CN102898374B

CN102898374B - 一种1h-吲唑类衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN102898374B
Application number: CN201210433922.2A
Authority: CN
Inventors: 王超; 郦荣浩; 黄冬瑞; 刘汉
Original assignee: SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Current assignee: Shanghai bide Medical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2012-11-05
Filing date: 2012-11-05
Publication date: 2016-03-23
Anticipated expiration: 2032-11-05
Also published as: CN102898374A

Abstract

本发明提供了一种不需要水合肼回流加热反应，也无需对产物进行纯化过柱而能够简单、安全、高效得到3-甲基-5-R-1H-吲唑的方法。所述方法至少包括以下步骤：a.将作为原料或中间体的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液条件下进行重氮化反应生成重氮盐；b.在步骤a所获得的重氮盐中缓慢加入氯化亚锡-水合物盐酸溶液反应生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液；c.将步骤b所获得的溶液在PH8-9的条件下冷却，析出产物；上述步骤中R指H或卤族元素。

Description

一种1H-吲唑类衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1H-吲唑类衍生物的制备方法，尤其涉及作为磷酸二酯酶IV型抑制剂的重要中间体的3-甲基-5-R-1H-吲唑的制备方法。

背景技术

磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs)是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。选择性的磷酸二酯酶IV型抑制剂在治疗心衰、哮喘、阳痿等疾病中，具有广泛的应用前景，其原理是通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-III作用而抑制cAMP的裂解，进而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca++内流，产生正性肌力作用。除正性肌力作用外，磷酸二酯酶IV型抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内的cAMP含量而具有扩张血管作用。

鉴于磷酸二酯酶IV型抑制剂的重要价值，近年来人们对抑制剂本身及其合成方法进行了广泛的研究。3-甲基-1H-吲唑和3-甲基-5-R-1H-吲唑(以下统称为3-甲基-5-R-1H-吲唑，其中R为H或卤族元素F、Cl、Br、I，优选为Cl和Br)作为磷酸二酯酶IV型抑制剂的重要中间体，研究它们的制备工艺对于磷酸二酯酶IV型抑制剂类药物的研究具有相当重要的意义。

目前用于制备3-甲基-5-R-1H-吲唑的常规方法之一是用2-氟-5-R苯乙酮和水合肼回流反应制得。然而这种方法存在许多缺点：首先获得作为原料或中间体的2-氟-5-取代苯乙酮成本较高，而且反应中涉及到水合肼的回流加热反应，已知水合肼在100度左右会分解成氮气、氨气和氢气，所以存在一定安全隐患。此外，在产物的纯化过程中需要过柱，不利于放大，而且收率较低，只有60％左右。

发明内容

为了解决以上提到的以及其它一些可能存在于现有技术中的问题，本发明提出了一种通过2-氨基-5-R-苯乙酮作为反应起始原料或中间产物来制备3-甲基-5-R-1H-吲唑的新方法。

更具体来说，本发明提供了一种不需要水合肼回流加热反应，也无需对产物进行纯化过柱而能够简单、安全、高效得到3-甲基-5-R-1H-吲唑的方法。

所述方法至少包括以下步骤：

a.将作为反应起始原料或中间体的2-氨基-5-R-苯乙酮在酸性溶液条件下进行氨基重氮化反应生成重氮盐；b.在步骤a所获得的重氮盐中缓慢加入氯化亚锡-水合物盐酸溶液反应生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液；c.将步骤b所获得的溶液在PH8-9的条件下冷却，析出产物；上述步骤中R指H或卤族元素。

可以通过任何数量的方案获得或者制备2-氨基-5-R-苯乙酮。例如，在进行a步骤之前，可以进一步包括制备2-氨基-5-R-苯乙酮的步骤：通过2-硝基-5-R-苯乙酮铁粉还原获得作为中间体的所述2-氨基-5-R-苯乙酮。优选地，还原2-硝基-5-R-苯乙酮的过程如下：将2-硝基-5-R-苯乙酮溶解于水和甲醇的混合溶液，加入铁粉和氯化铵还原，过滤后用乙酸乙酯萃取，干燥并重结晶。水和甲醇的混合比根据产品的初级纯度决定，例如1∶1(v/v)，但不限于此；铁粉和氯化铵的用量也是本领域技术人员根据需要选择的，一般为足量或稍微过量。本领域技术人员可以制得为了本发明目的的2-氨基-5-R-苯乙酮。

