CN102827041B - 一种对甲砜基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
一种对甲砜基苯甲醛的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种对甲砜基苯甲醛的方法，其步骤为：1）溴化：对甲砜基甲苯融化后，减压滴加液溴，加热溴化；2）水解：步骤1）溴化结束的产品转移到水解釜中，加入氢溴酸，加热水解得到的粗品产物；3）精制：向粗品中加氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，除去其中的杂质，得对甲砜基苯甲醛成品。本发明采用溴化水解“一步法”工艺：以对甲砜基甲苯为起始原料，经高温溴化得到对甲砜基二溴甲苯，直接加入到含溴化反应吸收制得的氢溴酸的水中进行水解，得对甲砜基苯甲醛粗品。水解母液循环套用，避免使用其他无机酸，减少了工艺废酸水的排放，使水解收率由85%提高至94%，废水减少了30%，溴化氢回收率95%，产品纯度达到98%以上。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种对甲砜基苯甲醛的制备方法。
背景技术
甲砜霉素系氯霉素类广谱抗生素，其抗菌谱与氯霉素基本相似，属于广谱抗生素，对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌在低浓度时具有更强大的杀菌作用，许多肠杆菌科细菌，如大肠杆菌、普鲁威登菌属、产气杆菌、克雷伯菌属、阴沟肠杆菌、伤寒杆菌及沙门菌属、沙雷氏菌等均对此敏感；革兰氏阴性菌如白喉杆菌、李斯德菌属、炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌属大多数敏感，各种厌氧球菌、杆菌包括脆弱类杆菌、梅毒螺旋体、钩端螺旋体、支原体、衣原体、立克次体对本品也敏感。
由于其广泛的抗菌谱和药代动力学性质，甲砜霉素可以用于多种病因、不同部位的感染。目前已广泛应用于人畜及鱼类疾病的治疗，需求量呈现上升态势。
对甲砜基苯甲醛为兽药甲砜霉素中间体，其结构式如下：
对甲砜基苯甲醛的生产主要有以下方法：
①以对甲砜基苯腈为原料，在乙醚溶液中用氯化亚锡和盐酸合成（stephen醛合成法），收率68%（Chemotherapeutic agents of the sulphone type.Part II.Sulphones related to benzamidine and benzylamine；A.T.Fuller,I.M.Tonkinand James Walker；Journal of the Chemical Society，P633～640，1945）；
②以对甲砜基甲苯为原料，用三氧化铬氧化为对甲砜基苯甲醛，实验重复收率78%（The preparation and spectral properties of some monosubstituted1,3,5,-Triphenyl-2-pyrazolines；DE Rivett,J Rosevear and JFK Wilshire；Australian Journal of Chemistry，V32(7)，P1601～1612，1979）；
③以对甲硫基苯甲醛为原料，用双氧水氧化合成对甲砜基苯甲醛，收率86%（Oxidation of allylic alcohols,amines,and sulfides mediated by assembledtriphase catalyst of phosphotungstate and non-cross-linked amphiphiliccopolymer；Yoichi M.A Yamada,Hidetsugu Tabata,Masato Ichinohe,HideyoTakahashi,Shiro Ikegami；Tetrahedron，V60(18)，P4087～4096，2004）。
