CN103242161B - 一种制备丹酚酸a的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备丹酚酸A的方法，包括以下步骤：(1)取含丹酚酸B的物质为原料，加入0.1‑10倍原料重量且浓度为0.01‑100％(v/v)的酸性物质，加入0.01‑10倍酸性物质重量且沸点大于100℃的有机溶剂，在110‑130℃温度下加热3‑5小时，得丹酚酸A富集液；所述含丹酚酸B的物质中丹酚酸B的重量百分含量为2％‑100％；(2)冷却丹酚酸A富集液，加入2‑6倍水稀释，纯化，得丹酚酸A。本发明避免了丹酚酸A在高温水溶液中发生氧化，提高了丹酚酸B物质的转化率，原料提取率达到20％‑60％，同时也降低了终产品丹酚酸A的杂质含量和纯化难度，制备得到的丹酚酸A纯度达到90％以上，可以很好地进行工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备丹酚酸A的方法，特别涉及一种制备高纯度丹酚酸A的方法。
背景技术
丹参(salvia miltiorrhiza Bunge)是一种多年生草本植物，为唇形科鼠尾草属，其干燥根是中医常用的一味历史悠久的活血化瘀药，具有“行气止痛，宁心安神，清热凉血，活血化瘀，养血益气，祛痹健脚，调经止崩，解毒排脓”八大功效。丹参药材常用于治疗心绞痛、高血压、冠心病及中风等心脑血管疾病。以丹参饮片或者丹参粗提取物入药的中药制剂有很多，如复方丹参片、复方丹参滴丸、丹参注射液、香丹注射液等，另外也有利用从丹参中分离得到纯化合物或其盐类制成的制剂，如丹参素钠注射液、丹酚酸B针剂等。近年来，随着药理研究的深入，丹酚酸A的多种药理活性被发现。如甄永苏等发现丹酚酸A具有抗肿瘤活性；杜冠华等发现丹酚酸A对大鼠离体心肌缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，对樟柳碱或冬莨菪碱引起的小鼠记忆获得障碍有明显的改善作用等；陶文(Tao Wen)等发现丹酚酸A对四氯化碳引起的大鼠肝损伤具有保护作用。李志刚等还开发了治疗心血管疾病的丹酚酸A片剂及注射剂。
丹参的水溶性成分多具有酚酸性结构，如丹酚酸A、B、C、D、E等，其中以丹酚酸B含量最高，具有广泛的药理作用，如保护心肌缺血缺氧、改善微循环、中枢镇静、抑制血小板聚集和血栓形成等，临床上已将其用于冠心病、心 绞痛、心肌梗塞、缺血性中风等疾病的治疗，药效显著。其中以丹酚酸A的药理活性最高(杜冠华[基础医学与临床，2000，20(5)：10～14]、胡义扬[中药药理学报，1997，18(5)：478-4801])。
目前，丹参水溶性成分的获取多采用水提醇沉、乙酸乙酯萃取等方法，文献(中成药，2007，29(1)：143-144；中草药，2007，38(6)：843-846；中草药，2007，38(4)：542-545；时珍国医国药，2007，18(5)：1186-1187)均有详细阐述，但所得产品或为多酚酸混合物(构效关系并不明晰)，或再经过多步纯化得到某一单一药效物质，如，(1)CN1342638A采用水提一双柱吸附洗脱.溶剂萃取等步骤纯化丹参素；(2)CN1303052C采用水或醇提、前体转化、超滤除杂、溶剂萃取和正相色谱等多步纯化丹参素；(3)CN1751706A采用碱提、酸化、醇沉、双柱(树脂+聚酰胺)吸附洗脱和结晶等多步纯化丹参素；(4)CN101012163A采用树脂吸附洗脱.重结晶或二次层析纯化丹参素；(5)CN1425659采用水提、酸化、柱层析和干燥等数步分离纯化丹酚酸B。上述方法均以单一组分为提取纯化目标，其它功效成分并未涉及。虽然CN1305866C采用两次沸水提取，高速离心，膜滤除杂或溶剂萃取，以及反相色谱分离等多步得到丹酚酸A、B和原儿茶醛三种组分，但纯度和收率等参数未报道，且为分批处理，每次上样5ml，处理量小，操作复杂，生产效率低。因此，目前尚无一种操作简便，提取效率和产品纯度与处理量均较高，并可同时分离纯化多种丹酚酸尤其是丹酚酸A的方法。
现有文献中公开了丹酚酸A提取纯化的工艺方法，虽然能够得到丹酚酸A，但研究重心都是落在如何将丹酚酸A与杂质的分离上，存在着提取率很低，无法在工业化生产中实现，也无法得到“成药”级的丹酚酸A的缺陷，这成为了摆在很多科研工作者面前的一道难关。
中国专利CN1397276A，2002年公开了水或醇提、树脂层析，再经硅胶柱 层析的纯化制备丹酚酸A的方法；中国专利CN15138481A，2003年公开了采用水温浸、离心、超滤、调酸、有机溶剂萃取再经反相柱层析制备丹酚酸A的方法；中国专利CN1887849A，2006年公开了水或醇提、柱层析后调pH值、有机溶剂萃取的方法。这些方法都是从丹参中直接将丹酚酸A提取出来再设计一系列的纯化方法得到丹酚酸A。由于丹参中丹酚酸A含量低，使得这些方法的提取率很低，无法实现工业化生产，也无法开发出应用于临床的药物制剂。
