CN102813639A - 甲苯达唑软胶囊剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种抗寄生虫药物甲苯达唑的新剂型——软胶囊剂，其内容物包含甲苯达唑、助悬剂和液状油脂，囊壳主要由明胶、水、增塑剂、遮蔽剂和防腐剂组成。本发明的甲苯达唑软胶囊剂用于治疗包虫病及其他寄生虫病，可增加血药浓度，提高疗效。该软胶囊剂制备方法简单，稳定性好，易于推广。

Description

甲苯达唑软胶囊剂

发明领域

本发明涉及抗寄生虫药物，具体涉甲苯达唑的剂型改革，更具体涉及甲苯达唑油混悬液的软胶囊剂。

背景技术

包虫病是全球性的人、畜共患病，对人和家畜健康造成严重损害的寄生虫病。包虫病是由棘球绦虫的幼虫寄生在中间宿主体内所引起的一种疾病。我国主要的包虫病有囊型包虫病(细粒棘球蚴病)和泡型包虫病(泡球蚴病)两种，分别由细粒棘球绦虫的幼虫(细粒棘球蚴)和多房棘球绦虫的幼虫(泡球蚴)寄生人、畜组织器官所致。包虫病的在体内的发展缓慢，主要以慢性消耗为主，往往使患者丧失劳动能力，特别是泡型包虫病，有“寄生虫肿瘤”和“第二癌症”之称，死亡率高，故亟需对包虫病进行防治。七十年代以前，包虫病的主要治疗方法为外科手术切除，但存在手术后复发、手术时大量原头节溢漏引起棘球蚴广泛播散、及部分病例不适于手术等问题。尤其是泡型包虫病，因在确诊时往往已有广泛的转移，或严重破坏寄生部位的组织器官，绝大多数病例已不适于手术切除，需依赖于药物治疗。

目前，临床使用治疗包虫病的药物为阿苯达唑和甲苯达唑两种。甲苯达唑1968年起用于人和家畜的肠道线虫治疗，1974年发现该药对两型包虫病有治疗效果，从而开拓了用化疗药物治疗包虫病的新途径。上世纪八十年代世界卫生组织进行了2次有关甲苯达唑片剂治疗包虫病的多中心临床试验，进一步确证该药对两型包虫病有一定的治疗效果。但该药吸收差，生物利用度低，人体胃肠道对甲苯达唑的吸收率约为摄入量的5％-10％，治疗剂量下，其生物利用度仅为2.3％，难以达到有效血药浓度，治愈率仅为10～30％。目前，临床用甲苯达唑仅甲苯达唑片剂一种剂型，WHO推荐临床剂量为50毫克/公斤体重·天，一个体重为50公斤重的病人，每天需服药2.5克，即至少服用25片100毫克的甲苯达唑片剂。由于甲苯达唑的生物利用度与病人饮食中脂肪摄入量有关，因此，甲苯达唑片的疗效个体差异很大。

甲苯达唑在患者体内的血药浓度或生物利用度和其治疗效果呈正相关，提高甲苯达唑生物利用度可有效提高甲苯达唑的治疗效果。但是，甲苯达唑溶解度差，不溶于水，除甲酸外也不溶解于有机溶剂。因此，要提高其生物利用度，应从增加其溶解度以促进吸收着手。

人们通常采用对化合物进行结构改造，如合成前药或成盐的形式以改进其理化性质，以增加其溶解度和口服生物利用度。然而，前药或盐通常会较大地改变药物的体内行为，其成药性的生物学和毒理学都需要重新评价。因此，本发明者采用不同液状油脂对溶解性和生物利用度极低的抗棘球蚴药物甲苯达唑进行充分分散，制备成油性混悬液，并进行了溶解度、生物利用度、药效学研究等，从而完成了本发明。

本发明的目的是提供一种甲苯达唑软胶囊剂，以提高生物利用度从而提高疗效。

发明内容

本发明提供的甲苯达唑软胶囊剂内容物包含如下组分：

甲苯达唑 0.006-25g

助悬剂 0.05-30g

润湿剂 0.01-5g

液状油脂 加至 100ml

压制成200-300粒软胶囊。

本发明油甲苯达唑软胶囊剂内容物中的助悬剂选自蜂蜡、花生油等。

本发明油甲苯达唑软胶囊剂内容物中的润湿剂选自Span80、Tween80等。

本发明油甲苯达唑软胶囊剂内容物中的液状油脂选自大豆油、花生油、甘油三油酸酯、油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油酸油醇酯、葵花籽油、橄榄油等。