其中，2-硝基-5-R-苯乙酮又可通过如下步骤获得：由3-R-苯乙酮在-15℃～-25℃的温度下，在硫酸和硝酸混合液中反应过夜。优选地，所述硫酸和硝酸混合液的体积比为1∶6-8，所述温度为-20℃，反应时间为12小时，但不限于此，本领域技术人员可以根据需要选择反应条件和反应方案。

a步骤的反应优选在低温下进行。优选的酸性条件为盐酸或硫酸，但更为优选在37％的盐酸溶液中进行。优选的反应温度为1℃～10℃，更优选4℃～6℃。a步骤的重氮化反应优选通过滴加0.1～0.3g/ml的亚硝酸盐(如亚硝酸钠)溶液进行，反应时间可以在45-75min，例如60min。

b步骤中的所述氯化亚锡-水合物盐酸溶液浓度可以根据需要选择，例如为0.5～0.75g/ml，优选0.6～0.7g/ml，并且优选使b步骤的反应搅拌过夜，例如10-14小时，优选12小时。选择氯化亚锡-水合物盐酸溶液进行还原缩合反应速度快，反应转化率高的优点。

c步骤优选在低温下进行，优选在冰水溶液中进行。

应理解的是，以上给出的是实现3-甲基-5-R-1H-吲唑制备方法的优选反应条件和反应方案，本领域技术人员根据说明书的描述，能够明了本发明的反应路线和原理，从而在不付出创造性劳动的情况下能够选择类似或等同的方案，并且能够根据所掌握的本领域技术知识和实践经验对反应条件(例如温度、时间、溶液浓度等)进行调节，获得基本上相同的结果。另外，以上给出的范围的上下限并不应当视为绝对阈值，换句话说，优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，但效果并未达到最佳。因此，上面的概括性说明和下面的优选实施方式都不应视为是对本发明保护范围的限制，而是为了提供对本发明更好地理解，本发明的保护范围应当以权利要求限定的内容为准。

根据本发明的方案，更够大大提高3-甲基-5-R-1H-吲唑的收率，例如，与通过2-氟-5-R苯乙酮和水合肼回流反应制备同一产物相比，本发明方法的收率能够提高15～25％。与此同时，本发明的方法无需通过柱纯化的方法提纯，通过步骤c在PH8-9的条件下冷却即可析出产物，再进行过滤，即可得到纯化目标产物，从而大大节约了时间和操作成本，并为放大提供了可能性。

此外，通过本发明方法制备的作为中间体的2-氨基-5-R-苯乙酮，成本明显低于制备2-氟-5-取代苯乙酮，并且方法中的反应条件都较为温和，安全系数提高。

附图说明

所包括的附图，用以给本发明提供进一步的理解，包含在说明书内并组成说明书一部分，图解了本发明的实施方式并与说明书一起用于解释本发明的原理。

在附图中：

图1是图解3-甲基-5-溴-1H-吲唑合成路线示意图；

图2是3-甲基-5-溴-1H-吲唑氘代氯仿做的核磁图谱；

图3是3-甲基-5-溴-1H-吲唑氘代DMSO做的核磁图谱(为了进一步确认目标产物的结构以另一溶剂送检的结果)；

图4是图解3-甲基-5-氯-1H-吲唑合成路线示意图；

图5是图解3-甲基-1H-吲唑合成路线示意图；

图6是3-甲基-5-氯-1H-吲唑氘代DMSO做的核磁图谱；

图7是3-甲基-1H-吲唑氘代氯仿做的核磁图谱。

具体实施方式

采用下列实施方式是为了说明本发明的优选方案，本领域技术人员应当理解下列实施方式中公开的技术代表本发明的发明者们发现的在本发明实践中运行良好的技术，这些技术可以人为构成本发明实践的优选模式。然而，根据本发明公开的内容，本领域的技术人员还应当理解：在不偏离本发明的宗旨、原理、和实质的情况下，可以对公开的特定实施方案进行许多改变并且这些改变仍旧能获得相同或类似的结果。

实施例1：3-甲基-5-溴-1H-吲唑的合成

反应原理如图1所示。

第一步：2-硝基-5-溴苯乙酮的合成

将100g间溴苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(体积比1∶7，零下20度)，保持该温度搅拌过夜。反应液加入冰水中过滤，得到黄色固体2-硝基-5-溴苯乙酮107g，收率87％。

第二步：2-氨基-5-溴苯乙酮的合成

2-硝基-5-溴苯乙酮107g溶解于1LH₂O/MeOH(1∶1)混合溶液中，加入75g铁粉和380g氯化铵，60度搅拌过夜。过滤，加水后用乙酸乙酯萃取，旋转干燥，用EA/PE(乙酸乙酯/石油醚)重结晶得到黄色固体2-氨基-5-溴苯乙酮80g，收率85％。

第三步：3-甲基-5-溴-1H-吲唑的合成

2-氨基-5-溴苯乙酮80g加入到600ml盐酸(37％)中在0-10℃条件下滴入NaNO₂水溶液(80g亚硝酸钠加入400ml水)保持温度搅拌1h，在该温度下缓慢滴入SnCl₂·H₂O盐酸溶液(200g溶于300ml(37％)盐酸中)搅拌过夜。反应液冲入冰水中过滤，滤液调PH＝8，此时出现大量固体析出，过滤得到类白色固体64克，收率81％，经核磁和质谱检测确定为3-甲基-5-溴-1H-吲唑[(CDCl₃，300MHz)，10.004(S，1H)，7.825(S，1H)，7.461(d，1H)，7.329(d，1H)，2.537(s，3H).MS：m/z(M+H)⁺211，213](参见图2和3)。