中国专利CN1830947A，2006年公开了丹参水提或醇提、高温高压反应、柱层析等纯化方法，该方法采用高温高压条件是101-140℃，压力是0.01-0.25MPa，很显然这在实际操作中无法实现，因为温度与压力具有一定的关系，而该申请显然不符合这种关系，因此无法实现操作。
中国专利CN101311160A，CN1012300030A，2008年公开了以丹酚酸B为原料，高温高压反应或微波提取、柱层析等纯化方法，该方法采用高温反应条件是110-130℃，在水溶液中进行转化为丹酚酸A，由于丹酚酸A是易氧化物质，高温条件下在水溶液中容易被氧化，使转化率降低，同时为分离纯化增加了难度。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的丹酚酸A提取率低、纯度低的不足，提供一种纯度和提取率高的制备丹酚酸A的方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种制备丹酚酸A的方法，包括以下步骤：
(1)取含丹酚酸B的物质为原料，加入0.1-10倍原料重量且浓度为0.01-100％(v/v)的酸性物质，加入0.01-10倍酸性物质重量且沸点大于100℃ 的有机溶剂，在110-130℃温度下加热3-5小时，得丹酚酸A富集液；所述含丹酚酸B的物质中丹酚酸B的重量百分含量为2％-100％；
(2)冷却丹酚酸A富集液，加入2-6倍水稀释，纯化，得丹酚酸A。
上述含丹酚酸B的物质是丹酚酸B提取物、有效部位、组分有效部分、有效成分或纯品；也可以是含量低于10％的粗提物或丹参药材。
上述含丹酚酸B的物质，其丹酚酸B含量越高，使得物料成本越高，因此，考虑到本发明方法的制备成本，上述含丹酚酸B的物质中丹酚酸B的重量百分含量优选2％-98％。
为了提高提取效率和提取纯度，并考虑到实施成本，上述有机溶剂优选乙二醇、N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
上述酸性物质为有机酸或无机酸。上述酸性物质优选甲酸、醋酸、硫酸或盐酸，以醋酸为最佳，但上述酸性物质并不局限于所罗列的酸。
上述步骤(2)中所述纯化的操作，可以通过吸附树脂柱层析分离、硅胶柱层析分离、聚酰胺柱层析分离、葡聚糖凝胶柱层析分离或有机溶剂萃取方法中一种或几种方法联合进行纯化，纯化使用的吸附树脂优选HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HZ841、HB16、D1450、HP-20ss或XAD-16树脂，但不局限于这些吸附树脂。
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明方法经过发明人多年的理论研究和实验，了解到丹酚酸A是一分子丹参素与两分子咖啡酸缩合而成，而丹酚酸B是三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，丹酚酸A与丹酚酸B的化学结构有类似的地方；分析丹酚酸类物质的结构及理化性质，了解到丹酚酸类是 一类不太稳定的成分，可以发生氧化、降解等反应，丹酚酸类物质之间也可以互相转化，因此，根据这些特点，本发明制备丹酚酸A的方法根据丹酚酸类物质的理化性质设计制备路线，依据以下反应机理，将部分丹酚酸盐转化为丹酚酸A：
本发明所述制备丹酚酸A的方法，以含丹酚酸B的物质为原料，在有机溶剂系统中经酸催化反应，得到丹酚酸A富集液，经纯化得到丹酚酸精品。本发明方法避免了丹酚酸A在高温水溶液中发生氧化，提高了丹酚酸B物质的转化率，原料提取率达到20％-60％，同时也降低了终产品丹酚酸A的杂质含量和纯化难度，制备得到的丹酚酸A纯度达到90％以上，可以很好地进行工业化生产。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1一种制备丹酚酸A的方法
一种制备丹酚酸A的方法，包括以下步骤：
(1)取丹酚酸B含量为2％的丹酚酸B提取物，以丹酚酸B提取物重量为基准，加7倍重量份的二甲亚砜溶解完全，加入1倍重量的醋酸(醋酸浓度100％)， 在130℃下加热5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入3.6倍丹酚酸A富集液重量的水溶解，过滤，滤液经HZ841大孔树脂柱层析分离，得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中也可以使用HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HB16、D1450、HP-20ss或XAD-16大孔树脂柱层析分离。