本发明的甲苯达唑软胶囊剂内容物的制备方法：

制备方法1：按上述配方比例，分别称(量)取上述甲苯达唑、液状油脂、助悬剂和润湿剂在球磨机中搅拌一小时即成。

制备方法2：按上述配方比例，分别称(量)取上述甲苯达唑、液状油脂、助悬剂和润湿剂在研钵中磨匀，后用高剪切匀浆机分散。

按每毫升含甲苯达唑0.06-250mg制成口服混悬液。

本发明提供的甲苯达唑软胶囊剂囊壳材料包含如下组分：

制备方法：

化胶：取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油和余下的水置搅拌桶中升温至80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，再加入处方量其他辅料，使之溶融成均匀的胶液，降温至50-60℃，过夜脱气，过60目滤带，55℃保温备用。

压制软胶囊：

1)打开胶罐放料口适当放出胶液，保证胶液流出顺畅。将胶罐的放料口用胶管与主机箱相连，胶管外包裹胶套用以保温，温度设为50-60℃。胶罐进气口连接压缩空气，根据胶液粘稠度做适当调整。胶盒温度设为49.3℃，喷体温度设为38℃。调节胶盒出料量，使胶皮厚度为0.7-0.9mm。

2)以液体石蜡为样，调整转膜压力，以刚好出丸为宜。胶丸取样，检查夹缝质量、外观等。

3)加入药液，过100目筛，倒入盛料斗中。出丸，胶丸取样，检查质量，直到合格。开启转笼开关，边压制软胶囊边进行转笼干燥。

4)洗丸。将干燥软胶囊用95％乙醇洗，后干燥一天。收集软胶囊。

经一系列实验研究，选用了液状油脂与甲苯达唑制成油混悬液作为软胶囊内容物，用小鼠进行血药浓度和生物利用度测定，一次口服甲苯达唑软胶囊剂的生物利用度较其相应的西黄耆胶混悬剂提高2.5倍以上，其内容物抗小鼠细粒棘球蚴的疗效显著优于其西黄耆胶混悬剂，故值得将此甲苯达唑软胶囊剂发展为治疗包虫病的一种新剂型。

本发明的甲苯达唑软胶囊剂提高了甲苯达唑的生物利用度，从而可达到提高疗效的目的。使用本发明的软胶囊剂又可减少患者的服用剂量和疗程，进一步提高患者的依从性，降低治疗成本。该油混悬液制备方法简单，稳定性好，易于推广。

附图的简要说明

图1为甲苯达唑的各种油混悬液的药时曲线。

具体实施方式

以下用实施例对本发明作更详细的描述。这些实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述，并不对本发明的范围有任何限制。

实施例1甲苯达唑软胶囊内容物1——油酸混悬液的制备

称取0.5g甲苯达唑，分别加入Span800.5ml、花生油10ml、大豆油10ml，加入油酸至100ml，在球磨机中搅拌一小时，配制成甲苯达唑油酸悬液，甲苯达唑的浓度为5mg/ml。

实施例2甲苯达唑软胶囊内容物2——大豆油混悬液的制备

称取0.5g甲苯达唑，分别加入Span80 0.25ml、橄榄油10ml、油酸10ml，加入大豆油至100ml，在球磨机中搅拌一小时，配制成甲苯达唑油混悬液，甲苯达唑的浓度为5mg/ml。

实施例3甲苯达唑软胶囊内容物3——甘油三油酸酯混悬液的制备

称取0.5g甲苯达唑，分别加入Span80 0.5ml、油酸10ml、大豆油10ml，加入甘油三油酸酯至100ml，在球磨机中搅拌一小时，配制成甲苯达唑油混悬液，甲苯达唑的浓度为5mg/ml。

比较例1用1％西黄耆胶配制甲苯达唑混悬液

取西黄耆胶1g，用少许95％乙醇调成糊状物，将该糊状物倒入100ml水中搅拌后再加入与甲苯达唑软胶囊内容物剂量相同量的甲苯达唑，搅拌配置成甲苯达唑在1％西黄耆胶中的混悬液，浓度为5mg/ml。

