Google Patents

一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针，所述荧光探针是如(I)所示结构的咔唑假吲哚盐类化合物。该化合物能够在活细胞和组织中免洗且快速成像线粒体。特别是在大鼠的骨骼肌组织中，该探针能够清晰成像含有四种不同线粒体的线粒体网状结构，并且能够给出组织中线粒体分布的三维高清晰图片。该探针还能够实时追踪活细胞中线粒体形态的动态变化。与其功能相近的线粒体荧光探针比，本发明所述荧光探针具有价格低、光稳定性好、生物相溶性较好的特点。该探针还具有高的线粒体定位能力和低毒性，并且和Hochest33342、MTG和MTR具有良好生物相容性，在激光激发荧光生物标记领域具有潜在的应用价值。

Description

一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针及 其应用
技术领域
本发明涉及一种靶向线粒体的探针及其应用，尤其涉及一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针及其在活细胞和组织成像中的应用。
背景技术
为了获取更为本征的生物学信息，在完整的活性组织中原位成像细胞器是非常重要的。在活性组织中，细胞与相邻细胞及细胞外基质的相互作用形成了一个三维(3D)的网络以维持组织的特异性和体内平衡。在过去的很长一段时间内，细胞生物学的很多研究成果都是从体外培养的细胞中获得。但是最近的研究表明，体外培养的细胞和真实的组织之间确实存在着表型差异。因此，开发能够在组织中进行原位研究的工具是非常必要的。以生物荧光探针为基础的荧光成像技术是目前常用的原位研究活细胞和组织的强有力的工具。
线粒体是真核细胞内具有重要生理功能的细胞器之一，是细胞进行呼吸作用产生能量ATP的重要场所。在活细胞尤其是活体组织中实时、原位观察线粒体的数量、分布和形态变化是具有重要意义的。目前，研究者通常使用荧光成像技术来完成对线粒体实时、原位观察。基于各种机理、高效识别细胞内线粒体的荧光探针是成像活细胞内线粒体的有效工具。开发免洗且快速靶向线粒体的探针有助于人们获得原位、实时的荧光图片。
目前尽管有很多荧光探针能够在体外培养的活细胞中成像线粒体，但是它们在活性组织中的应用并不理想。例如，Sarkar等人报道了一个具有红光发射的双光子型线粒体探针并将其应用于大鼠海马组织切片成像中(Sarkar,A.,R.,et al.,2014.Anal.Chem.86,5638-5641)。Liu等人报道了一个双光子的线粒体粘度探针，该探针能够成像大鼠的肝脏组织切片中线粒体的粘度(Liu,F.,et al.,2013.Chem.Eur.J.19,1548-1553)。Li等人报道了一个近红外发光的线粒体探针来检测线粒体的pH，并将其应用于斑马鱼成像中(Li,P.,etal.,2014.Chem.Commun.,50,7184-7187)。上述报道的探针的组织成像图片都很模糊，无法给出线粒体数量、分布和形态变化的准确信息。主要原因在于两点：一是这些探针需要洗；二是探针的染色时间长。一般来说，在细胞成像过程中，没有与靶标结合的探针会发出荧光，因此需要洗去这些游离的探针以提高信噪比。但是在组织成像过程中，组织内部无法洗涤，导致游离的探针会降低图片的信噪比。此外，对于组织染色，探针染色时间长也是一个不利因素。离体的组织会在短时间内发生自溶，因此需要探针能够快速染色。因此，为了在活体组织中得到具有高保真度的荧光图片，开发免洗且可以快速染色线粒体的探针非常需要和迫切，是目前亟待解决的科研课题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针及其在活细胞和组织成像中的应用。
本发明所述的含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针，其特征在于：该荧光探针是式(I)所示结构的化合物：
式(I)所示化合物的化学名称为：(E)-1,3,3-三甲基-2-(2-(9-十八烷基-9H-咔唑-3基)乙烯基)-3H-假吲哚碘盐。简称为：Mito-19。
上述式(I)所示化合物(Mito-19)的制备方法概述如下：
合成分为四步：首先是咔唑与1-溴十八烷反应生成9-十八烷基-9H-咔唑；然后9-十八烷基-9H-咔唑、三氯氧磷和二甲基甲酰胺(DMF)通过维尔斯迈尔反应得到9-十八烷基-9H-咔唑-3-甲醛；2,3,3-三甲基-3H-吲哚和碘甲烷加热回流得到1,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-碘化物；最后9-十八烷基-9H-咔唑-3-甲醛与1,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-碘化物通过Knoevenagel反应得到最终产物Mito-19。
