CN103483265B - 一种生产甲硝唑的方法 - Google Patents
一种生产甲硝唑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103483265B CN103483265B CN201310397212.3A CN201310397212A CN103483265B CN 103483265 B CN103483265 B CN 103483265B CN 201310397212 A CN201310397212 A CN 201310397212A CN 103483265 B CN103483265 B CN 103483265B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- minute
- metronidazole
- vitriol oil
- oxyethane
- formic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种生产甲硝唑的方法，属于化学合成技术领域。该方法依次包括配制混酸、羟化反应、回收甲酸、一中和、二中和、三中和以及精制过程。回收甲酸过程具体包括将羟化反应得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温65-90℃，控制真空度为-0.085—-0.095MPa，减压蒸馏得到甲酸。本发明提供的生产甲硝唑的方法，通过在生产甲硝唑过程中对甲酸进行回收，减少了碱的使用量和废水的排放量，降低了生产成本。同时，本发明提供的方法通过对反应工艺过程和参数的调整，提高了最终产品的反应的收率。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种生产甲硝唑的方法。
背景技术
甲硝唑又名灭滴灵、甲硝哒唑、甲硝基羟乙唑、灭滴唑等，化学名为2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇（2-methyl-5-nitroimidazole-1-ethanol），是硝基咪唑类合成抗菌药。在临床应用十分广泛，具有广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎、脑脓肿、败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。甲硝唑的硝基，在无氧环境中还原成氨基而具有抗厌氧菌作用，对需氧菌或兼性需氧菌则无效。
如图1所示，是原料2-甲基-5-硝基咪唑和环氧乙烷在酸性条件下发生合成反应，生成甲硝唑（2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇）的反应式，即为常见的甲酸法原理反应式。此种甲酸法工业化生产甲硝唑原料药存在的问题是，在工业大量生成中会消耗掉大量的甲酸，而甲酸的价格又比较昂贵，从而使得生产成本居高不下。同时，现有的甲酸法中合成反应的收率较低，未完全反应的甲酸和2-甲基-5-硝基咪唑残留在反应液中，则在合成反应后需要调节pH值来中和甲酸等酸性物质和回收2-甲基-5-硝基咪唑，而中和时需要大量的碱，增加了生产成本，同时也增加了废水的排放量。而且现有的甲酸法制备甲硝唑的收率较低，为65%-70%左右。
发明内容
本发明的目的之一在于解决现有的甲酸法制备甲硝唑时耗碱量大、废水排放量大和成本高等问题；本发明的目的之二在于通过合理控制反应工艺和反应参数，提高甲硝唑的收率。所述技术方案如下：
本发明实施例提供了一种生产甲硝唑的方法，如图2所示，该方法包括以下步骤：
（1）配制混酸：将质量浓度为85%-90%的甲酸270重量份投入到羟化反应釜中，控温15-35℃边搅拌边加入浓硫酸160-180重量份制得混酸。
（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑400-430重量份投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至80-90℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10-15分钟，再加入环氧乙烷260-300重量份，浓硫酸55-60重量份，反应完成后生成羟化液。
（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温65-90℃，控制真空度为-0.085—-0.095MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸，即该过程可以回收羟化液中未反应完全的甲酸以降低成本。同时，该过程中不需要在羟化液中加入辅助物质（甲酸与水形成共沸物导致回收效果不好，一般会加入辅助物质帮助回收甲酸，一般情况下不考虑直接蒸馏回收甲酸）就可以很好的回收甲酸，不但不会对反应产物造成污染，且过程非常简单，采用普通的蒸馏釜或中和釜通过加装冷凝器和抽真空装置即可。另外，该步骤可以将未完全反应的甲酸回收70%左右。
（4）一中和：将步骤（7）（前次或者前几次生产得到的）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控温35-40℃，滴加碱至pH为2.2-2.6，降温至15-20℃结晶，结晶完成后固液分离（如离心或甩滤等）得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑，回收得到的2-甲基-5-硝基咪唑可以作为下一次合成的原料。由于步骤（3）对甲酸进行了回收，中和使用的碱的量明显减少。具体地，现有的甲酸法生产一吨甲硝唑需要液碱（32wt%NaOH溶液）约5.2吨左右，实施本发明提供的方法，只需液碱（32wt%NaOH溶液）约3.0吨左右，较大的减少了碱的使用，同时减少了废水的排放，降低了生产成本。
（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控温35-45℃，滴加碱中和至pH为10-10.5，在10-25℃结晶30-60分钟，结晶完成后固液分离（如离心或者甩滤等），得到甲硝唑粗品和二中和母液；