实施例2：3-甲基-5-氯-1H-吲唑的合成

反应原理如图4所示。

第一步：2-硝基-5-氯苯乙酮的合成

将100g间氯苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(体积比1∶6.5，零下18度)，保持该温度搅拌过夜。加入冰水中过滤，得到黄色固体2-硝基-5-氯苯乙酮110g，收率85％。

第二步：2-氨基-5-氯苯乙酮的合成

2-硝基-5-氯苯乙酮110g溶解于1LH₂O/MeOH(1∶1)混合溶液中，加入75g铁粉和380g氯化铵，60度搅拌过夜。过滤加水后用乙酸乙酯萃取，旋干，用EA/PE重结晶得到黄色固体2-氨基-5-氯苯乙酮79g，收率84％。

第三步：3-甲基-5-氯-1H-吲唑的合成

2-氨基-5-氯苯乙酮79g加入到600ml盐酸(37％)中在0-10℃条件下滴入NaNO₂水溶液(80g亚硝酸钠加入400ml水)保持温度搅拌1h，在该温度下缓慢滴入SnCl₂·H₂O盐酸溶液(200g溶于300ml(37％)盐酸中)搅拌过夜。反应液冲入冰水中过滤，滤液调PH＝8，大量固体析出，过滤得到类白色固体68克，收率85％，经检测确认为3-甲基-5-氯-1H-吲唑[(DMSO，300MHz)，12.799(S，1H)，7.790(S，1H)，7.457(d，1H)，7.292(d，1H)，2.461(s，3H).MS：m/z(M+H)⁺167，169]。(参见图6)

实施例3：3-甲基-1H-吲唑的合成

反应原理如图5所示。

第一步：2-硝基苯乙酮的合成

将100g苯乙酮慢慢滴入500ml硫酸硝酸混合液中(体积比1∶7，零下15度)，保持该温度搅拌过夜。加入冰水中过滤，得到黄色固体2-硝基苯乙酮110g，收率80％。

第二步：2-氨基苯乙酮的合成

2-硝基苯乙酮110g溶解于1LH₂O/MeOH(1∶1)混合溶液中，加入75g铁粉和380g氯化铵，60度搅拌过夜。过滤加水后用乙酸乙酯萃取，旋干，用EA/PE重结晶得到黄色固体2-氨基苯乙酮81g，收率90％。

第三步：3-甲基-1H-吲唑的合成

2-氨基苯乙酮81g加入到600ml盐酸(37％)中在0-10℃条件下滴入NaNO₂水溶液(80g亚硝酸钠加入400ml水)保持温度搅拌1h，在该温度下缓慢滴入SnCl₂·H₂O盐酸溶液(200g溶于300ml盐酸(37％)中)搅拌过夜。反应液冲入冰水中过滤，滤液调PH＝8，大量固体析出，过滤得到类白色固体71克，收率90％。经检测确认为3-甲基-1H-吲唑[(CDCl₃，300MHz)，13.237(S，1H)，7.656(d，1H)，7.371(t，1H)，7.048(d，1H)，6.915(t，1H)，2.557(s，3H).MS：m/z(M+H)+133]。(参见图7)

根据本发明公开的内容可以制备和执行这里公开和要求的所有组合物和/或方法而无需采用不必要的实验。虽然已经就优选实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不偏离本发明的概念、宗旨和范围的情况下可以对本发明的方法的各个步骤或步骤间的顺序作出改变。更具体来讲，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相似的结果。所有这些对本领域技术人员来说显而易见的替代和修改都包括在权利要求定义的范围之内。

Claims

1.一种3-甲基-5-R-1H-吲唑的制备方法，所述方法包括如下步骤：

a.由3-R-苯乙酮在-20℃的温度下，在硫酸和硝酸混合液中反应过夜制备2-硝基-5-R-苯乙酮，其中所述硫酸和硝酸混合液的体积比为1∶7，反应时间为12小时；

b.将所述2-硝基-5-R-苯乙酮溶解于水和甲醇的1∶1混合溶液，加入铁粉和氯化铵还原，过滤后用乙酸乙酯萃取，干燥并重结晶，获得2-氨基-5-R-苯乙酮；

c.将所述2-氨基-5-R-苯乙酮在37％的盐酸溶液中进行重氮化反应生成重氮盐，所述重氮化反应是通过滴加0.1～0.3g/ml的亚硝酸盐溶液进行，反应温度为4℃～6℃，反应时间为60min；

d.在步骤c所获得的重氮盐中缓慢加入0.6～0.7g/ml氯化亚锡-水合物盐酸溶液反应生成3-甲基-5-R-1H-吲唑溶液，搅拌10-14小时；

e.将步骤d所获得的溶液在冰水溶液中pH8-9的条件下冷却，析出产物；

其中所述R为卤族元素。