CN104744628A - 一种pH敏感型无规共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种pH敏感型无规共聚物及其制备方法和应用，涉及智能高分子。pH敏感型无规共聚物由2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯和4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯组成。在希莱克管中，将引发剂、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯、4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯溶于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂中反复沉淀，烘干后得到pH敏感型无规共聚物。pH敏感型无规共聚物可在制备药物载体中应用；所述药物可含有氨基。

Description

一种pH敏感型无规共聚物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及智能高分子，尤其是涉及一种pH敏感型无规共聚物及其制备方法和应用。
背景技术
智能高分子，尤其是pH和温度敏感性的高分子，由于具有良好的生物相容性，近年来在生物医学领域获得了广泛应用，特别是在纳米药物载体系统中得到广泛关注。
2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)与聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)的共聚物是一类典型的pH敏感性聚合物，在纳米药物控制释放等领域得到应用。中国专利CN103275268A公开了一种利用聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸-(N，N-二乙胺基)乙酯在水相中聚合形成pH响应阳离子纳米凝胶。Doo Sung Lee等(Polymer 48(2007)3437-3443)报道了用RAFT聚合DPA和PEGMA得到两亲嵌段共聚物，可以在水中组装形成pH敏感的胶束应用于药物控释体系。
然而单纯依靠DPA和PEGMA共聚得到的嵌段共聚物或无规共聚物在水溶液中组装形成具有pH敏感的纳米胶束，作为抗癌药物阿霉素(DOX)的运输及控制释放的载体，由于形成胶束的高分子链间的间隙导致DOX在体内输送过程中无法避免的出现渗漏。
发明内容
本发明的目的在于提供一种pH敏感型无规共聚物及其制备方法和应用。
所述pH敏感型无规共聚物由2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA,n＝8)和4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)组成，pH敏感型无规共聚物的结构式如下：
其中，30≤x≤60，20≤y≤40，25≤z≤50，n＝8。
所述pH敏感型无规共聚物的制备方法的具体步骤如下：
在希莱克管(schlenk)中，将引发剂、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)、4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)溶于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂中反复沉淀，烘干后得到所述pH敏感型无规共聚物。
所述引发剂可选自偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO)等。
所述沉淀剂可选自石油醚或正己烷等。
所述惰性气体可选自氩气或氮气等。
所述引发剂、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)、4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)的摩尔比可为1∶(30～60)∶(20～40)∶(10～20)。
所述反应的温度可为65～80℃，反应的时间可为12～48h。
所述溶剂可采用四氢呋喃。
所述4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)可采用以下方法制备：
(1)将对羟基苯甲醛2～4g、三乙胺6～8g溶于100～150mL二氯甲烷中，再置于0℃条件下搅拌0.5～1h；
(2)将甲基丙烯酰氯3～4g溶于5～10mL二氯甲烷，0℃条件下逐滴加入步骤(1)的物料中，并持续搅拌反应24～36h；
(3)将步骤(2)反应后的物料过硅胶柱，即得4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)。
所述pH敏感型无规共聚物可在制备药物载体中应用；所述药物可含有氨基。
本发明的有益效果是：
本发明的pH敏感型无规共聚物由2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DPA)、聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)和4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)组成，该三元共聚物可以在水中组装成纳米凝胶，在溶液pH降低到6.5左右，凝胶中的非溶性组分转变为可溶性组分，显示出高度的pH敏感性，且本发明的共聚物通过共聚4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)使得纳米凝胶带上疏水的醛基官能团，因而可以与带有氨基官能团的DOX反应形成pH敏感的亚胺键使得药物分子稳定的包载在纳米凝胶内部，而在偏酸性的条件下释放。
附图说明
图1为本发明实施例1中4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)的核磁谱图，其中，横坐标为化学位移Chemical shift(ppm)；溶剂为CDCl3。
图2为本发明实施例1中的pH敏感型无规共聚物的核磁谱图，其中，横坐标为化学位移Chemical shift(ppm)；溶剂为CDCl3。
图3为本发明实施例2中的pH敏感型无规共聚物凝胶的场发射透射电镜(TEM)照片，其中，左图为pH＝7.0水中的凝胶形貌，右图为pH＝6.0时的凝胶形貌。
图4为本发明实施例2中的凝胶在pH＝7.0的条件下和pH＝6.0的条件下经DLS所测的粒径变化图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
1、单体4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)的制备方法如下：
(1)将对羟基苯甲醛2g、三乙胺6g溶于100mL二氯甲烷加入250mL的单口圆底烧瓶中，置于0℃条件下搅拌0.5h；
(2)将甲基丙烯酰氯3g溶于5mL二氯甲烷，0℃条件下逐滴加入步骤(1)中溶有对羟基苯甲醛和三乙胺的二氯甲烷溶液中，并持续搅拌反应24h；
(3)将步骤(2)中反应得到的溶液过硅胶柱，即得单体4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)。
2、pH敏感型无规共聚物的制备方法如下：
在希莱克(schlenk)管中，将引发剂AIBN(0.006g，4×10-6mol)、DPA(0.170g，8×10-4mol)、FPMA(0.152g，8×10-4mol)、PEGMA(0.190g，4×10-4mol)溶于四氢呋喃中，经过3～5次冻结与解冻循环除去氧气。然后在氩气气氛下反应，反应后将溶液加入到正己烷中反复沉淀3次，烘干后得到pH敏感型无规共聚物。
3、pH敏感型无规共聚物凝胶的制备
在带有刻度的试管中以1mL THF溶解三元无规共聚物(2mg)，往溶液中逐滴加入2mL蒸馏水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。
4、凝胶pH响应性的测试
用透射电子显微镜和动态光散射粒径分析仪测试凝胶的形貌和粒径，之后向凝胶溶液中滴加盐酸溶液调节凝胶溶液的pH至6，再次用透射电子显微镜和动态光散射粒径分析仪测试凝胶的形貌和粒径的变化。
实施例1中4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)的核磁谱图参见图1，实施例1中的pH敏感型无规共聚物的核磁谱图参见图2。
实施例2
1、单体4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)的制备方法如下：
(1)将对羟基苯甲醛3g、三乙胺7g溶于150mL二氯甲烷加入250mL的单口圆底烧瓶中，置于0℃条件下搅拌1h；
(2)将甲基丙烯酰氯3g溶于5mL二氯甲烷，0℃条件下逐滴加入步骤(1)中溶有对羟基苯甲醛和三乙胺的二氯甲烷溶液中，并持续搅拌反应24h；
(3)将步骤(2)中反应得到的溶液过硅胶柱，即得单体4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)。
2、pH敏感型无规共聚物的制备方法如下：
在希莱克(schlenk)管中，将引发剂AIBN(0.006g，4×10-6mol)、DPA(0.130g，6×10-4mol)、FPMA(0.076g，4×10-4mol)、PEGMA(0.095g，2×10-4mol)溶于四氢呋喃中，经过3～5次冻结与解冻循环除去氧气。然后在氩气气氛下反应，反应后将溶液加入到正己烷中反复沉淀3次，烘干后得到pH敏感型无规共聚物。
3、pH敏感型无规共聚物凝胶的制备
在带有刻度的试管中以1mL THF溶解三元无规共聚物(2mg)，往溶液中逐滴加入2mL蒸馏水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。
4、凝胶pH响应性的测试
用透射电子显微镜和动态光散射粒径分析仪测试凝胶的形貌和粒径，之后向凝胶溶液中滴加盐酸溶液调节凝胶溶液的pH至5.5，再次用透射电子显微镜和动态光散射粒径分析仪测试凝胶的形貌和粒径的变化。
实施例2中的pH敏感型无规共聚物凝胶的场发射透射电镜(TEM)照片参见图3，实施例2中的凝胶在pH＝7.0的条件下和pH＝6.0的条件下经DLS所测的粒径变化图参见图4。
实施例3
1、单体4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)的制备方法如下：
(1)将对羟基苯甲醛4g、三乙胺8g溶于150mL二氯甲烷加入250mL的单口圆底烧瓶中，置于0℃条件下搅拌1h；
(2)将甲基丙烯酰氯4g溶于10mL二氯甲烷，0℃条件下逐滴加入步骤(1)中溶有对羟基苯甲醛和三乙胺的二氯甲烷溶液中，并持续搅拌反应24h；
(3)将步骤(2)中反应得到的溶液过硅胶柱，即得单体4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯(FPMA)。
2、pH敏感型无规共聚物的制备方法如下：
在希莱克(schlenk)管中，将引发剂AIBN(0.006g，4×10-6mol)、DPA(0.255g，1.2×10-3mol)、FPMA(0.114g，6×10-4mol)、PEGMA(0.143g，3×10-4mol)溶于四氢呋喃中，经过3～5次冻结与解冻循环除去氧气。然后在氩气气氛下反应，反应后将溶液加入到正己烷中反复沉淀3次，烘干后得到pH敏感型无规共聚物。
3、pH敏感型无规共聚物凝胶的制备
在带有刻度的试管中以1mL THF溶解三元无规共聚物(2mg)，往溶液中逐滴加入2mL蒸馏水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。
4、凝胶pH响应性的测试
用透射电子显微镜和动态光散射粒径分析仪测试凝胶的形貌和粒径，之后向凝胶溶液中滴加盐酸溶液调节凝胶溶液的pH至5.5，再次用透射电子显微镜和动态光散射粒径分析仪测试凝胶的形貌和粒径的变化。