上述方法中，方法①和③分别使用了对甲砜基苯腈和对甲硫基苯甲醛为原料，虽然方法③收率达到了86%，但这两种原料生产厂家国内很少，不易采购，且方法①使用了乙醚为溶剂，工业生产上安全隐患较大，方法②使用国内厂家较多的对甲砜基甲苯为原料，价格适中，使用了三氧化铬为氧化剂，且用量较大，会造成重金属污染的环保问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种“一步法”合成对甲砜基苯甲醛的方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种对甲砜基苯甲醛的方法，其步骤为：
1）溴化：搅拌下加入对甲砜基甲苯，加热至100±5℃，待固体全部融化后，再升温至150±10℃，抽真空，使釜内压力达到-40~-50KPa，控制釜内温度150±10℃滴加液溴，滴加结束后停止加热；抽溴化氢气体1~1.5h，搅拌保温反应，HPLC检测甲砜基甲苯反应完全，结束反应；
所述对甲砜基甲苯与液溴摩尔比为1:2.10～2.25；
2）水解：向水解釜内加入百分含量为15～25Wt.%的氢溴酸水溶液，开启搅拌，加热水解釜升温至50～60℃，将步骤1）溴化结束的产品转移到水解釜中，调节水解釜内温度至95～102℃，保持此温度条件，搅拌反应5～8h，然后将水解釜降温至30～40℃，放出反应得到的粗品产物，向粗品中加水浸泡冲洗至少2次，每次水加入量以水覆盖粗品为准，浸泡时间为5~10min，浸泡完后，抽滤(除去粗品中含有的水)得粗品；
所述15～25Wt.%的氢溴酸水溶液与步骤1）对甲砜基甲苯的摩尔比为1.20～1.50：1；
3）精制：向精制釜加水，水的加入量以1Kg步骤2）所得粗品加入3～4.5L水计，搅拌下加入步骤2）所得粗品，检测pH值，用质量百分含量为10～20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8；然后每搅拌0.5±0.1h，检测一次pH，再用质量百分含量为10～20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，当pH=7~8保持不再变化，精制过程结束，离心分离得到对甲砜基苯甲醛，真空干燥至含水量≤0.5Wt.%，得对甲砜基苯甲醛成品。
对甲砜基苯甲醛的制备反应方程式为：
所述步骤1)中溴化反应产生的溴化氢气体从反应釜中抽出后，用水吸收，制成氢溴酸。
所述步骤1）回收氢溴酸与步骤2）水解过程中产生的氢溴酸合并，氧化回收溴素。
所述氢溴酸氧化回收液溴的步骤为：将氢溴酸加入反应釜，检测氢溴酸浓度，搅拌下，将质量百分含量为50±0.5%的氯酸钠水溶液加入反应釜，按氢溴酸与氯酸钠的摩尔比为4.5～5.0:1加入，调节反应釜温度至90-102℃，搅拌反应，并冷凝回收液溴。
氢溴酸与氯酸钠反应方程式：
6HBr+NaClO3==NaCl+3Br2+3H2O
所述液溴回收结束后，将液溴回收釜降温至30±5℃，放出其中的反应液，抽滤得到其中的副产物对甲砜基苯甲酸。
本发明有益效果：
①采用溴化水解“一步法”工艺：以对甲砜基甲苯为起始原料，经高温溴化得到对甲砜基二溴甲苯，该中间体直接加入到含溴化反应吸收制得的氢溴酸的水中进行水解，得到对甲砜基苯甲醛粗品。水解母液循环套用，避免使用其他无机酸，减少了工艺废酸水的排放，新工艺的应用使水解收率由85%提高至94%，废水减少了30%，溴化氢回收率95%，产品纯度达到98%以上。
②氯酸钠氧化回收废水中溴素的工艺技术：反应过程中产生的副产物HBr，经吸收富集后，形成氢溴酸，氢溴酸可作为反应水解剂，过量氢溴酸可经氯酸钠氧化回收液溴，液溴可作为起始原料，形成原料的循环利用；溴素回收率超过95%，大幅度降低了溴素的消耗，产品生产成本得到明显下降。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明作进一步详细描述。
实施例1
