CN102920665B

CN102920665B - 结肠靶向氧化锌微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN102920665B
Application number: CN201210511887.1A
Authority: CN
Inventors: 林芝; 靳茹文; 李英伦; 严根文; 胡衍瑞
Original assignee: SICHUAN CHUANLONG DONGKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN CHUANLONG DONGKE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2032-12-04
Also published as: CN102920665A

Abstract

本发明公开了一种结肠靶向氧化锌微丸，解决现有的氧化锌产品添加量较高，副作用较多，以及释放效果较差的问题。按重量计，本发明包括由50%～60%的氧化锌和30%～40%辅料组成的丸芯，以及在胃内不溶解，而在结肠段溶解的10%～20%的结肠靶向衣层。本发明还提供了上述结肠靶向氧化锌微丸的制备方法。本发明的微丸可保证在胃内不溶解，而在结肠段溶解，对结肠疾病能起到靶向定位治疗的效果，从而提高了对疾病的治疗效果，且原料极易取得，配方合理，生产成本低，工艺流程简单，易于推广使用。

Description

结肠靶向氧化锌微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种结肠靶向氧化锌微丸及其制备方法。

背景技术

目前市面上有很多用于治疗仔猪腹泻的氧化锌产品，使用最多的是普通氧化锌粉，这些产品均具有一定的抗仔猪拉稀的功效。但经长期临床应用和观察后发现，普通氧化锌虽具有抗仔猪拉稀的功效，但其添加剂量高，每吨饲料中添加3000克，并且带来了很多副作用，比如，普通氧化锌90%以上与胃酸反应后变成锌离子，不但抗拉稀的作用减弱，同时大量的锌离子会被吸收后容易引起仔猪锌中毒--表现为皮肤苍白、体毛粗乱、采食下降、肠道糜烂、咳嗽、生长迟缓甚至不长。而且会严重影响其他微量元素如钙、硒、铁、铜的吸收。另外，市面上也有一些包被氧化锌，但通过多次试验检测，发现它们都存在释放效果差的缺陷。故而现有的治疗仔猪腹泻的氧化锌产品已不能满足市场需求。

发明内容

本发明的目的主要是解决现有的氧化锌产品添加量较高，副作用较多，以及释放效果较差的问题，提供一种结肠靶向氧化锌微丸及其制备方法。

本发明通过下述技术方案实现：

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，所述微丸包括80%～90%的丸芯和10%～20%的结肠靶向衣层，所述丸芯则括50%～70%的氧化锌和30%～50%辅料。

进一步地，所述辅料由玉米芯粉、可溶性淀粉和羧甲基淀粉钠组成。

再进一步地，按重量计，所述微丸由53%的氧化锌、5%的玉米芯粉、10%的可溶性淀粉、17%的羧甲基淀粉钠和15%的结肠靶向衣层组成。

更进一步地，按重量计，所述结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

上述结肠靶向氧化锌微丸的制备方法，主要由以下步骤组成：

（1）按重量计称取50%～70%的氧化锌和30%～50%辅料，并混合均匀得到混合物；

（2）配制浓度为1.5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为润湿剂和粘合剂加入到混合物内制得软材；

（3）将软材制得条状物料，并通过剪切和滚圆制得丸芯；

（4）将丸芯烘干至含水量小于5%；

（5）制备结肠靶向衣液；

（6）将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，喷入结肠靶向衣液，待其喷完、干燥后结肠靶向衣液便成为结肠靶向衣层，即得微丸。

进一步地，所述步骤（2）中羟丙基甲基纤维素水溶液的用量占混合物重量的73%。

再进一步地，所述步骤（3）中软材通过转速为45r/min的挤出机制得条状物料；再通过风机频率为25Hz的滚圆机进行剪切和滚圆制得丸芯，且此时该滚圆机的转速由低到高，分别为转速350r/min，时长30s；转速450r/min，时长30s；转速550r/min，时长30s。

更进一步地，所述步骤（4）中丸芯采用进风温度为60℃的流化床烘干机进行烘干。

另外，所述步骤（5）中制备结肠靶向衣液的具体步骤为按重量计称取40%的尤特奇S100水分散体和57%的纯化水，搅拌均匀后，加入1%的柠檬酸三乙酯，混合均匀，最后加入2%的滑石粉，充分搅拌使其分散均匀，即制得结肠靶向衣液。

此外，所述步骤（6）中喷入结肠靶向衣液时，保持丸芯温度在33～37℃。

本发明具有以下优点及有益效果：

（1）本发明的微丸可保证在胃内不溶解，而在结肠段溶解，对结肠疾病能起到靶向定位治疗的效果，从而提高了对疾病的治疗效果；

（2）本发明的微丸由于在胃内不会溶解，仅在结肠段才溶解，避免了氧化锌与胃酸进行反应变成锌离子，从而防止了大量吸收锌离子导致仔猪锌中毒的现象，本发明的添加剂量相对现有的氧化锌产品较低，且不会产生副作用，治疗效果更佳；