Claims (10)

1.一种pH敏感型无规共聚物，其特征在于由2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯和4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯组成，其结构式如下：
其中，30≤x≤60，20≤y≤40，25≤z≤50，n＝8。
2.如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于其具体步骤如下：
在希莱克管中，将引发剂、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯、4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯溶于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂中反复沉淀，烘干后得到所述pH敏感型无规共聚物。
3.如权利要求2所述如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于所述引发剂选自偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。
4.如权利要求2所述如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于所述沉淀剂选自石油醚或正己烷。
5.如权利要求2所述如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于所述惰性气体选自氩气或氮气。
6.如权利要求2所述如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于所述引发剂、2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯、4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯的摩尔比为1∶(30～60)∶(20～40)∶(10～20)。
7.如权利要求2所述如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于所述反应的温度为65～80℃，反应的时间为12～48h。
8.如权利要求2所述如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于所述溶剂采用四氢呋喃。
9.如权利要求2所述如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物的制备方法，其特征在于所述4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯采用以下方法制备：
(1)将对羟基苯甲醛2～4g、三乙胺6～8g溶于100～150mL二氯甲烷中，再置于0℃条件下搅拌0.5～1h；
(2)将甲基丙烯酰氯3～4g溶于5～10mL二氯甲烷，0℃条件下逐滴加入步骤(1)的物料中，并持续搅拌反应24～36h；
(3)将步骤(2)反应后的物料过硅胶柱，即得4-(甲酰基)甲基丙烯酸苯基酯。
10.如权利要求1所述一种pH敏感型无规共聚物在制备药物载体中应用；所述药物可含有氨基。
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