（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在50℃以下用酸中和至pH为5-7，在35-45℃结晶，结晶完成后固液分离（如离心或者甩滤等）得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑和废水（可以直接送公司净化车间进行处理后排放），回收得到的2-甲基-5-硝基咪唑可以作为下一次合成的原料。
（7）精制：在精制釜中依次加入纯化水、步骤（5）得到的甲硝唑粗品和活性炭进行脱色，脱色40-60分钟后，压滤，将压滤液转入至结晶罐（使用结晶罐用以提高结晶纯度），在10-25℃搅拌结晶，待结晶完成后，固液分离（如离心或者甩滤等）得到离心母液（返回步骤（4）中用于稀释反应产物）和甲硝唑固体，甲硝唑固体经烘干得到甲硝唑产品。其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1500-1700：350-400：1-1.5。其中，本方法中甲硝唑的收率为70%-75%，较现有的甲酸法的收率有明显提升。
其中，在步骤（2）中，环氧乙烷和浓硫酸在240-300分钟内分多次交替加入以控制反应速度，使反应平稳进一步提高反应收率。
优选地，为了提高收率，在步骤（2）中，环氧乙烷分五次、浓硫酸分四次加入到羟化反应釜中。具体为：在30-45分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第一次加入浓硫酸；之后，在35-40分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第二次加入浓硫酸；之后，在40-55分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第三次加入浓硫酸；之后，在40-55分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第四次加入浓硫酸；之后，在40-45分钟内第五次均匀地加入环氧乙烷，保温30-45分钟；五次加入环氧乙烷的质量比为2：2：2：4：3，四次加入浓硫酸的质量比为2：2：3：2。
其中，本发明在步骤（1）和（2）中使用的浓硫酸为质量浓度为98%左右的浓硫酸。
其中，本发明在步骤（4）和（5）中中和使用的碱为质量浓度为30-35%的氢氧化钠溶液。
其中，本发明在步骤（6）中中和使用的酸为质量浓度为80-98%的浓硫酸。
其中，本发明在步骤（6）中使用的纯化水为自来水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。
其中，本发明中使用的羟化反应釜、第一中和釜、蒸馏釜、第二中和釜、第三中和釜、精制釜和结晶罐均是本领域内常用的生产设备。但并不作为本发明的限定，本发明可以采用功能类似的化工设备来替换上述设备中的一种或者多种来实现相同的功能。其中，羟化反应釜、第一中和釜、第二中和釜和第三中和釜可以用同一个反应釜来实现，也可以使用二到四个反应釜来实现。其中，蒸馏釜可以采用常用的蒸馏设备，也可以通过常用反应釜改装而成，如加装冷凝器和抽真空设备。
其中，在步骤（1）中通过调整甲酸和浓硫酸的比例，不但可以控制甲酸的使用量还可以提高反应收率。
其中，在步骤（2）中通过使2-甲基-5-硝基咪唑过量较多（后面回收过程相应地调整了参数来实现回收）、调整各原料的配比和原料的加入方式等手段来提高最终产品的收率，使收率相对于现有的甲酸法的收率提高了5-10%。
其中，在步骤（3）中实现了甲酸的回收，回收率约为70%，甲酸可以浓缩再利用或者用于其他生产，有效的降低了生产成本。
其中，在步骤（4）中，由于步骤（3）回收了甲酸，有效的减少了40%以上碱的使用量，同时减少了废水的排放。同时，通过采用回收至前次反应产生的离心母液（废水再利用，减少了废水排放）进行混合，有效地降低了反应产物的浓度（因为羟化反应过程会产生很多盐，还有没有反应的2-甲基-5-硝基咪唑，如果不稀释的话，这些盐就会带入2-甲基-5-硝基咪唑中，以后都留在系统里），提高了产率和纯度。另外，通过把离心母液返回系统，回收了母液中的甲硝唑，提高了收率和减少了废水的排放。
其中，在步骤（4）和（6）中通过两次调整反应液的pH值以实现对2-甲基-5-硝基咪唑的回收，降低了生产成本和减少了废水的处理成本。
其中，经步骤（5）和步骤（7）处理后得到了99.99%-101.0%纯度的甲硝唑产品（药典中标注的滴定法）；且在步骤（7）中脱色除杂过程简单，通过调整甲硝唑粗品、纯化水、活性炭3种物质混合的比例即可实现甲硝唑充分的结晶析出，使收率达到70%-75%。
综上，本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：
本发明提供的生产甲硝唑的方法，通过在生产甲硝唑过程中对甲酸进行回收，减少了碱的使用量和废水的排放量，降低了生产成本。同时，本发明提供的方法通过对反应工艺过程和参数的调整，提高了最终产品的反应的收率。
附图说明
图1是本发明提供的甲酸法制甲硝唑的反应式；
图2是本发明提供的生产甲硝唑的方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。
实施例一:
（1）配制混酸：将质量浓度为85%的甲酸270kg投入到羟化反应釜中，控温18℃边搅拌边加入质量浓度为98%的浓硫酸160kg制得混酸。
（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑400kg投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至80℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温15分钟，再在240分钟内分多次交替共加入环氧乙烷260kg，98wt%浓硫酸55kg，反应完成后生成羟化液。
（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温65℃，控制真空度为-0.086MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸。
