CN103004757A

CN103004757A - 一种多孔温敏水凝胶缓释剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103004757A
Application number: CN2012105716574A
Authority: CN
Inventors: 谭业邦; 刘发文
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2012-12-25
Filing date: 2012-12-25
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2032-12-25
Also published as: CN103004757B

Abstract

本发明涉及一种多孔温敏水凝胶缓释剂及其制备方法。本发明以聚N-异丙基丙烯酰胺多孔温敏水凝胶为载体，在凝胶内负载上药物，利用聚N-异丙基丙烯酰胺的温度敏感特性，来实现对药物的控制释放。当温度低于水凝胶的LCST时，药物释放很慢，而当温度高于其LCST时，释放速率加快。本发明可以应用于温敏缓释农药和杀虫剂的制备，利用其温敏缓释性可以减少用药频率，达到提高药效，降低毒性的效果。本发明反应快，工艺简单，具有良好的温敏特性和缓释性能，使用方便，安全，有效，具有广阔的应用前景。

Description

一种多孔温敏水凝胶缓释剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种功能高分子材料制备技术领域，特别涉及一种温度敏感型多孔水凝胶缓释剂及其制备方法。

背景技术

智能水凝胶是功能高分子材料的一个重要分支。水凝胶是以水为分散介质的凝胶，具有交联结构的水溶性高分子中引入一部分疏水基团而形成能遇水膨胀的交联聚合物。它具有轻度化学交联和分子链间相互缠绕(物理交联)的三维网络结构，亲水的小分子能够在水凝胶中扩散。根据水凝胶对外界刺激的应答情况，水凝胶可分为两类:一类是传统的水凝胶，这类水凝胶对环境的变化不特别敏感；另一类是环境敏感的水凝胶或智能水凝胶，这类水凝胶在相当广的程度上对环境所引起的刺激有不同程度的应答，具有外场响应特性，其形貌与性能可随外界环境如温度、pH值、光照、电磁场或化学物质等条件的变化而变化，其应用前景十分广阔。

由于温度变化在自然界中最为常见且容易实现，因此温度敏感型水凝胶是研究最多的智能水凝胶。这类凝胶在温度上升到某一值以上时会发生从溶胀的，软的透明状态到消溶的、不透明状态的转变，该温度称为水凝胶的最低临界溶解温度（The Lower Critical SolutionTemperature,LCST），即相变温度。

聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）水凝胶是研究最早最广泛的温敏水凝胶，PNIPAAm的LCST在32℃左右，在人的生理温度范围之内，与室温接近，容易控制，以及聚合物易于改性等优良的特性，使之成为目前研究最多的一类热缩温敏水凝胶，并且在控制释放，酶固定，催化，物料分离传感器等诸多领域得到了广泛的应用。但是PNIPAAm凝胶也有溶胀慢，强度高，药物很难释放等缺点，这就大大限制了PNIPAAm水凝胶在药物控释方面的应用。近年来，快速响应型PNIPAAm水凝胶成为研究焦点，已经报道的制备方法有：制备PNIPAAm共聚凝胶，但这种凝胶的LCST会发生显著变化；特殊条件下制备PNIPAAm凝胶，如采用相分离技术，这种方法对实验条件的要求很严格，不容易实现；通过乳液聚合的方法制备PNIPAAm微凝胶，这种方法制备条件要求也较高，且应用范围有限；制备有机/无机复合凝胶；这种方法中加入了无机材料，很难降解，使其应用范围受到很大限制。

药物释放体系对于药物的作用至关重要，尤其是控制农药、杀虫剂释放的体系，由于农药、杀虫剂具有很强的毒性，如何能够降低其毒性，提高药物的利用率和杀虫效果，需要制备合适的药物载体，开发合适的药物释放体系。在需要药物释放时能够很快释放出来，产生功效，不需要释放时能够包覆于载体之内，长时间保存。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种多孔温敏水凝胶缓释剂及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

本发明的一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

温敏单体4-16重量份、

交联剂0.1-0.15重量份、

致孔剂5-10重量份、

负载药物2-5体积份、

促进剂0.1-0.15重量份、

引发剂0.1-0.15重量份、

水100-150体积份。

所述的温敏单体为N-异丙基丙烯酰胺；

所述的交联剂为N，N'-亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯或三乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种，优选N，N'-亚甲基双丙烯酰胺。