试验例1甲苯达唑在各种液体油脂中的溶解度比较

本发明对甲苯达唑在各种中性液体油脂中的溶解度进行了比较。取过量甲苯达唑原药于10ml具塞刻度试管中，分别加入等体积的各种油相溶剂中，密封，涡旋混合，于25±1℃恒温水浴中机械振荡，于24h后取出样品，4000r/min离心10分钟，取部分上清液分别用乙醇、乙酸乙酯和甲醇倍比稀释，用HPLC记录色谱峰面积，带入标准曲线，计算各种油相溶剂中的甲苯达唑含量。结果发现，甲苯达唑在不同油相中的溶解度有很大差异，在微酸性油相中溶解度较好，其中在油酸中的溶解度最好，达到329.43±9.70μg/ml，而在甘油三油酸脂中溶解度为54.11±1.92μg/ml，其他油相(如大豆油、花生油、橄榄油及葵花籽油等)中的溶解度没有太大差别，在12.08±0.19μg/ml～22.69±0.42μg/ml范围内。以后的药代动力学实验和药效试验均以甲苯达唑油酸、大豆油和甘油三油酸酯为例。

试验例2甲苯达唑的各种油混悬液的生物利用度比较

将甲苯达唑软胶囊内容物1、内容物2和内容物3三种油混悬液的生物利用度进行比较。

实验步骤：

1.各组小鼠分别灌服(ig)上述三种配方的甲苯达唑油混悬液及甲苯达唑西黄耆胶混悬剂，并于给药后0.5、1、2、4、8、16及24h依次用眼球摘除法采集各鼠的血液，每次5鼠。

2.上法采集的血液用肝素抗凝，离心后分离血浆，置-20℃中备用。

3.精密量取血浆样品1ml，加入1ml H₂O稀释，在涡旋振荡仪上涡旋混合1min后，置冰箱-4℃放置24h。

4.依次在血浆内加入40μl 0.1M NaOH和20μl甲酸，在涡旋振荡仪上涡旋混合1min。

5.采用C₁₈柱对各试验剂型的血浆试样进行固相萃取，萃取液置氮吹仪上干燥，用1ml甲醇溶解残余物，46μm微孔滤膜过滤备用。

6.高效液相色谱法测定甲苯达唑含量。各组动物的血药浓度数据用DAS软件处理。

三种油混悬液灌服小鼠后，甲苯达唑血药浓度均在5h之内达到峰值。其中甲苯达唑/甘油三油酸酯和甲苯达唑/大豆油的血药浓度达峰后迅速下降，并在15h后浓度降低至0.5mg/L以下。油酸作为分散相时，峰浓度低于大豆油和甘油三油酸酯组，且药时曲线下降较平稳，24h后浓度仍高于0.5mg/L，说明将甲苯达唑制成酸性油混悬液后，药物的作用更加稳定并且作用时间延长，如图1所示。

将每组小鼠的血药浓度-时间数据DAS软件处理，提取药物动力学参数，并对其逐个进行分析比较。实验结果表明，甲苯达唑分散在油酸、甘油三油酸酯和大豆油的AUC分别28.222±2.45、19.82±2.482、25.08±4.382，溶解度大的油酸混悬剂溶剂的生物利用度相应较大，且其峰浓度相对较低，尽量避免了瞬间血药浓度过大而导致的副作用增加。考察各个组别整体间的差异，除了参数T_1/2(药物半衰期)和MRT(药物体内驻留时间)之外，其余的药代动力学参数都无显著性差异，提示药物溶解度增大对于药物达峰时间没有显著性的影响。将甲苯达唑分散于液状油脂中，通过增加血药浓度和药物体内驻留时间，而提高了生物利用度。

试验例3药效试验

用本发明中甲苯达唑软胶囊剂的上述三种内容物对细粒棘球蚴病进行实验治疗，结果显示对感染囊型包虫的小鼠用甲苯达唑油混悬液(甲苯达唑油酸、大豆油和甘油三油酸酯混悬液)治疗的效果优于相同剂量甲苯达唑的1％西黄耆胶混悬液。