上述式(I)所示化合物(Mito-19)制备反应式如下：
a,C18H37Br,KOH,DMF；b,POCl3,DMF,CHCl3；c,CH3I,MeOH；d,piperidine,MeOH
Scheme S1.Mito-19的合成路线
本发明所述含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针在标记或显示线粒体在活细胞中分布的应用。
其中：所述活细胞为癌细胞或正常细胞；进一步的，所述癌细胞优选是为HeLa或SiHa细胞，所述正常细胞优选是大鼠星形胶质细胞。
本发明所述含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针在标记或显示线粒体在活性组织中分布的应用。
其中，所述活性组织优选是大鼠骨骼肌组织。
试验结果证实，本发明所述免洗且快速靶向线粒体的荧光探针能够在永生化的活细胞(癌细胞)、正常活细胞和组织中高选择性标记线粒体，为线粒体相关的研究提供了简捷、直观的生物检测试剂。也预示本发明所述化合物Mito-19作为线粒体荧光探针具有广泛的应用。
本发明公开了一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针及其在活细胞和组织成像中的应用。大量的实验证明：本发明所述的荧光探针咔唑假吲哚盐类化合物Mito-19能够在活细胞和组织中免洗且快速成像线粒体。特别是在大鼠的骨骼肌组织中，Mito-19能够清晰成像含有四种不同线粒体的线粒体网状结构，并且能够给出组织中线粒体分布的3D高清晰图片。该探针还能够实时追踪活细胞中线粒体形态的动态变化。与其功能相近的线粒体荧光探针比，本发明所述咔唑假吲哚盐类化合物Mito-19具有价格低、光稳定性好、生物相容性较好的特点。本发明的Mito-19还具有高的线粒体定位能力和低毒性，并且本荧光探针和目前市售的荧光探针Hochest33342、Mito Tracker Green(MTG)和Mito Tracker Red(MTR)具有良好生物相容性，特别适用于共聚焦荧光显微镜、普适性荧光显微镜下的线粒体荧光成像，在荧光生物标记领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1：Mito-19和MTG对活大鼠星形胶质细胞进行染色后，在488nm激光辐照下分为三个通道收集得到的单光子荧光显微照片。其中a图是采集波段为600-700nm红色通道的照片，b图是采集波段为490-520nm绿色通道的照片，c为a、b合并图片，e图为d图中画线位置两个通道中荧光强度分布图。
图2：Mito-19(I,5μM),MTG(II,0.2μM)和MTR(III,0.2μM)对活性SiHa细胞染色的实时观察荧光图片。观察时间分布为：3min(a)，5min(b)，10min(c)，20min(d)，30min(e)。激发波长：Mito-19和MTG为488nm，MTR为561nm；采集波段：Mito-19和MTG为490-700nm，MTR为570-700nm。
图3：Mito-19(10μM)对骨骼肌组织进行染色后的单光子荧光图片。(a)放大倍率为20的纵断面线粒体分布；(b)放大倍率为40的横断面线粒体分布；(c)放大倍率为60的纵断面线粒体分布；(d)矩形区域放大的图片，显示出不同种类线粒体。
图4：Mito-19染色活性肌肉组织的断层扫描图片及3D重建图片。
图5：Mito-19对大鼠的星形胶质细胞线粒体形态进行追踪的荧光图片。
图6：Mito-19，MTG和MTR在相同激光强度下的光稳定性图片。
具体实施方式
实施例1
Mito-19的合成
将9-十八烷基-9H-咔唑-3-甲醛(0.447g,1mmol)与1,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-碘化物(0.301g,1mmol)溶于15mL甲醇中，加入4滴哌啶，溶液迅速变成红色。加热回流过夜，冷却后将混合物倒入石油醚中，有红色固体析出，乙醇作为淋洗液，得到红色小晶粒。产率38％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.99(s,1H),8.37-8.48(m,3H),7.97(d,J＝15.68Hz,1H),7.48-7.55(m,6H),7.43(d,J＝8.12Hz,1H),7.36(t,J＝7.42Hz,1H),4.45(s,3H),4.30(t,J＝7.26Hz,2H),1.87-1.89(m,6H),1.24-1.25(m,32H),0.87(t,J＝6.82Hz,3H).13C NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):181.08,156.95,144.60,142.49,141.59,130.38,129.41,128.82,127.05,126.52,125.45,124.32,123.09,122.39,122.20,121.14,113.83,110.16,109.51,109.08,77.48,77.06,76.64,51.72,43.63,36.41,31.92,29.70,29.65,29.61,29.57,29.49,29.36,28.98,27.46,27.24,22.68,14.13.HRMS(m/z)＝603.45,C43H59N2 +.
