CN103275268A

CN103275268A - 一种pH响应性阳离子纳米凝胶的制备方法

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Publication number: CN103275268A
Application number: CN2013102445274A
Authority: CN
Inventors: 申迎华; 杨振芳; 叶丹峰; 刘成岑; 杜海燕
Original assignee: Taiyuan University of Technology
Current assignee: Taiyuan University of Technology
Priority date: 2013-06-19
Filing date: 2013-06-19
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2033-06-19
Also published as: CN103275268B

Abstract

本发明公开了一种pH响应性阳离子纳米凝胶的制备方法，是将十二烷基硫酸钠与聚乙二醇二甲基丙烯酸酯充分溶解在水中制成水相溶液，将二甲基丙烯酸乙二醇酯与阳离子单体甲基丙烯酸-(N,N-二乙氨基)乙酯或2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯混合均匀后滴加入水相溶液中制成微乳液，再向微乳液中滴加引发剂的水溶液，反应20～24h，得到pH响应性阳离子纳米凝胶分散液。本发明制备的纳米凝胶具有良好的pH响应性和分散稳定性，能稳定放置3个月以上，且纳米凝胶的数均粒径小于100nm。

Description

一种pH响应性阳离子纳米凝胶的制备方法

技术领域

本发明属于高分子化学材料技术领域，涉及一种纳米凝胶的制备方法，特别是涉及一种由疏水性单体合成的，具有pH响应性的阳离子纳米凝胶的制备方法。

背景技术

pH响应性微凝胶是指随环境pH值的变化而发生自身体积溶胀或收缩，且各种性能也发生响应变化的一类微凝胶，其在药物分离、释放、催化剂载体以及组织工程等方面有很大的应用潜力。

按分子链中所含有可离子化的弱酸性或弱碱性基团，pH响应性微凝胶可分为阴离子型和阳离子型。通常阴离子型微凝胶表面分布有一定的羧基、磺酸基等基团，阳离子型微凝胶则分布有氨基、吡啶等基团。目前制备阳离子型微凝胶的单体主要包括亲水性与疏水性两类。亲水性单体一般采用溶液聚合或反相乳液聚合的方法制备微凝胶，而此两种方法由于分别存在单体浓度低、所需乳化剂量较大的缺点，使得此类微凝胶的应用范围受限。疏水性单体不溶于水，而溶于大部分有机溶剂，其采用乳液聚合法制备得到的微凝胶在水中溶胀并不溶解，使得以此为基的微凝胶应用范围非常广泛，如可用于负载非水溶性药物，另外此类微凝胶与金属纳米粒子的复合体系同时可作为以水或油性溶剂为分散介质等化学反应的高效催化剂。

孙桂香等[孙桂香, 张明祖, 许杨, 等, pH响应性阳离子型微凝胶的制备及性质研究. 化学学报, 2009, 67(14): 1685-1690.]以亲水性的甲基丙烯酸-(N,N-二甲氨基)乙酯(DMAEMA)与疏水性的乙酸乙酯(EA)为单体，二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)为交联剂，采用半连续乳液聚合法制备了P(DMAEMA-co-EA)微凝胶。该工艺中所使用的阳离子单体DMAEMA只占单体总摩尔数的25%，制得的微凝胶pH响应性相对较弱，而且此微凝胶颗粒表面的电荷密度较小，从而限制了其应用范围。