（4）一中和：将步骤（7）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控制温度为35℃，滴加32wt%氢氧化钠溶液至pH为2.2，降温至15℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控制温度在35℃，滴加30wt%氢氧化钠溶液中和至pH为10.2，在15℃结晶40分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。
（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在45℃用80wt%浓硫酸中和至pH为5.5，控温35℃结晶，结晶完成后离心得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（7）精制：在精制釜中依次加入纯化水、步骤（5）得到的甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1500：350：1。脱色45分钟后，压滤，将压滤液转至结晶罐，控温25℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为71.0%，纯度为99.7%。
实施例2
（1）配制混酸：将质量浓度为90%的甲酸270kg投入到羟化反应釜中，控温25℃边搅拌边加入98wt%浓硫酸180kg制得混酸。
（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑430kg投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至88℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10分钟，再在300分钟内分多次交替共加入环氧乙烷270kg，98wt%浓硫酸60kg，反应完成后生成羟化液。
（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温80℃，控制真空度为-0.085MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸。
（4）一中和：将步骤（7）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控制温度为40℃，滴加32wt%氢氧化钠溶液至pH为2.6，降温至20℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控制温度在45℃，滴加35wt%氢氧化钠溶液中和至pH为10.5，在25℃结晶50分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。
（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在40℃用90wt%浓硫酸中和至pH为7，控温42℃结晶，结晶完成后离心得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（7）精制：在精制釜中依次加入纯化水、步骤（5）得到的甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1700：400：1.2。脱色60分钟后，压滤，压滤液转入至结晶罐，控温25℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为72.4%，纯度为99.8%。
实施例3
（1）配制混酸：将质量浓度为88%的甲酸270kg投入到羟化反应釜中，控温32℃边搅拌边加入98wt%浓硫酸170kg制得混酸。
（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑420kg投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至85℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温12分钟，再在270分钟内分多次交替共加入环氧乙烷265kg，98wt%浓硫酸56kg，反应完成后生成羟化液。
（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温85℃，控制真空度为-0.090MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸。
（4）一中和：将步骤（7）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控制温度为36℃，滴加34wt%氢氧化钠溶液至pH为2.4，降温至15℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控制温度在38℃，滴加34wt%氢氧化钠溶液中和至pH为10.4，在15℃结晶30分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。
（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在40℃用90wt%浓硫酸中和至pH为6，控温40℃结晶，结晶完成后离心得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（7）精制：在精制釜中依次加入纯化水、步骤（5）得到的甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1600：350：1.5。脱色50分钟后，压滤，压滤液转入至结晶罐，控温15℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为71.7%，纯度为99.7%。
实施例4
（1）配制混酸：将质量浓度为85%-90%的甲酸268kg投入到羟化反应釜中，控温25℃边搅拌边加入98wt%浓硫酸175kg制得混酸。