（3）本发明原料极易取得，配方合理，生产成本低，工艺流程简单，易于推广使用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的实施方式并不限于此。

实施例1

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，主要由53%的氧化锌、5%的玉米芯粉、10%的可溶性淀粉、17%的羧甲基淀粉钠和15%的结肠靶向衣层组成。结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

具体制备方法如下：

（1）按照上述配比分别称取氧化锌、玉米芯粉、可溶性淀粉、羧甲基淀粉钠，并混合均匀得到混合物；

（2）配制浓度为1.5%的羟丙基甲基纤维素水溶液，作为润湿剂和粘合剂加入到混合物内制得软材，所加入的羟丙基甲基纤维素占步骤（1）中混合物重量的73%；

（3）将软材加入挤出机中，此时挤出机转速为45r/min，制得条状物料，再加入到风机频率为25Hz的滚圆机中进行剪切和滚圆，此时滚圆机的转速是由低到高进行剪切和滚圆，具体是在转速为350r/min时工作30s，升到450r/min时再工作30s，最后升到550r/min时工作30s，即制得丸芯；

（4）采用进风温度为60℃的流化床烘干机将丸芯烘干至含水量小于5%；

（5）按上述配比称取尤特奇S100水分散体和纯化水，搅拌均匀后，加入上述比例的柠檬酸三乙酯，混合均匀，最后加入上述比例的滑石粉，充分搅拌使其分散均匀，制得结肠靶向衣液；

（6）将干燥的丸芯加入到流化床包衣机中，在药物处于良好的流化状态下，保持丸芯温度在35℃，喷入结肠靶向衣液，待其喷完、干燥后即得成品微丸，此时微丸粒径为40目。

实施例2

本实施例与实施例1相比，不同点仅在于结肠靶向氧化锌微丸的配比不同，本实施例的配比如下：

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，主要由53%的氧化锌、12%的玉米芯粉、10%的可溶性淀粉、15%的羧甲基淀粉钠和10%的结肠靶向衣层组成。结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

实施例3

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，主要由50%的氧化锌、6%的玉米芯粉、8%的可溶性淀粉、16%的羧甲基淀粉钠和20%的结肠靶向衣层组成。结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

实施例4

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，主要由60%的氧化锌、11%的玉米芯粉、11%的可溶性淀粉、18%的羧甲基淀粉钠和10%的结肠靶向衣层组成。结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

实施例5

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，主要由55%的氧化锌、8%的玉米芯粉、13%的可溶性淀粉、11%的羧甲基淀粉钠和13%的结肠靶向衣层组成。结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

实施例6

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，主要由56%的氧化锌、6%的玉米芯粉、11%的可溶性淀粉、13%的羧甲基淀粉钠和14%的结肠靶向衣层组成。结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

实施例7

结肠靶向氧化锌微丸，按重量计，主要由50.3%的氧化锌、9.7%的玉米芯粉、11%的可溶性淀粉、12%的羧甲基淀粉钠和17%的结肠靶向衣层组成。结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

将本发明的实施例1所得微丸进行相关试验，具体如下：

仪器：酸式滴定管和由天津光学仪器厂制造的崩解时限仪 BJ-Ⅱ；

药物：实施例1制得的微丸、0.025%甲基红乙醇溶液、氨－氯化铵缓冲液（pH为10.0）、铬黑T指示剂和0.04933mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液。

具体试验方法如下：

1、模拟胃肠道上部消化：分别量取pH1.2的稀HCl溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液750ml于崩解时限仪的两个溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37度，取两份本实施例1所制备的微丸各3.0g，分别投入崩解时限仪的两转篮中，启动溶出度测定仪，2小时后，取出转篮。

测定稀HCl溶液中释放的氧化锌：

具体参照2010版《中国兽药典》（一部）氧化锌项下的含量测定方法，取上述稀HCl溶液的滤液25ml于三角瓶中，加入0.025%甲基红的乙醇溶液1滴，滴加氨试液至溶液显微黄色，加入氨－氯化铵缓冲液（pH=10.0）10ml，滴加铬黑T指示剂少许，溶液呈紫色。用0.04933mol/L的乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液由紫色变成纯蓝色。取平行测定两次结果的平均值作为样品的Zn2+含量，计算出相对应的氧化锌的量（1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液相当于4.014mg ZnO），结果如表1。