Armes等[Dupin D, Fujii S, Armes S P. Langmuir, 2006, 22(7): 3381–3387.]通过乳液聚合法，以2-乙烯基吡啶(2VP)为单体制备了粒径分布较宽的P2VP微凝胶。此课题组还以甲基丙烯酸-(N,N-二乙氨基)乙酯(DEA)、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)为单体，聚丙二醇二甲基丙烯酸酯(PPGDA)为交联剂，制备了一系列PDEA和PDPA微凝胶[Amalvy J I, Wanless E J, Li Y, Michailidou V, Armes S P, Langmuir, 2004, 20: 8992–8999]。该聚合工艺首先将乳化剂、大分子稳定剂及水加入到反应器中搅拌制备水相溶液，再将单体及交联剂混合液一次性加入水相溶液中，通氮并搅拌30min后升温至70℃，将引发剂水溶液一次性加入到以上体系中，反应持续16～20h，得到微凝胶分散液。该研究制备的微凝胶粒径较大，粒径范围250～700nm，而且采用价格昂贵且难以获得的大分子交联剂PPGDA(相对分子量757)，并明确指出相对分子量低的EGDMA不可以作为此聚合反应的交联剂，因为在制备微凝胶的过程中会产生沉淀。

发明内容

本发明的目的是采用相对分子量较低的二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)为交联剂，通过改进乳液聚合制备工艺，制备一种粒径小于100nm、pH响应性的、分散稳定性良好的阳离子型纳米凝胶。

本发明的pH响应性阳离子纳米凝胶的制备方法具体包括以下步骤。

1) 将乳化剂十二烷基硫酸钠(SDS)、稳定剂聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGMA)充分溶解在水中制成水相溶液，所述水相溶液中，乳化剂与稳定剂的质量比为1:2～10，乳化剂与稳定剂的总质量占水相溶液质量的0.5%～5%。

2) 将交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)与阳离子单体甲基丙烯酸-(N,N-二乙氨基)乙酯(DEA)或2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)按照1:80～200的质量比混合均匀，以0.03～0.04mL/min的速度滴加入步骤1)的水相溶液中，搅拌2～3h制成微乳液。

3) 将微乳液保持温度在25～70℃稳定5～10min，以0.25～0.3mL/min的速度滴加引发剂的水溶液，反应20～24h，得到pH响应性阳离子纳米凝胶分散液，其中，所述引发剂的水溶液是将引发剂与水按照1:100～160的质量比混合得到的水溶液。

上述制备方法中，所述稳定剂PEGMA优选相对分子量为475～8000的PEGMA，更优选地，所述稳定剂PEGMA的相对分子量为2000。

优选地，本发明在制备水相溶液时，还向溶液中通入氮气。更优选地，是在180～250 r/min的搅拌速度下通氮气20～30min。

上述制备方法中，所述交联剂与阳离子单体的质量比优选1:150～200，滴加速度优选0.03mL/min。

上述制备方法中，所述的引发剂为偶氮二异丁脒盐酸盐(V-50)、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA-044)、过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸铵-N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TEMED)复合体系、过硫酸钾-N,N,N',N'-四甲基乙二胺(TEMED)复合体系中的任意一种，优选为偶氮二异丁脒盐酸盐。

优选地，是将引发剂与水以1:100的质量比混合进行滴加，滴加速度优先0.25mL/min。

可以对上述制备得到的纳米凝胶进行纯化处理，具体方法为将纳米凝胶分散液置于去离子水中透析，透析时间1～4周，期间每6～8h换水一次，以除去未反应的单体、稳定剂及乳化剂。

以上述方法制备的纳米凝胶产率在95%以上，且能稳定放置3个月以上。所制得的纳米凝胶的pKa在6.7左右，即在此pH附近，纳米凝胶的性能会发生较大变化，具有良好的pH响应性。

本发明改善了现有技术中制备此类微凝胶工艺中的缺陷及使用PPGDA作交联剂的不足，采用价格较低、易得且相对分子量低的EGDMA作为交联剂，通过采取单体及交联剂混合液、引发剂溶液连续滴加的方式，制备出了pH响应性、分散稳定性能良好的pH响应性阳离子纳米凝胶，不仅有效地防止了聚合过程中所发生的爆聚现象以及沉淀的出现，而且所制备的纳米凝胶颗粒的数均粒径小于100nm。