（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑425kg投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至85℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温12分钟。之后，在40分钟内第一次均匀地加入40kg环氧乙烷，保温11分钟后，第一次加入98wt%浓硫酸13kg；之后，在38分钟内第二次均匀地加入40kg环氧乙烷，保温12分钟后，第二次加入98wt%浓硫酸13kg；之后，在45分钟内第三次均匀地加入80kg环氧乙烷，保温11分钟后，第三次加入98wt%浓硫酸19kg；之后，在50分钟内第四次均匀地加入80kg环氧乙烷；保温12分钟后，第四次加入98wt%浓硫酸13kg；之后，在40分钟内第五次均匀地加入60kg环氧乙烷，保温35分钟反应完成后生成羟化液。
（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温70℃，控制真空度为-0.085MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸。
（4）一中和：将步骤（7）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控制温度为40℃，滴加32wt%氢氧化钠溶液至pH为2.2，降温至15℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控制温度在38℃，滴加32wt%氢氧化钠溶液中和至pH为10.2，在15℃结晶40分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。
（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在42℃用98wt%浓硫酸中和至pH为6.5，控温38℃结晶，结晶完成后离心得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（7）精制：在精制釜中依次加入纯化水、步骤（5）得到的甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1550：380：1.5。脱色55分钟后，压滤，压滤液转入至结晶罐，控温12.5℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为73.1%，纯度为99.9%。
实施例5
（1）配制混酸：将质量浓度为85%-90%的甲酸270kg投入到羟化反应釜中，室温边搅拌边加入98wt%浓硫酸163kg制得混酸。
（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑410kg投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至85℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温14分钟。之后，在32分钟内第一次均匀地加入42kg环氧乙烷，保温15分钟后，第一次加入98wt%浓硫酸12.5kg；之后，在36分钟内第二次均匀地加入42kg环氧乙烷，保温14分钟后，第二次加入98wt%浓硫酸12.5kg；之后，在52分钟内第三次均匀地加入42kg环氧乙烷，保温15分钟后，第三次加入98wt%浓硫酸18.5kg；之后，在47分钟内第四次均匀地加入82kg环氧乙烷；保温15分钟后，第四次加入98wt%浓硫酸12.5kg；之后，在45分钟内第五次均匀地加入62kg环氧乙烷，保温45分钟反应完成后生成羟化液。
（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温75℃，控制真空度为-0.094MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸。
（4）一中和：将步骤（7）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控制温度为35℃，滴加32wt%氢氧化钠溶液至pH为2.5，降温至15℃结晶，结晶完成后离心得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控制温度在36℃，滴加32wt%氢氧化钠溶液中和至pH为10，在10℃结晶35分钟，结晶完成后离心，得到甲硝唑粗品和二中和母液。
（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在38℃用85wt%浓硫酸中和至pH为6.6，控温35℃结晶，结晶完成后离心得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑。
（7）精制：在精制釜中依次加入纯化水、步骤（5）得到的甲硝唑粗品和活性炭，其中，纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1650：350：1。脱色50分钟后，压滤，压滤液转入至结晶罐，控制20℃，搅拌结晶，待结晶完成后，离心得到离心母液和甲硝唑固体，甲硝唑固体烘干得到甲硝唑产品，收率为73.3%，纯度为100.2%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1. 一种生产甲硝唑的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）配置混酸：将质量浓度为85%-90%的甲酸270重量份投入到羟化反应釜中，控温15-35℃边搅拌边加入浓硫酸160-180重量份制得混酸；
（2）羟化反应：将2-甲基-5-硝基咪唑400-430重量份投入到装有混酸的羟化反应釜中，搅拌升温至80-90℃，2-甲基-5-硝基咪唑完全溶解后保温10-15分钟，再加入环氧乙烷260-270重量份，浓硫酸55-60重量份，反应完成后生成羟化液；
（3）回收甲酸：将步骤（2）得到的羟化液转入一蒸馏釜，控温65-90℃，控制真空度为-0.085—-0.095MPa，减压蒸馏，馏分即为甲酸；
（4）一中和：将步骤（7）得到的离心母液和步骤（3）蒸馏得到的残留物转入第一中和釜，控温35-40℃，滴加碱至pH为2.2-2.6，降温至15-20℃结晶，结晶完成后固液分离得到一中和母液和未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑；