所述的致孔剂为聚乙二醇、氯化钠、碳酸钙或硅胶微粒中的一种，优选聚乙二醇。

所述的负载药物为菊酯类低毒农药溴氰菊酯乳油或功夫菊酯。

所述的促进剂为四甲基乙二胺、亚铁盐或焦亚硫酸钠中的一种，优选四甲基乙二胺。

所述的引发剂为水溶性引发剂过硫酸铵或过硫酸钾中的一种，优选过硫酸铵。

本发明重量份和体积份的单位关系为：g/mL或kg/L，下同。

根据本发明优选的，本发明的一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺12重量份，

N，N'-亚甲基双丙烯酰胺0.12重量份，

聚乙二醇10000 10重量份，

溴氰菊酯乳油2体积份，

四甲基乙二胺0.12重量份，

过硫酸铵0.12重量份，

水100体积份。

N-异丙基丙烯酰胺4.05重量份、

N，N'-亚甲基双丙烯酰胺0.12重量份、

聚乙二醇10000 10重量份、

溴氰菊酯乳油2体积份、

四甲基乙二胺0.12重量份、

过硫酸铵0.12重量份、

水100体积份。

N-异丙基丙烯酰胺8.06重量份、

N，N'-亚甲基双丙烯酰胺0.13重量份、

聚乙二醇10000 10重量份、

溴氰菊酯乳油2体积份、

四甲基乙二胺0.12重量份、

过硫酸铵0.13重量份、

水100体积份。

本发明的负载药物溴氰菊酯乳油和功夫菊酯为常规市售产品。

本发明的一种多孔温敏水凝胶缓释剂的制备方法，步骤如下：

将温敏单体和交联剂溶于水中，配成均匀溶液，然后加入致孔剂，搅拌溶解，之后加入负载药物，搅拌分散均匀；通N₂20~30min，除去体系内的O₂，之后加入引发剂，搅拌溶解，继续通氮气5~10分钟，加入促进剂，密封，25-35℃下反应8~12h，即得。

根据本发明优选的，通N₂的时间为30min；反应温度为25℃，反应时间为10h。

本发明提供了一种快速响应多孔温敏水凝胶缓释剂，将多孔水凝胶作为农药等的载体，利用水凝胶的温度敏感性来控制药物的释放，当温度达到温敏水凝胶的最低临界溶解温度（LCST）时，凝胶发生收缩失水，药物的释放加快，反之，温度低于水凝胶的最低临界溶解温度（LCST）时，凝胶呈现吸水溶胀状态药物释放缓慢。本发明与现有技术相比具有以下优点和效果：

1、制备工艺简单，室温下即可反应，一步反应即可得到产物，反应时间短。

2、本发明提供的温敏多孔水凝胶由于加入致孔剂，凝胶中存在大量孔洞，温敏响应速率较快，溶胀率较高。

3、所制备的温敏多孔水凝胶不需要载药过程，制备水凝胶的过程中即可将需要负载的药物载入，工艺简单，载药量大。

附图说明

图1是实施例1的多孔温敏水凝胶的扫描电子显微镜照片。

图2是实施例1至实施例5的多孔温敏水凝胶中包覆的溴氰菊酯在不同温度下的释放曲线，其中，1-1,2-1,3-1,4-1,5-1分别是实施例1至实施例5所制得的水凝胶样品在25℃下的释放度曲线，1-2,2-2,3-2,4-2,5-2分别是实施例1至实施例5所制得的水凝胶样品在35℃下的释放度曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的阐述,但不限于这些具体记载的实施例。

实施例1

一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺 1.212g、

N,N'-亚甲基双丙烯酰胺 0.012g、

聚乙二醇10000 1.000g、

溴氰菊酯乳油 0.2mL、

四甲基乙二胺 0.012g、

过硫酸铵 0.012g、

水 10mL。

制备方法如下：

将N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中，配成均匀溶液，然后加入聚乙二醇10000，搅拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油（敌杀死），搅拌分散均匀；通N₂30min除去体系内的O₂，之后加入过硫酸铵，搅拌溶解，继续通氮气5分钟，加入四甲基乙二胺，密封，25℃下反应10h，即得。

附图1是实施例1制备的水凝胶的扫描电子显微镜照片，左右两图分别是样品放大1500倍和5000倍时的照片。照片显示致孔剂聚乙二醇的加入使得聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶具有明显的多孔结构，这种多孔结构的存在可以为溶剂提供进出水凝胶的通道，使得水凝胶具有比无孔凝胶快得多的溶胀/退胀速率。温度高于水凝胶的最低临界溶解温度（LCST）时，凝胶发生收缩，凝胶内包覆的溴氰菊酯可以随着凝胶的收缩失水，顺利的通过孔洞释放出来。

实施例2

一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺0.405g、

N,N'-亚甲基双丙烯酰胺0.012g、

聚乙二醇10000 1.000g、

溴氰菊酯乳油0.2mL、

四甲基乙二胺0.012g、

过硫酸铵0.012g、

水10mL。

制备方法如下：

将N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中，配成均匀溶液，然后加入聚乙二醇10000，搅拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油（敌杀死），搅拌分散均匀；通N₂20min除去体系内的O₂，之后加入过硫酸铵，搅拌溶解，继续通氮气5分钟，加入四甲基乙二胺，密封，25℃下反应12h，即得。

实施例3

一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺0.806g、

N,N'-亚甲基双丙烯酰胺0.013g、

聚乙二醇10000 1.000g、

溴氰菊酯乳油0.2mL、

四甲基乙二胺0.012g、

过硫酸铵0.013g、

水10mLl。

制备方法如下：

将N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中，配成均匀溶液，然后加入聚乙二醇10000，搅拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油，搅拌分散均匀；通N₂30min除去体系内的O₂，之后加入过硫酸铵，搅拌溶解，继续通氮气5分钟，加入四甲基乙二胺，密封，25℃下反应8h，即得。

实施例4

一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺1.608g、

N,N'-亚甲基双丙烯酰胺0.014g、

聚乙二醇10000 1.000g、

溴氰菊酯乳油0.2ml、

四甲基乙二胺0.013g、

过硫酸铵0.012g、

水10ml。

制备方法如下：

将N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中，配成均匀溶液，然后加入聚乙二醇10000，搅拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油，搅拌分散均匀；通N₂20min除去体系内的O₂，之后加入过硫酸铵，搅拌溶解，继续通氮气5分钟，加入四甲基乙二胺，密封，25℃下反应12h，即得。

实施例5

一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺 1.212g、

乙二醇二甲基丙烯酸酯 0.012g、

聚乙二醇4000 1.000g、

溴氰菊酯乳油 0.2mL、

四甲基乙二胺 0.012g、

过硫酸铵 0.013g、

水 10mLl。

制备方法如下：

将N-异丙基丙烯酰胺和乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于去离子水中，配成均匀溶液，然后加入聚乙二醇4000，搅拌溶解，之后加入溴氰菊酯乳油，搅拌分散均匀；通N₂30min除去体系内的O₂，之后加入过硫酸铵，搅拌溶解，继续通氮气5分钟，加入四甲基乙二胺，密封，25℃下反应12h，即得。

实施例6

一种多孔温敏水凝胶缓释剂，原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺1.206g、

N,N'-亚甲基双丙烯酰胺0.012g、

氯化钠0.509g、

功夫菊酯0.2ml、

四甲基乙二胺0.013g、

过硫酸铵0.012g、

水10mL。

制备方法如下：

将N-异丙基丙烯酰胺和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶于去离子水中，配成均匀溶液，然后加入氯化钠，搅拌溶解，之后加入功夫菊酯，搅拌分散均匀；通N₂30min除去体系内的O₂，之后加入过硫酸铵，搅拌溶解，继续通氮气5分钟，加入四甲基乙二胺，密封，25℃下反应10h，即得。

实施例7

温敏控释性能测试，利用高效液相色谱法测量不同温度下，凝胶内包覆的溴氰菊酯的释放情况。

为评价多孔温敏水凝胶缓释剂在不同温度下的释药速度，取实施例1~5的水凝胶缓释剂进行释放度试验。试验方法如下：将载药温敏水凝胶切成小块，浸入不同温度的体积浓度30%的甲醇-水溶液中，由于溴氰菊酯可以溶于甲醇，溴氰菊酯会随着凝胶中水和溶液中水-甲醇的交换扩散到溶液中。利用高效液相色谱测定溶液中的溴氰菊酯的浓度，从而计算出溴氰菊酯在不同温度下的释放情况。

释放度实验结果见附图2，图中1-1,2-1,3-1,4-1,5-1是实施例1~5所制得的水凝胶样品在25℃下的释放度曲线，1-2,2-2,3-2,4-2,5-2是实施例1~5所制得的水凝胶样品在35℃下的释放度曲线。结果表明：对比各个样品在25℃和35℃的释放情况，35℃下温敏凝胶内包覆的溴氰菊酯释放速率比25℃下快的多，这说明该方法制备的温度敏感型水凝胶可以较好的通过控制环境温度来控制凝胶内包覆的药物的释放，具有良好的温敏控制释放性能。对比实施例1~4所制得的水凝胶样品的释放曲线，在25℃和35℃这2个温度下，样品中的溴氰菊酯释放速率都是逐渐减小，这是因为随着单体用量的增加，所制得的凝胶的聚合物体型结构越致密，水分及药物分子的出入变得困难，从而使药物的释放速率减小。对比实施例1和5所制得的水凝胶样品的释放曲线，二者所用单体的量相同，所用致孔剂聚乙二醇的分子量不同，从图2可以看出，实施例1所制得的水凝胶样品比实施例5所制得的水凝胶样品的释放速率稍快，实施例1所制得的水凝胶样品所用的致孔剂聚乙二醇的分子量较大，凝胶中所产生的孔洞较大，凝胶的通透性较好。

Claims

1.一种多孔温敏水凝胶缓释剂，其特征在于：原料组成如下：

温敏单体4-16重量份、

交联剂0.1-0.15重量份、

致孔剂5-10重量份、

负载药物2-5体积份、

促进剂0.1-0.15重量份、

引发剂0.1-0.15重量份、

水100-150体积份；

重量份和体积份的单位为：g/mL或kg/L;

所述的温敏单体为N-异丙基丙烯酰胺；

所述的交联剂为N，N'-亚甲基双丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯或三乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种，优选N，N'-亚甲基双丙烯酰胺；

所述的致孔剂为聚乙二醇、氯化钠、碳酸钙或硅胶微粒中的一种，优选聚乙二醇；

所述的负载药物为菊酯类低毒农药溴氰菊酯或功夫菊酯；

所述的促进剂为四甲基乙二胺、亚铁盐或焦亚硫酸钠中的一种，优选四甲基乙二胺；

2.如权利要求1所述的一种多孔温敏水凝胶缓释剂，其特征在于：原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺12.12重量份，

N，N'-亚甲基双丙烯酰胺0.12重量份，

聚乙二醇10000 10重量份，

溴氰菊酯乳油2体积份，

四甲基乙二胺0.12重量份，

过硫酸铵0.12重量份，

水100体积份。

3.如权利要求1所述的一种多孔温敏水凝胶缓释剂，其特征在于：原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺4.05重量份、

N，N'-亚甲基双丙烯酰胺0.12重量份、

聚乙二醇10000 10重量份、

溴氰菊酯乳油2体积份、

四甲基乙二胺0.12重量份、

过硫酸铵0.12重量份、

水100体积份。

4.如权利要求1所述的一种多孔温敏水凝胶缓释剂，其特征在于：原料组成如下：

N-异丙基丙烯酰胺8.06重量份、

N，N'-亚甲基双丙烯酰胺0.13重量份、

聚乙二醇10000 10.18重量份、

溴氰菊酯乳油2体积份、

四甲基乙二胺0.12重量份、

过硫酸铵0.13重量份、

水100体积份。

5.如权利要求1-4任一所述的一种多孔温敏水凝胶缓释剂的制备方法，其特征在于：

6.如权利要求5所述的一种多孔温敏水凝胶缓释剂的制备方法，其特征在于：通N₂的时间为30min；反应温度为25℃，反应时间为10h。