1）溴化：在1000L反应釜，开启搅拌，加入对甲砜基甲苯500Kg，开启电加热，升温到95℃并视镜观察固体全部融化后，继续升温至140℃，开启微抽真空，使釜内压力保持-40KPa，控制釜内温度140-148℃滴加液溴，对甲砜基甲苯与液溴摩尔比为1:2.10，滴加时间8小时，滴加结束后结束关闭电加热；抽溴化氢气体1小时，搅拌保温反应，HPLC检测甲砜基甲苯反应完全，结束反应；
2）水解：向3000L水解釜内加入15Wt.%的氢溴酸水溶液2000Kg，加热水解釜，使水解釜内温度升高至50℃，将步骤1）溴化结束的产品转移到水解釜中，然后调节水解釜内温度至95～100℃，保持此温度，搅拌反应8小时；然后将水解釜降温至30℃，放出反应得到的粗品产物，向粗品中加水浸泡冲洗2次，每次水加入量以水覆盖粗品为准，浸泡时间为5min，浸泡完后的粗品，抽滤除去粗品中含有的水；
3）精制：向3000L精制釜加水2000Kg，搅拌下加入步骤2）所得粗品，检测pH值，再用质量百分含量为10Wt.%的氢氧化钠水溶液调节pH=7.0，搅拌30分钟后复测pH=7.0保持不变，离心分离得对甲砜基苯甲醛，真空干燥至含水量≤0.5Wt.%，得对甲砜基苯甲醛成品483Kg，收率89.28%（mp：155-157℃，HPLC含量99.24%）。
4）液溴回收：步骤1）回收氢溴酸与步骤2）水解过程中产生的氢溴酸合并，检测含量20Wt.%。将该含量的氢溴酸2200Kg加入3000L回收釜，搅拌下，加入50Wt.%的氯酸钠水溶液240Kg，将反应釜温度调节到90-95℃，搅拌反应，并通过冷凝回收液溴。得到液溴587Kg(纯度：99.05%)，回收率95.10%。液溴回收结束后，将液溴回收釜降温至30℃，抽滤得到副产物对甲砜基苯甲酸15Kg。
实施例2
1）溴化：在1000L反应釜中加入对甲砜基甲苯500Kg,开启电加热，升温到100℃，视镜观察固体全部融化后，开启搅拌，继续升温至155℃，开启微抽真空，使釜内压力保持-50KPa，控制釜内温度155-160℃滴加液溴，对甲砜基甲苯与液溴摩尔比为1:2.25，滴加时间8小时，滴加结束后结束关闭电加热；抽溴化氢气体1.5小时，搅拌保温反应，HPLC检测甲砜基甲苯反应完全，结束反应；
2）水解：向3000L水解釜内加入20Wt.%的氢溴酸水溶液1700Kg，加热水解釜，使水解釜内温度升高至50℃，将步骤1）溴化结束的产品转移到水解釜中，调节水解釜内温度至98～102℃，保持此温度，搅拌反应5小时；然后将水解釜降温至30℃，放出反应得到的粗品产物，向粗品中加水浸泡冲洗2次，每次水加入量以水覆盖粗品为准，浸泡时间为10min，浸泡完后的粗品，抽滤除去粗品中含有的水；
3）精制：向3000L精制釜加水2000Kg，搅拌下加入步骤2）所得粗品，检测pH值，再用质量百分含量为15Wt.%的氢氧化钠水溶液调节pH=7.0，搅拌30分钟后复测pH=7.0保持不变，离心分离得对甲砜基苯甲醛，真空干燥至含水量≤0.5Wt.%，得对甲砜基苯甲醛成品480Kg，收率88.72%（mp：156-158℃，HPLC含量99.54%）。
4）液溴回收：步骤1）回收氢溴酸与步骤2）水解过程中产生的氢溴酸合并，检测含量25Wt.%。将该含量的氢溴酸2500Kg加入3000L回收釜，搅拌下，加入50.2Wt.%的氯酸钠360Kg，将反应釜温度调节到98-102℃，搅拌反应，并通过冷凝回收液溴。得到液溴592Kg(纯度：99.25%)，回收率95.90%。液溴回收结束后，将液溴回收釜降温至30℃，抽滤得到副产物对甲砜基苯甲酸16Kg。
实施例3
1）溴化：1000L反应釜，开启搅拌，加入对甲砜基甲苯500Kg，开启电加热，升温到105℃，视镜观察固体全部融化后，继续升温至155℃，开启微抽真空，使釜内压力保持-50KPa，控制釜内温度155-160℃滴加回收的液溴，对甲砜基甲苯与液溴摩尔比为1:2.20，滴加时间7小时，滴加结束后结束关闭电加热；抽溴化氢气体1.5小时，搅拌保温反应，HPLC检测甲砜基甲苯反应完全，结束反应；