实施例2一种制备丹酚酸A的方法
一种制备丹酚酸A的方法，包括以下步骤：
(1)取丹酚酸B含量为10％的含丹酚酸B的物质，加10倍重量的乙二醇溶解完全，加入1倍重量的醋酸(醋酸体积浓度为0.01％)，在110℃下加热5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入5倍重量的水溶解，过滤，滤液经HP-20大孔树脂柱层析分离，得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中也可以使用XAD-8、HZ801、HZ803、HZ841、HB16、D1450、HP-20ss或XAD-16大孔树脂柱层析分离。
实施例3一种制备丹酚酸A的方法
一种制备丹酚酸A的方法，包括以下步骤：
(1)取丹酚酸B含量为10％的丹酚酸B提取物，加7倍重量的二甲亚砜溶解完全，加入一倍重量的醋酸(醋酸体积浓度为5％)，112℃温度，加热5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加4倍重量的水溶解，过滤， 滤液经HZ841大孔树脂柱层析分离，得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中也可以使用HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HB16、D1450、HP-20ss或XAD-16大孔树脂柱层析分离。
实施例4一种制备丹酚酸A的方法，包括以下步骤：
(1)取丹酚酸B含量为80％的丹参总酚酸，加5倍重量的乙二醇溶解完全，加入一倍重量的醋酸(醋酸体积浓度为10％)，112℃温度，加热5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入3倍重量的水溶解，过滤，滤液经XAD-8和HZ841大孔树脂柱层析分离，得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中也可以使用HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HZ841、HB16、D1450、HP-20ss和XAD-16中的任两种大孔树脂结合使用，柱层析分离，得到丹酚酸A。
实施例5
(1)取丹酚酸B含量为80％的丹参总酚酸，加入6倍重量的二甲亚砜溶解完全，加入一倍重量的醋酸(醋酸体积浓度为60％)，120℃温度，加热5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入5倍重量的水溶解，过滤，滤液经HP-20ss和XAD-16大孔树脂柱层析分离，得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中也可以使用HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HZ841、HB16、D1450、HP-20ss和XAD-16中的任两种大孔树脂结合使用，柱层析分离，得到丹酚酸A。
实施例6
(1)取丹酚酸B含量为99.2％的丹参提取物，加入4倍重量的乙二醇溶解完全，加入2倍重量的醋酸(醋酸体积浓度为20％)，120℃温度，加热5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入5.5倍重量的水溶解，过滤，滤液经D1450大孔树脂柱层析分离后使用乙酸乙酯萃取得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中柱层析分离使用的树脂也可以使用HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HZ841、HB16、HP-20ss或XAD-16中的任一种大孔树脂；本例步骤(2)中使用的萃取剂也可以使用乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、多碳醇或异丙醇中的任一种有机溶剂。
实施例7
(1)取丹酚酸B含量为98％的丹参提取物，加入4倍重量的DMF溶解完全，加入0.5倍重量的醋酸(体积浓度为30％)，120℃温度，加热3小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入4.5倍重量的水溶解，过滤，滤液使用乙酸丁酯萃取得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中使用的萃取剂也可以使用乙酸丙酯、乙酸乙酯、正丁醇、多碳醇或异丙醇中的任一种有机溶剂。
实施例8
(1)取丹酚酸B含量为98％的丹参提取物，加入7倍重量的DMF溶解完全，加入0，9倍重量的醋酸(体积浓度为50％)，120℃温度，加热5小时，冷却得到 丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A提取物，加入3，5倍重量的水溶解，过滤，滤液依此经D1450和HZ803大孔树脂柱层析分离，然后使用正丁醇萃取得到丹酚酸A。
本例步骤(2)中柱层析分离使用的树脂也可以使用HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HZ841、HB16、D1450、HP-20ss和XAD-16中的任两种大孔树脂结合依次进行柱层析分离；本例步骤(2)中使用的萃取剂也可以使用乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、多碳醇和异丙醇中的任一种有机溶剂。
实施例9
(1)取丹酚酸B含量为88％的丹参提取物，加入8倍重量的DMF溶解完全，加入2倍重量的1％(wt/v)硫酸，120℃温度，加热4小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加5.7倍重量的水溶解，过滤，滤液经HB16大孔树脂柱层析分离，然后使用异丙醇萃取得到丹酚酸A。
实施例10
(1)取丹酚酸B含量为50％的丹参水提物，加6倍重量的DMF溶解完全，加入0.5倍重量的2％(v/v)盐酸，120℃温度，加热3.5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入5倍重量的水溶解，过滤，滤液经HP-20ss大孔树脂柱层析分离，然后使用乙酸丙酯萃取得到丹酚酸A。
实施例11
(1)取丹酚酸B含量为90％的丹参总酚酸，加入6倍重量的DMF溶解完全，加入1.5倍重量的2％(v/v)盐酸，120℃温度，加热3.5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入3倍重量的水溶解，过滤，滤液依次经HP-20ss和HB16大孔树脂柱层析分离，得到丹酚酸A。
本例丹酚酸A的收率为55％。
实施例12
(1)取丹酚酸B含量为90％的丹参总酚酸，加入6倍重量的乙二醇溶解完全，加入一倍重量的2％(wt/v)硫酸，120℃温度，加热3.5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入2.2倍重量的水溶解，过滤，滤液使用异丙醇萃取，得丹酚酸A。
本例丹酚酸A的收率为50％。
实施例13
(1)取丹酚酸B含量为90％的丹参总酚酸，加入6倍重量的乙二醇溶解完全，加入0.6倍重量的10％(v/v)的醋酸，120℃温度，加热3.5小时，冷却得到丹酚酸A富集液。
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加入4.4倍重量的水溶解，过滤，滤液使用聚酰胺柱层析分离，得丹酚酸A。
本例丹酚酸A的收率为47％。
实施例14
(1)取丹酚酸B含量为98％的丹参药材粉，加入10倍重量的DMF，加入3倍重量的10％(v/v)的醋酸，120℃温度，加热3.5小时，冷却得到丹酚酸A富集液；
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加5倍重量的水溶解，过滤，滤液使用葡聚糖凝胶层析分离，然后使用乙酸乙酯萃取，得丹酚酸A。
本例丹酚酸A的收率为60％。
实施例15
(1)取含量为5％丹酚酸B的丹参药材粉，加入10倍重量的乙二醇，加入2倍重量的10％(v/v)的醋酸，125℃温度，加热3.5小时，冷却得到丹酚酸A富集液。
(2)冷却步骤(1)得到的丹酚酸A富集液，加3倍重量的水溶解，过滤，滤液依次经过HB16大孔树脂柱层析分离和葡聚糖凝胶层析分离后，然后使用乙酸乙酯萃取，得丹酚酸A。
本例丹酚酸A的收率为41％。
关于本发明制备的丹酚酸A含量的检测
方法一
1、色谱柱：C18反相色谱柱，250*4.6mm；色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于6000；以甲醇-1％醋酸水溶液为流动相；
2、对照品溶液的配制：精密称取丹酚酸A对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
3、样品溶液的配制：取待测样品，加入甲醇溶解摇匀；或精密量取或称取制剂，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
4、测定法：精密吸取对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；精密吸取样品溶液，注入液相色谱仪，计算峰面积比。
分别取实施例1-15制备得到丹酚酸A，经过上述检测分析实验，丹酚酸A含量均在90％以上。
发明人提供的方法一用于对终产品进行检测。
方法二高效液相法
依照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版一部附录V)测定。
1、色谱条件与系统适应性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-0.4％醋酸水溶液(50∶50)；流速1.0ml/min；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计不低于3000。
2、丹酚酸A对照品溶液的制备：精密称取丹酚酸A对照品，加甲醇制成每1ml含丹酚酸A0.2mg的溶液。
3、供试品溶液的制备：精密称取待测样品10mg置于50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，即得。
4、测定：分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，计算，得到样品中丹酚酸A的含量。
方法二适用于在生产过程中对丹酚酸A的在线检测。
提取率和产品纯度实验例
实验方法：取丹参药材，分成4等份(每份10千克)，分别对经过下面4个方案得到的样品，按照上述检测分析实验方法(方法一)，测定丹酚酸A含量：
1、方案1：取一份丹参药材按照传统工艺方法(中国专利CN1887849A)，得到丹酚酸A提取物；
2、方案2：取一份丹参药材按照中国专利CN1830947A公开的工艺方法，得到丹酚酸A提取物；
3、方案3：取一份丹参药材按照本发明实施例11的方法得到丹酚酸A；
4、方案4：取一份按照工艺方法，得到丹酚酸A提取物。
按照上述检测分析实验计算制备的样品中丹酚酸A重量，方案1为50毫克，方案2为25毫克，方案3为275克，方案4为175克。
根据丹酚酸A重量计算不同方案的工艺方法的提取率：方案1为0.01％，方案2为0.005％，本发明实施例11方案3为55％，方案4为35％。
实验结论：通过上述对比实验表明，本申请工艺方法得到丹酚酸A的提取率比现有技术中丹酚酸A的提取率大幅提高，这是只通过简单的提取纯化工艺无法实现的，必须通过一定的转化将丹参总酚酸转化成丹酚酸A，才能从根本上提高丹酚酸A的提取率。本申请工艺由于避免了高温水溶液中氧化，提取效率和纯度与中国专利CN101311160A，CN1012300030A的方法相比，也具有显著的效果。
Claims (5)
1.一种制备丹酚酸A的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取含丹酚酸B的物质为原料，加入0.1-10倍原料重量且浓度为0.01-100％(v/v)的酸性物质，加入0.01-10倍酸性物质重量且沸点大于100℃的有机溶剂，在110-130℃温度下加热3-5小时，得丹酚酸A富集液；所述含丹酚酸B的物质中丹酚酸B的重量百分含量为2％-100％；
(2)冷却丹酚酸A富集液，加入2-6倍水稀释，纯化，得丹酚酸A；
所述含丹酚酸B的物质是丹酚酸B的重量百分含量为2％-98％的丹酚酸B提取物；
所述有机溶剂为乙二醇、N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
2.根据权利要求1所述的制备丹酚酸A的方法，其特征在于，所述酸性物质为有机酸或无机酸。
3.根据权利要求2所述的制备丹酚酸A的方法，其特征在于，所述酸性物质为甲酸、醋酸、硫酸或盐酸。
4.根据权利要求1所述的制备丹酚酸A的方法，其特征在于，步骤(2)中所述纯化的操作，具体采用吸附树脂柱层析分离、硅胶柱层析分离、聚酰胺柱层析分离、葡聚糖凝胶柱层析分离或有机溶剂萃取方法中的一种或几种方法联合进行纯化。
5.根据权利要求4所述的制备丹酚酸A的方法，其特征在于，所述纯化使用的吸附树脂为HP-20、XAD-8、HZ801、HZ803、HZ841、HB16、D1450、HP-20ss或XAD-16树脂。
Priority Applications (1)
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