附图说明

图1是实施例1制备的pH响应性阳离子纳米凝胶在CDCl₃中的¹H NMR图谱。

图2是实施例1制备的pH响应性阳离子纳米凝胶的红外光谱图。

图3是实施例1制备的pH响应性阳离子纳米凝胶分散液的自动电位滴定图。

图4是实施例1制备的pH响应性阳离子纳米凝胶的SEM照片。

图5是质量分数0.02%的纳米凝胶分散液在不同pH值下的粒径变化图。

具体实施方式

实施例1

称取0.15g SDS加入45mL水中，超声10min，使充分溶解，加入到100mL四口烧瓶中，加入0.35g相对分子量2000的稳定剂PEGMA，通入氮气，搅拌预乳化30min，得到水相溶液。

称取0.05g EGDMA，与5g DEA在小烧瓶中混合，超声使其混合均匀得到单体混合液，加入到恒压滴液漏斗中，以0.03mL/min的速度滴入四口烧瓶中的水相溶液中，搅拌2～3h得到微乳液。

微乳液升温至65℃并稳定10min，将0.05g引发剂V-50与5mL水混合后加入恒压漏斗中，以平均0.25mL/min的速度滴加入微乳液中。滴加完毕后，反应20h，生成泛蓝光的PDEA纳米凝胶白色乳液。置于去离子水中透析一周，以除去未反应的单体、乳化剂等小分子物质后，得到纯化的PDEA纳米凝胶。

将上述制备的纳米凝胶真空干燥至恒重，溶解于CDCl₃中，浓度10mg/mL，采用美国Bruker公司DPX300型核磁共振仪，以TMS作内标，在300MHz下进行氢核磁表征。由图1可以看出，3.64为PEGMA上-O-CH₂-氢质子的化学位移，4.0是DEA上-O-CH₂-氢质子的化学位移，由此可以得出PEGMA接枝到了PDEA微球上。

在常温下对上述制备的纳米凝胶进行真空干燥后，应用岛津IRAffinity-1傅里叶变换-红外光谱仪进行测试。图2中1134cm^-1处是C-N键伸缩振动引起的吸收峰，1460cm^-1处的吸收峰由甲基与亚甲基的C-H面内不对称弯曲振动引起；1726cm^-1处为酯基中C=O特征吸收峰，2926cm^-1处的吸收峰由-CH₂-键的反称振动引起；3429cm^-1的振动峰为氢键的吸收峰，氢键缔合后，-O-H⁺键拉长，偶极矩增大，因而表现为强而宽的峰。由此可以证明得到的是PDEA聚合物微球。

将制备的纳米凝胶分散液分散至0.01mol/L NaCl溶液中，用0.1mol/L NaOH溶液调节其pH值为12，常温下磁力搅拌12h，采用ZDJ-4A型自动电位滴定仪，用0.01mol/L HCl标准溶液对纳米凝胶进行电位-电导滴定。由图3计算可得纳米凝胶的pKa值为6.7左右。

蒸馏水稀释纳米凝胶分散液至0.02wt%，滴一滴于硅片上，常温下真空干燥。干燥后样品粘到导电胶纸上，喷金70s，JSM-6700F型场发射扫描电子显微镜下观察，结果如图4所示，纳米凝胶颗粒的数均粒径约为60nm左右。从图中可以看出，纳米凝胶颗粒呈非球形，这是因为处于溶胀态的纳米凝胶颗粒干燥后会出现不同程度的收缩，最终导致纳米凝胶颗粒发生一定程度的变形。

将纳米凝胶分散液分散至0.05mol/L NaCl溶液中，以0.1mol/L HCl或0.1mol/L NaOH溶液调节分散液的pH值为3、4、5、6、7、8、9、10，超声30min，常温下放置24 h，使其溶胀平衡，用美国Brookheaven公司90plus型粒度分析仪测试纳米凝胶粒径随pH值的变化。由图5可以看出，纳米凝胶粒径在pH≈6.5时发生较大突跃，这主要是因为高分子链上有氨基的作用。图中a、b分别为纳米凝胶分散液在pH=2和pH=10时的外观照片。pH=2时纳米凝胶分散液为无色透明液体，说明纳米凝胶呈溶胀状态；pH=10时呈不透明的乳白色，说明纳米凝胶呈收缩状态。而且经过反复多次调节pH值，发现纳米凝胶外观可发生可逆性变化。