2）水解：向3000L水解釜内加入23Wt.%的氢溴酸水溶液1500Kg，加热水解釜，使水解釜内温度升高至60℃，将步骤1）溴化结束的产品转移到水解釜中，调节水解釜内温度至98～102℃，保持此温度，搅拌反应7小时；然后将水解釜降温至30℃，放出反应得到的粗品产物，向粗品中加水浸泡冲洗2次，每次水加入量以水覆盖粗品为准，浸泡时间为5min，浸泡完后的粗品，抽滤除去粗品中含有的水；
3）精制：向3000L精制釜加水2000Kg，搅拌下加入步骤2）所得粗品，检测pH值，再用质量百分含量为20Wt.%的氢氧化钠水溶液调节pH=7.5，搅拌30分钟后复测pH=7.5保持不变，离心分离得对甲砜基苯甲醛，真空干燥至含水量≤0.5Wt.%，得对甲砜基苯甲醛成品485Kg，收率89.65%（mp：156-158℃，HPLC含量99.48%）。
4）液溴回收：步骤1）回收氢溴酸与步骤2）水解过程中产生的氢溴酸合并，检测含量22Wt.%。将该含量的氢溴酸2400Kg加入3000L回收釜，搅拌下，加入50Wt.%的氯酸钠溶液280Kg，将反应釜温度调节到98-102℃，搅拌反应，并通过冷凝回收液溴。得到液溴496Kg(纯度：99.14%)，回收率95.11%。液溴回收结束后，将液溴回收釜降温至30℃，抽滤得到副产物对甲砜基苯甲酸12Kg。
本发明工艺与传统制备工艺的比较：
| 传统制备工艺 | 本发明公开制备工艺 | |
| 产品收率 | 68～86% | ≥88% |
| 产品质量 | 主含量≥98%，最大单杂≤0.8% | 主含量≥99%，最大单杂≤0.5% |
| 辅助原料 | 三氧化铬、乙醚 | 溴素，且回收率≥95% |
| 废水情况 | 含重金属、醚类有机物 | 仅含少量溴化钠和氯化钠 |
| 主原料 | 主原料不易购买 | 主原料充足，价格适中 |
Claims (2)
1.一种对甲砜基苯甲醛的制备方法，其步骤为：
1）溴化：搅拌下加入对甲砜基甲苯，加热至100±5℃，待固体全部融化后，再升温至150±10℃，抽真空，使釜内压力达到-40~-50KPa，控制釜内温度150±10℃滴加液溴，滴加结束后停止加热；抽溴化氢气体1~1.5h，搅拌保温反应，HPLC检测甲砜基甲苯反应完全，结束反应；
所述对甲砜基甲苯与液溴摩尔比为1:2.10～2.25；
2）水解：向水解釜内加入百分含量为15～25Wt.% 的氢溴酸水溶液，开启搅拌，加热水解釜升温至50～60℃，将步骤1）溴化结束的产品转移到水解釜中，调节水解釜内温度至95～102℃，保持此温度条件，搅拌反应5～8h，然后将水解釜降温至30～40℃，放出反应得到的粗品产物，向粗品中加水浸泡冲洗至少2次，每次水加入量以水覆盖粗品为准，浸泡时间为5~10min，浸泡完后，抽滤得粗品；
所述15～25Wt.% 的氢溴酸水溶液与步骤1）对甲砜基甲苯的摩尔比为1.20～1.50：1；
3）精制：向精制釜加水，水的加入量以1Kg步骤2）所得粗品加入3～4.5L水计，搅拌下加入步骤2）所得粗品，检测pH值，用质量百分含量为10～20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8；然后每搅拌0.5±0.1h，检测一次pH，再用质量百分含量为10～20%的氢氧化钠水溶液调节pH=7～8，当pH=7~8保持不再变化，精制过程结束，离心分离得到对甲砜基苯甲醛，真空干燥至含水量≤0.5Wt.%，得对甲砜基苯甲醛成品；
所述步骤1)中溴化过程中产生的溴化氢气体从反应釜中抽出后，用水吸收，制成氢溴酸；
所述步骤1）回收氢溴酸与步骤2）水解过程中产生的氢溴酸合并，氧化回收液溴，其步骤为：将氢溴酸加入反应釜，检测氢溴酸浓度，搅拌下，质量百分含量为50±0.5%的氯酸钠水溶液加入反应釜，将反应釜温度调节到90-102℃，搅拌反应，冷凝回收液溴；
所述氢溴酸与氯酸钠的摩尔比为4.5～5.0:1。
2.根据权利要求1所述的一种对甲砜基苯甲醛的制备方法，其特征在于：所述液溴回收结束后，将液溴回收釜降温至30±5℃，放出反应液，抽滤得到其中的副产物对甲砜基苯甲酸。
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