实验材料：

1.受试药物名称：甲苯达唑软胶囊内容物1、内容物2和内容物3。

提供单位：中国疾病预防控制中心寄生虫病研究所药物室。

批号：091123

含量：甲苯达唑原料购自汉江制药厂，含量大于99.0％。

2.动物：

来源和种属品系：昆明系小鼠

提供单位：上海中国科学院实验动物中心

小鼠体重：18-20g

小鼠性别：雌性

3.分组与动物数：

随机分组，每组观察鼠为9-17只。

实验方法和步骤：

1.实验动物模型的建立：细粒棘球蚴-小鼠模型

(1)虫源：细粒棘球蚴原头节取自青海省。采集绵羊棘球蚴囊，吸取含有原头节的囊液，将此囊液倾至容量为50ml的圆底离心管中，自然沉淀10min后，去上清液，随后用生理盐水将含原头节的沉淀物洗涤5-8次，每次10min。将一定量的含青霉素钠盐50万u/L的生理盐水加至洗涤完毕的原头节中，混悬均匀后吸取10-20μl，在倒置显微镜下计数，并观察原头节存活状况，若存活数占95％以上时可用于接种。接种时将原头节稀释至4000只/ml备用。

(2)接种：在盛有准备接种的细粒棘球蚴原头节悬液的烧杯内加入搅拌子，将烧杯放置在磁性搅拌器的平台上，调节转速，以保持原头节和囊组织混悬。用1ml注射器吸取原头节悬液0.5ml(2000只原头节)，用75％酒精擦涂小鼠皮肤，将原头节注入小鼠腹腔内。

2.实验治疗：

小鼠于感染细粒棘球蚴4-6个月后，随机分成五组：油酸混悬液组、大豆油混悬液组、甘油三油酸酯混悬液组、阳性对照组(1％西黄耆胶混悬液)和阴性对照组(不予治疗)。除阴性对照组不给药外，其余各组每天灌服等体积混悬液(0.2ml/20g体重)，甲苯达唑的剂量均为25mg/kg。连续给药14天。

感染细粒棘球蚴的小鼠于治毕后2周用断颈法处死，剖开腹腔，仔细剥离和摘取细粒棘球蚴囊蚴，并称取每只小鼠的囊重。

疗效计算：计算药物组与对照组的平均囊重，按下式计算囊重抑制率。

囊重抑制率＝(对照组囊重-药物组囊重)/对照组囊重*100

实验结果：

小鼠连续给药14天后剖杀，平均囊重分别为3.69±4.7g、1.99±2.481g和3.73±5.57g，与空白对照组的12.94±15.92g差别显著(P＜0.05)，而用相同剂量甲苯达唑的1％西黄耆胶混悬剂阳性对照组，平均囊重与不给药的阴性对照组无明显差异(P＞0.05，如表1)。

表1.感染细粒棘球蚴小鼠用甲苯达唑油混悬液治疗的效果

a P＞0.05；b.P＜0.05

实验结论：

感染细粒棘球蚴的小鼠用甲苯达唑油混悬液治疗的效果，优于相同剂量的1％西黄耆胶混悬剂。

试验例3软胶囊质量研究

1.装量差异(此处以甲苯达唑油酸混悬液作为软胶囊内容物为例)

取供试软胶囊20粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，软胶囊剂囊壳用乙醚等溶剂洗净，置通风处使溶剂挥散尽，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒胶囊内容物的装量与20粒的平均装量。每粒装量与平均装量相比较，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍。

如表2所示，平均装量为0.3g以下，装量差异限度为±10.0％；0.3g或0.3g以上，装量差异限度为±7.5％。

表2样品含量均匀度结果

2.药物崩解时限：

取压制成的软胶囊，照崩解时限检查法(中国药典2005年版二部附录XA)，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处。结果如表3所示，崩解时限都在10min以内，符合药典要求。

表3样品崩解时限结果

3.溶出度测定：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法桨法37℃)，以1％的十二烷基硫酸钠的0.1mol/L盐酸溶液、900mL为溶出介质，测定溶出度。由表4可见3粒样品的溶出45min时皆高于75％，达到药典标准要求。

表4溶出度实验结果

实验结论：

将甲苯达唑制成软胶囊，经过质量研究，符合药典要求。

Claims (5)

1.一种甲苯达唑软胶囊剂，其特征在于包含如下油混悬液内容物：

2.如权利要求1所述的甲苯达唑软胶囊剂，其特征在于每克软胶囊内容物中的甲苯达唑含量为0.625-350mg。

3.如权利要求1所述的甲苯达唑软胶囊剂，其中所述助悬剂选自蜂蜡和花生油。

4.如权利所要求1所述的甲苯达唑软胶囊剂，其中所述润湿剂选自Span80和Tween80。

5.如权利所要求1所述的甲苯达唑软胶囊剂，其中所述液状油脂选自大豆油、花生油、甘油三油酸酯、油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油酸油醇酯、葵花籽油和橄榄油。