实施例2
永生化细胞(SiHa和HeLa)和正常细胞(大鼠星形胶质细胞)培养
所有的细胞株都是在37℃，5％CO2的饱和湿度孵箱中培养。SiHa和HeLa细胞株贴壁培养于内含10％胎牛血清H-DMEM培养液中(含1％双抗)。大鼠星形胶质细胞株贴壁培养于内含10％胎牛血清F-12培养液中。待细胞生长到对数期，接片培养：①将盖玻片于无水乙醇中浸泡30min，酒精灯烘干后放入一次性35mm培养皿中；②将100mL细胞瓶中的细胞用PBS洗三遍，用1mL 0.25％胰酶消化3-5min，小心地倒出培养基，加入少量新鲜培养基吹打均匀，细胞计数后，留下合适密度的细胞，将培养基加至所需体积(控制细胞终浓度为1×104)，接种至内含盖玻片的培养皿中，放入CO2培养箱中培养，使细胞爬片生长。
实施例3
Mito-19染色大鼠星形胶质细胞和MTG复染实验
将接种好的细胞爬片用PBS洗三遍，5μM Mito-19染色细胞，在CO2培养箱中30min。吸出培养液，并用PBS洗三遍，洗去未结合的多余染液，用0.2μM MTG染色细胞，在CO2培养箱中30min。染色后的细胞爬片取出，洗去未结合的多余染液，细胞生长面朝下盖在载玻片上，在激光扫描共聚焦荧光显微镜下观察细胞着色部位，荧光分布及亮度变化等，结果发现，MTG和Mito-19在细胞内分布区域相似，计算2个星形胶质细胞的平均共定位率为0.98。因此，证实了本发明所述探针Mito-19能专一性的成像线粒体。
结果见图1。
图1：Mito-19和MTG对活大鼠星形胶质细胞进行染色后，在488nm激光辐照下分为三个通道收集得到的单光子荧光显微照片。其中a图是采集波段为600-700nm红色通道的照片，b图是采集波段为490-520nm绿色通道的照片，c为a、b合并图片，e图为d图中画线位置两个通道中荧光强度分布图。标尺为20μm。
实施例4
Mito-19，MTG和MTR对活性SiHa细胞染色的实时观察
将接种好细胞的玻璃培养皿放在显微镜上，沿着皿边缘加入Mito-19，然后观察其进入细胞的过程，观察时间为30min。然后另取两个同样的接种好细胞的玻璃培养皿，分别加入MTG与MTR，观察方式与Mito-19一致。
结果见图2。
图2：Mito-19(I,5μM),MTG(II,0.2μM)和MTR(III,0.2μM)对活性SiHa细胞染色的实时观察荧光图片。观察时间分布为：3min(a)，5min(b)，10min(c)，20min(d)，30min(e)。激发波长：Mito-19和MTG为488nm，MTR为561nm；采集波段：Mito-19和MTG为490-700nm，MTR为570-700nm。标尺为20μm。
实施例5
Mito-19染色活性肌肉组织的实验
取大鼠后腿的骨骼肌组织，将其浸入H-DMEM中，加入Mito-19，浓度为10μM，染色5min后在显微镜下进行观察。
结果见图3和图4。
图3：Mito-19(10μM)对骨骼肌组织进行染色后的单光子荧光图片。(a)放大倍率为20的纵断面线粒体分布；(b)放大倍率为40的横断面线粒体分布；(c)放大倍率为60的纵断面线粒体分布；(d)黄色矩形区域放大的图片，显示出不同种类线粒体。
图4：活性肌肉组织的断层扫描图片及三维重建图片。
实施例6
Mito-19实时追踪大鼠星形胶质细胞线粒体形态变化实验
将接种好细胞的玻璃培养皿放在显微镜上，沿着皿边缘加入Mito-19，然后观察细胞中线粒体形态变化的过程，观察时间为30min。
结果见图5。
图5：对大鼠的星形胶质细胞线粒体形态进行追踪的荧光图片。
实施例7
Mito-19染色SiHa细胞光稳定性实验
将三个接种好细胞的爬片用PBS洗三遍，分别用5μM Mito-19、0.2μM MTG和0.2μMMTR染色细胞，在CO2培养箱中30min。染色后的细胞爬片取出，洗去未结合的多余染液，细胞生长面朝下盖在载玻片上，在相同强度激光辐照下得到一系列图片。
结果见图6。
图6：Mito-19、MTG和MTR在相同激光强度下的光稳定性图片。

Claims (1)

1.一种含十八碳烷基链的免洗且快速靶向线粒体的荧光探针，其特征在于：所述荧光探针是式(I)所示结构的化合物：
其化学名称为(E)-1,3,3-三甲基-2-(2-(9-十八烷基-9H-咔唑-3基)乙烯基)-3H-假吲哚碘盐。
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