（5）二中和：将步骤（4）得到的一中和母液转入第二中和釜，控温35-45℃，滴加碱中和至pH为10-10.5，在10-25℃结晶，结晶完成后固液分离，得到甲硝唑粗品和二中和母液；
（6）三中和：将步骤（5）得到的二中和母液转入第三中和釜，在50℃以下用酸中和至pH为5-7，在35-45℃结晶，结晶完成后固液分离得到未反应完全的2-甲基-5-硝基咪唑；
（7）精制：在精制釜中依次加入纯化水、步骤（5）得到的甲硝唑粗品和活性炭，脱色40-60分钟后，压滤，将压滤液转入至结晶罐，在10-25℃搅拌结晶，待结晶完成后，固液分离得到离心母液和甲硝唑精品，所述纯化水、甲硝唑粗品和活性炭的质量比为1500-1700：350-400：1-1.5。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述环氧乙烷和浓硫酸在240-300分钟内分多次交替加入。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，环氧乙烷分五次、浓硫酸分四次加入到反应罐中，具体为：
在30-45分钟内第一次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第一次加入浓硫酸；
之后，在35-40分钟内第二次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第二次加入浓硫酸；
之后，在40-55分钟内第三次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第三次加入浓硫酸；
之后，在40-55分钟内第四次均匀地加入环氧乙烷，保温10-15分钟后，第四次加入浓硫酸；
之后，在40-45分钟内第五次均匀地加入环氧乙烷，保温30-45分钟；
五次加入环氧乙烷的质量比为2：2：2：4：3，四次加入浓硫酸的质量比为2：2：3：2。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（4）和（5）中加入的碱为质量浓度为30-35%的氢氧化钠溶液。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（5）中，结晶时间为30-60分钟。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（6）中加入的酸为质量浓度为80-98%的浓硫酸。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310397212.3A CN103483265B (zh) | 2013-09-05 | 2013-09-05 | 一种生产甲硝唑的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310397212.3A CN103483265B (zh) | 2013-09-05 | 2013-09-05 | 一种生产甲硝唑的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103483265A CN103483265A (zh) | 2014-01-01 |
| CN103483265B true CN103483265B (zh) | 2015-07-15 |
Family
ID=49823914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310397212.3A Active CN103483265B (zh) | 2013-09-05 | 2013-09-05 | 一种生产甲硝唑的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103483265B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105348200B (zh) * | 2015-12-23 | 2018-09-25 | 武汉武药制药有限公司 | 一种甲硝唑合成方法 |
| CN108689941B (zh) * | 2018-06-08 | 2023-05-16 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种合成1,2-二甲基-5-硝基咪唑的方法 |
| CN109336822A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-02-15 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种甲硝唑生产方法 |
| CN109776425A (zh) * | 2019-03-25 | 2019-05-21 | 河池市金兴生物科技有限公司 | 甲硝唑生产过程中甲酸溶剂的转化回收装置 |
| CN110975784A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-04-10 | 黄冈师范学院 | 甲硝唑羟化反应中环氧乙烷的加料装置及其加料工艺 |
| CN110669011A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-01-10 | 湖北大学 | 一种合成甲硝唑原料药的新型微管反应工艺及其应用 |
| CN111574459B (zh) * | 2020-05-15 | 2021-05-04 | 石家庄四药有限公司 | 一种甲硝唑的制备方法 |
| CN115466221B (zh) * | 2022-09-30 | 2023-05-30 | 河北广祥制药有限公司 | 一种甲硝唑羟化反应液的处理方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102321028A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-01-18 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 |
