CN103193625A - 3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及公开了一种治疗自身免疫性皮肤病的多酚丙烯酸衍生物3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺。该方法根据工业化生产的需要，将实验室生产工艺作了全面的改造和优化，去掉了对环境有危害的反应试剂，提高了生产收率，彻底解决原料药中杂质含量难于达到临床用原料药的质量标准的问题。
Description
技术领域
本发明涉及药用化合物的生产工艺技术研究领域，具体涉及3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺。
发明背景
3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸属于多酚丙烯酸衍生物。中国专利CN101648865A中实验证明3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸对大肠杆菌，金黄色葡萄菌都有很明显的抑制作用，除此之外，3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸及其衍生物还有抑制炎症的活性，具有免疫调节的活性。以3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸为活性成份制作成外用膏剂，可以用于治疗牛皮癣和湿疹等自身免疫性皮肤病；3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸是一个非激素类小分子天然化合物，可以通过人工合成制得，因此，它显示出有很好的市场前景。
CN101648865A中提供的3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺路线如下：
上述3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成反应条件如下：
a)溶剂：丙酮；试剂：硫酸二甲酯，碳酸钾；反应条件：加热回流24小时。
b)溶剂：硝基甲烷；试剂：三氯化铝，二溴丙烷；反应条件：60°C，24小时。
c)溶剂：无水乙醚；试剂：四氢铝锂；反应条件：0°C，2小时。
d)溶剂：二氯甲烷；试剂：吡啶铬酐盐酸盐；反应条件：常温，2小时。
e)溶剂：吡啶；试剂：丙二酸，哌啶；反应条件：70°C，7小时。
f)溶剂：二氯甲烷；试剂：三溴化硼；反应条件：0°C，24小时。
这一合成工艺路线，虽然可以最终得到3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸，但是总产率较低，部分反应步骤中试剂价格昂贵，合成反应操作繁琐，后处理麻烦，且存在较大的环境污染，不利于工业化生产，同时合成中因工艺条件导致产生的某些副产物杂质很难除去，难以达到原料药的质量标准。
发明内容
为解决目前3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺的上述缺陷，本发明提供一种3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺，对现有工艺进行了部分改进，以降低生产成本，提高产率，减小环境污染，使合成工艺能达到工业化生产的条件，同时降低副产物的产生，提高纯度，满足原料药的GMP标准生产。
本发明通过以下技术方案实现：
一种3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺，包括如下步骤：
a)使原料3,5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯；
b)在硫酸水溶液存在下，使3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇在0-100℃发生反应，经后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸；
c)将3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸与还原剂二硼烷在醚类溶剂中在0-100℃进行还原反应，经后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇；
d)使3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇与二甲亚砜（DMSO）及乙酸酐在0-50℃发生Pfitzner-moffatt氧化反应（普菲茨纳－莫法特氧化反应），经后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；
e)使3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与丙二酸经吡啶、哌啶催化加热，发生Knoevenagel（克脑文盖尔）缩合反应生成3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸；
f)使3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸与三溴化硼反应得到3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸；
所述步骤b)中，硫酸水溶液为80%(v/v)硫酸水溶液，反应温度为40-80°C，反应时间为4-10小时。
所述步骤b)中,所述80%(v/v)硫酸水溶液的量为每千克3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯加入2.5～3升80%(v/v)硫酸水溶液；所述3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇的摩尔比为1:1-2。
所述步骤b)具体为：分别取80%(v/v)硫酸水溶液与3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯混合，在搅拌下逐渐升温至50-70℃，在1小时内滴加异丙醇，继续保持温度反应4-7小时，经过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸；其中80%(v/v)硫酸水溶液的量为每千克3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯加入2.5～3升80%(v/v)硫酸水溶液，所述3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇的摩尔比为1:1-1.2。
所述步骤c)中，3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸与还原剂二硼烷的摩尔比为1：1-6，反应温度为0-40℃，反应时间为6-20小时。
所述步骤c)中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
所述步骤c)具体为：将BF3乙醚溶液（1个摩尔浓度）加入3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸以及金属硼氢化物的醚类溶剂中进行反应，再通过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，其中，反应温度为10-35℃，反应时间为6-15小时，3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸、金属硼氢化物及BF3的摩尔比为1：1-6：1-7。
所述硼氢化物为硼氢化钾；所述醚类溶剂为四氢呋喃；3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸、KBH4及BF3的摩尔比为1：1-2:1-3。
所述步骤d)中，3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，二甲亚砜及乙酸酐的摩尔比为1：5-15:3-10，反应温度为0-40°C，反应时间为6-15小时。
所述步骤d)具体为：取3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，二甲亚砜及乙酸酐混合，在10-35°C下搅拌6-10小时反应完毕，经过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，其中3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，二甲亚砜及乙酸酐的摩尔比为1：8-12:4-8。
所述的还原剂二硼烷，其分子式为B2H6可采用市售产品或自制；根据B2H6的制备方法,本发明优选利用KBH4与BF3乙醚溶液反应产生B2H6,不储存在四氢呋喃中,是边生成边反应,直接用于还原3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸,得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇。
本发明的有益效果如下：
本发明针对现有技术CN101648865A中以3,5-二羟基苯甲酸为原料的3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺作了改进，首先对步骤b)，采用80%(v/v)的硫酸水溶液代替硝基甲烷，以异丙醇为烷基化试剂，这一改进中不仅原材料更价廉易得，且得到的产物3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸在形成后很快就从反应溶液中沉淀出来，大大减少了副反应的发生，简化了后处理，提高了产物纯度和产率，同时降低了生产成本，其工业生产推广价值高，具有较大的经济价值。
现有技术CN101648865A中步骤c)采用作四氢铝锂为还原试剂，但该试剂价格昂贵,无水要求高,操作危险性大，不能适用于工业化生产。而本发明中，由于所述步骤b）得到的产物是3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸，本发明对反应进行仔细研究，在步骤c)中改用了KBH4/BF3乙醚溶液生成二硼烷作为还原剂，试剂价廉易得，大大节约了生产成本；优化了反应条件，使反应更利于控制，该反应条件温和，易于操作，能在常温下进行，避免了在低温下进行反应可能造成的反应物累积从而导致反应的爆发式进行，还后处理容易、产率较高等特点，适用于工业化生产。
现有技术CN101648865A中合成工艺中步骤d)使用试剂吡啶铬酐作为氧化剂，该合成反应的条件温和，但是原料成本较高，反应产生大量的含铬废物会给环境带来较大的危害，且后处理繁琐，大大增加了生产成本，不利于工业化生产。而本发明步骤d)采用环境相对友好的试剂DMSO及乙酸酐，原料价廉易得，反应条件温和，操作简单，反应后处理简单，且产率较高，易于工业化生产；废液不含重金属废物，易于处理，对环境污染较小。
综上可见，本发明3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺具有原料价廉易得，反应条件温和，操作简单，反应后处理简单，环境污染较小，且产率较高，易于工业化生产，满足原料药的GMP标准生产要求，能带来较大的经济效益。
具体实施方式
合成实施例1:3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯
在300毫升丙酮中加入3,5-二羟基苯甲酸68千克（441.2mol）、硫酸二甲酯168千克(1332.0mol)和碳酸钾300千克（2170.6mol），所形成的体系在良好搅拌条件下加热回流15小时。停止加热后过滤除去固体，滤液减压蒸馏除去丙酮，残留物用1：6的乙酸乙酯：石油醚结晶，得到产物3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯80千克（407.8mol），产率92％。1HNMR（CDCl3，ppm）δ4.2（s，6H）,4.6(s,3H)，6.3（t，1H，J=2.2Hz）,7.2(d,2H,J=2.2Hz)。MS：197（M+1）。
合成实施例2:3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸
1000升反应釜配制200升80%(v/v)硫酸水溶液，温度降到室温后投入80千克3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯（407.8mol），搅拌下逐渐升温至60℃，在1小时内滴加25千克异丙醇(416.0mol)，5小时后反应完全，加入500升热水，过滤，滤饼用少量热水洗涤1次，取出滤饼粉碎，干燥，干燥的粉末在甲苯中重结晶，过滤干燥得固体目标物3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸78千克(347.8mol)，收率86%。
合成实施例3:3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇
1000升反应釜中加入50千克3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸（223.0mol）、24千克硼氢化钾(444.9mol)、400升四氢呋喃，常温下缓慢滴加65千克BF3乙醚溶液，搅拌12小时，反应完全，滴加水粹灭过剩的BF3，过滤，干燥浓缩，甲醇－水重结晶得灰白色固体即目标产物3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇40.3千克（192mol）,收率86%。
合成实施例4:3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛
200升反应釜中加入3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇10千克(47.6mol)，DMSO35升（492.8mol），乙酸酐25升（257.1mol），在室温下搅拌8小时反应完毕，加入50升水和30升乙酸乙酯，搅拌后静置，放出下层水相，有机相用20升水搅拌洗涤，静置后放掉水相，有机相经干燥后蒸馏溶剂，得到残留物在乙酸乙酯－石油醚体系中结晶，得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛9千克(43.2mol)，产率90％。1HNMR（CDCl3，ppm）δ1.32（d,6H,J=7.2Hz）,3.68(hept,1H,J=7.2Hz),3.92(s,6H),7.12（s，2H），9.96（s，1H）。MS：209（M+1）。
合成实施例5:3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸
在100升吡啶中溶解3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛10千克(48.0mol)，丙二酸5千克(48.0mol)和哌啶1升（10.1mol），所形成的溶液在70°C加热，搅拌10小时，待反应体系冷却至室温后，缓慢加入6N的盐酸300升，再加入200升乙酸乙酯萃取产物，有机相用6N的盐酸200升洗涤两次，水200升洗涤一次，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用甲醇－水（8：2）混合体系结晶，得到3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸12千克(43.9mol)，产率92％。1HNMR（CDCl3，ppm）δ1.23（d,6H）,3.60(hept,1H),3.82(s,6H),6.4(d,1H),6.71(s,2H),7.75(d,1H)。MS：251（M+1）。
合成实施例6:3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸将3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸11千克(43.9mol)溶解在100升二氯甲烷中，并将此溶液冷却到0°C，在此温度下缓慢滴加2升三溴化硼（21mol）在10升二氯甲烷中的溶液。滴加完后，保持在该温度下搅拌24小时。在0°C缓慢加入200升水，产物用200升乙酸乙酯萃取，并用200升2N盐酸洗涤两次，200升水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯－石油醚（2：8）结晶，得到3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸7.5千克(34mol)，产率77％。1HNMR（CD3OD，ppm）δ1.25（d,6H），3.50(hept,1H)，6.25（d，1H），6.45（s,2H）,7.42(d,1H)。13CNMR（CD3OD，ppm）δ19.5，24.2，106.2，116.2，123.8，132.3，145.7，156.5，169.5。MS：223（M+1）。
Claims (10)
1.一种3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺，包括如下步骤：
a)使原料3,5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯；
b)在硫酸水溶液存在下，使3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇在0-100℃发生反应，经后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸；
c)将3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸与还原剂二硼烷在醚类溶剂中在0-100℃进行还原反应，经过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇；
d)使3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇与二甲亚砜及乙酸酐在0-50℃发生Pfitzner-moffatt氧化反应，经过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；
e)使3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与丙二酸经吡啶、哌啶催化加热，发生Knoevenagel缩合反应生成3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸；
f)使3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸与三溴化硼反应得到3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸；
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤b)中，硫酸水溶液为80%(v/v)硫酸水溶液，反应温度为40-80°C，反应时间为4-10小时。
3.根据权利要求1或2所述合成工艺，其特征在于，所述步骤b)中,所述硫酸水溶液的量为每千克3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯加入2.5～3升硫酸水溶液；所述3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇的摩尔比为1:1-2。
4.根据权利要求3所述的合成工艺，其特征在于：所述步骤b)具体为：分别取80%(v/v)硫酸水溶液与3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯混合，在搅拌下逐渐升温至50-70℃，在1小时内滴加异丙醇，继续保温反应4-7小时，经过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸；所述3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇的摩尔比为1:1-1.2。
5.根据权利要求1所述合成工艺，其特征在于，所述步骤c)中，3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸与还原剂二硼烷的摩尔比为1：1-6，反应温度为0-40℃，反应时间为6-20小时。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤c)中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述步骤c)具体为：将BF3乙醚溶液加入3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸以及金属硼氢化物的醚类溶剂中进行反应，再通过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，其中，反应温度为10-35℃，反应时间为6-15小时，3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸、金属硼氢化物及BF3的摩尔比为1：1-6：1-7。
8.根据权利要求7所述的合成工艺，其特征在于：所述步骤c)中，所述硼氢化物为硼氢化钾；所述醚类溶剂为四氢呋喃；3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸、KBH4及BF3的摩尔比为1：1-2:1-3。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于:所述步骤d)中，3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，二甲亚砜及乙酸酐的摩尔比为1：5-15:3-10，反应温度为0-40°C，反应时间为6-15小时。
10.根据权利要求1或9所述的合成工艺，其特征在于：所述步骤d)具体为：取3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，二甲亚砜及乙酸酐混合，在10-35°C下搅拌6-10小时反应完毕，经过后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛，其中3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，二甲亚砜及乙酸酐的摩尔比为1：8-12:4-8。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130710 |