表1

项目	乙二胺四醋酸二钠滴定液（ml）	ZnO（mg）	ZnO的百分比
				实施例1	0.35	42.14	2.81%

测定pH6.8的磷酸盐缓冲液中释放的氧化锌：

具体参照2010版《中国兽药典》（一部）氧化锌项下的含量测定方法，用稀HCl将上述溶出杯中pH6.8的磷酸盐缓冲液调至pH3.0，放置30min,过滤。取收集的滤液25ml于三角瓶中，加入0.025%甲基红的乙醇溶液1滴，滴加氨试液至溶液显微黄色，加入氨－氨化铵缓冲液（pH=10.0）10ml，滴加铬黑T指示剂少许，溶液呈紫色。用0.04933mol/L的乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液由紫色变成纯蓝色。取平行测定两次结果的平均值作为样品的Zn2+含量，计算出相对应的氧化锌的量（1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液相当于4.014mg ZnO），结果如表2。

表2

项目	乙二胺四醋酸二钠滴定液（ml）	释放的ZnO（mg）	释放的ZnO的百分比
				实施例1	0.54	67.25	4.48%

2、模拟结肠液消化：首先配制人工结肠液，具体是取纯化水1500ml,加入磷酸二氢钠20g，溶解后，用20%氢氧化钠溶液调节pH至7.8。

再分别量取pH＝7.8的人工结肠液750ml于崩解时限仪的左溶出杯中，待溶出介质温度恒定在37度，将经过pH6.8的磷酸盐缓冲液2小时后的转篮（含药物），立即放入溶出杯中，启动溶出度测定仪，40分钟后，取出转篮，然后测定溶出的氧化锌。

测定溶出的氧化锌具体步骤是：用稀HCl将经过40分钟消化后的人工结肠液调至pH3.0，放置30min,过滤。取收集的滤液25ml于三角瓶中，加入0.025%甲基红的乙醇溶液1滴，滴加氨试液至溶液显微黄色，加入氨－氨化铵缓冲液（pH=10.0）10ml，滴加铬黑T指示剂少许，溶液呈紫色。用0.04933mol/L的乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液由紫色变成纯蓝色。取平行测定两次结果的平均值作为样品的Zn2+含量，计算出相对应的氧化锌的量（1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液相当于4.014mg ZnO），结果如表3。

表3

项目	乙二胺四醋酸二钠滴定液（ml）	释放的ZnO（mg）	释放的ZnO的百分比
				实施例1	10.30	1240.33	82.69

通过上述试验分析得本发明的结肠靶向氧化锌微丸，在胃肠道上部释放的氧化锌，只占7.29%；而在人工结肠液中40分钟绝大部分都能释放，达到82.69%，完全符合药典规定的结肠定位制剂的要求，即在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分释放，从而达到对结肠疾病能起到靶向定位治疗的效果。

如上所述，便可以较好的实现本发明。

Claims

1.结肠靶向氧化锌微丸，其特征在于，按重量计，所述微丸包括80%～90%的丸芯和10%～20%的结肠靶向衣层，所述丸芯包括50%～70%的氧化锌和30%～50%辅料，所述辅料由玉米芯粉、可溶性淀粉和羧甲基淀粉钠组成；所述结肠靶向衣层由40%的尤特奇S100水分散体、1%的柠檬酸三乙酯、2%的滑石粉和57%的纯化水组成。

2. 根据权利要求1所述的结肠靶向氧化锌微丸，其特征在于，按重量计，所述微丸由53%的氧化锌、5%的玉米芯粉、10%的可溶性淀粉、17%的羧甲基淀粉钠和15%的结肠靶向衣层组成。

3. 根据权利要求1或2所述的结肠靶向氧化锌微丸的制备方法，其特征在于，主要由以下步骤组成：

（3）将软材制得条状物料，并通过剪切和滚圆制得丸芯；

（4）将丸芯烘干至含水量小于5%；

（5）制备结肠靶向衣液；

4. 根据权利要求3所述的结肠靶向氧化锌微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中羟丙基甲基纤维素水溶液的用量占混合物重量的73%。

5. 根据权利要求4所述的结肠靶向氧化锌微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中软材通过转速为45r/min的挤出机制得条状物料；再通过风机频率为25Hz的滚圆机进行剪切和滚圆制得丸芯，且此时该滚圆机的转速由低到高，分别为转速350r/min，时长30s；转速450r/min，时长30s；转速550r/min，时长30s。

6. 根据权利要求5所述的结肠靶向氧化锌微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中丸芯采用进风温度为60℃的流化床烘干机进行烘干。

7. 根据权利要求6所述的结肠靶向氧化锌微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中制备结肠靶向衣液的具体步骤为按重量计称取40%的尤特奇S100水分散体和57%的纯化水，搅拌均匀后，加入1%的柠檬酸三乙酯，混合均匀，最后加入2%的滑石粉，充分搅拌使其分散均匀，即制得结肠靶向衣液。

8. 根据权利要求7所述的结肠靶向氧化锌微丸的制备方法，其特征在于，所述步骤（6）中喷入结肠靶向衣液时，保持丸芯温度在33～37℃。