实施例2

称取0.07g SDS加入45mL水中，超声10min，使充分溶解，加入到100mL四口烧瓶中，加入0.15g相对分子量2000的稳定剂PEGMA，通入氮气，搅拌预乳化30min，得到水相溶液。

称取0.02g EGDMA，与3g DPA在小烧瓶中混合，超声使其混合均匀得到单体混合液，加入到恒压滴液漏斗中，以0.03mL/min的速度滴入四口烧瓶中的水相溶液中，搅拌2～3h得到微乳液。

微乳液升温至65℃并稳定10min，将0.015g引发剂V-50与5mL水混合后加入恒压漏斗中，以平均0.25mL/min的速度滴加入微乳液中。滴加完毕后，反应20h，生成泛蓝光的PDPA纳米凝胶白色乳液。置于去离子水中透析一周，以除去未反应的单体、乳化剂等小分子物质后，得到纯化后的PDPA纳米凝胶。

实施例3

称取0.06g EGDMA放入小烧瓶，与5g DEA混合，超声使其混合均匀，其它同实施例1。

实施例4

称取0.15g SDS加入45mL水中，超声10min，使充分溶解，加入1.5g相对分子量475的稳定剂PEGMA，其它同实施例1。

实施例5

称取0.06g SDS加入45mL水中，超声10min，使充分溶解，加入0.5g相对分子量1000的稳定剂PEGMA，其它同实施例2。

实施例6

微乳液升温至65℃并稳定5min，将0.05g引发剂VA-044与5mL水混合后加入恒压漏斗中，以平均0.25mL/min的速度滴加入微乳液中。滴加完毕后，反应16h，生成泛蓝光的PDEA纳米凝胶白色乳液，其它同实施例1。

实施例7

微乳液升温至35℃并稳定5min，将0.025g (NH₄)₂S₂O₈/TEMED氧化还原引发剂与3mL水混合后加入恒压漏斗中，以平均0.3mL/min的速度滴加入微乳液中。滴加完毕后，反应20h，生成泛蓝光的PDEA纳米凝胶白色乳液，其它同实施例1。

实施例8

称取0.2g SDS加入45mL水中，超声10min，使充分溶解，加入1.25g相对分子量475的稳定剂PEGMA，其它同实施例1。

Claims

1.一种pH响应性阳离子纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：

1) 将乳化剂十二烷基硫酸钠、稳定剂聚乙二醇二甲基丙烯酸酯充分溶解在水中制成水相溶液，所述水相溶液中，乳化剂与稳定剂的质量比为1:2～10，乳化剂与稳定剂的总质量占水相溶液质量的0.5%～5%；

2) 将交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯与阳离子单体甲基丙烯酸-(N,N-二乙氨基)乙酯或2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯按照1:80～200的质量比混合均匀，以0.03～0.04mL/min的速度滴加入步骤1)的水相溶液中，搅拌2～3h制成微乳液；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述稳定剂聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的相对分子量为475～8000。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述稳定剂聚乙二醇二甲基丙烯酸酯的相对分子量为2000。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤1)制备水相溶液时，向溶液中通入氮气。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在180～250 r/min的搅拌速度下通氮气20～30min。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤2)中交联剂与阳离子单体的质量比为1:150～200，滴加速度为0.03mL/min。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的引发剂为偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸铵-N,N,N',N'-四甲基乙二胺复合体系、过硫酸钾-N,N,N',N'-四甲基乙二胺复合体系中的任意一种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是所述的引发剂为偶氮二异丁脒盐酸盐。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤3)中将引发剂与水以1:100的质量比混合进行滴加，滴加速度0.25mL/min。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是将得到的纳米凝胶分散液置于去离子水中透析1～4周，期间每6～8h换水一次。