| CN102344220A (zh) * | 2011-07-19 | 2012-02-08 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种甲硝唑废水的处理方法 |
| CN102911122A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-02-06 | 兰亚朝 | 甲硝唑的制备方法 |
-
2013
- 2013-09-05 CN CN201310397212.3A patent/CN103483265B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102321028A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-01-18 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种合成2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇的方法 |
| CN102344220A (zh) * | 2011-07-19 | 2012-02-08 | 湖北省宏源药业有限公司 | 一种甲硝唑废水的处理方法 |
| CN102911122A (zh) * | 2012-11-08 | 2013-02-06 | 兰亚朝 | 甲硝唑的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103483265A (zh) | 2014-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103483265B (zh) | 一种生产甲硝唑的方法 | |
| CN105348200B (zh) | 一种甲硝唑合成方法 | |
| CN102911122B (zh) | 甲硝唑的制备方法 | |
| CN102030329B (zh) | 一种多晶硅生产装置及工艺 | |
| CN103435507B (zh) | L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法 | |
| CN101928202B (zh) | 一种高纯度3-氯-1,2-丙二醇的生产方法 | |
| CN105753731A (zh) | 一种3-氨基-4-甲氧基苯甲酰苯胺的制备方法 | |
| CN102827041B (zh) | 一种对甲砜基苯甲醛的制备方法 | |
| CN104909489B (zh) | 一种三氯异氰尿酸生产工艺污水处理方法 | |
| CN101190902A (zh) | 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法 | |
| CN110818573B (zh) | 一种3,3’-二氯-4,4’-二氨基二苯基甲烷的制备方法 | |
| CN111718370A (zh) | 一种o,o＇-二甲基硫代磷酰胺的制备方法 | |
| CN113105379A (zh) | 一种以吊白块为还原剂制备硒代胱氨酸的方法及装置 | |
| CN103539745B (zh) | 一种塞克硝唑的制备方法 | |
| CN101780978A (zh) | 含钼硅渣中回收钼酸钠溶液的方法 | |
| CN103641793A (zh) | Ae活性酯残液的处理方法 | |
| CN102219760B (zh) | 一种耦合工艺制备环氧氯丙烷和白炭黑的方法 | |
| CN117105759B (zh) | 一种连续制备2-氯-1-（1-氯环丙基）乙酮的方法 | |
| CN116693473A (zh) | 一种生产环氧氯丙烷的环化工艺 | |
| CN113354520B (zh) | 一种2,4-二氯苯乙酮的合成方法 | |
| CN113480491B (zh) | 一种从头孢托仑母核生产废液中回收4-甲基噻唑-5-甲醛和三苯基氧膦的方法 | |
| CN112960683B (zh) | 一种c5石油树脂聚合液的综合利用工艺 | |
| CN110483303A (zh) | 一种3-硝基-4-氯三氟甲苯废酸减排新工艺 | |
| CN113402402B (zh) | 低浓度废液回收反式-对氨基环己醇的方法 | |
| CN113292597B (zh) | 一种回收磷酸二乙酯酸钠和氯乙烷制备磷酸三乙酯化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 438600 Fengshan City, Huanggang province Luotian County, north of the town of water Yi Road, No. 428 Applicant after: HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 438600 Fengshan City, Huanggang province Luotian County, north of the town of water Yi Road, No. 428 Applicant before: Hubei Hongyuan Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for producing metronidazole Effective date of registration: 20220512 Granted publication date: 20150715 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Luotian sub branch Pledgor: HUBEI HONGYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2022420000116 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |