CN109966261A - 治疗包虫病的新剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗包虫病的新剂型，其内容物包含阿苯达唑、辅料和液状油脂等，囊壳明胶为包衣，目的为提高其生物利用度。本发明的治疗包虫病的新剂型可用于治疗包虫病及其他寄生虫病，可提高病人顺应性和降低用药剂量。该软胶囊剂制备方法简单，稳定性好，易于推广。

Description

治疗包虫病的新剂型
技术领域
本发明涉及抗寄生虫药物，具体涉及阿苯达唑的剂型改进，更具体涉及阿苯达唑油混悬液的软胶囊剂。
背景技术
包虫病，是人感染棘球绦虫的幼虫(棘球蚴)所致的慢性寄生虫病。包虫病可在人体内数年至数十年不等，在全球范围内对人和家畜健康都造成严重危害，其临床表现视其寄生部位、囊肿大小以及有无并发症而异。因寄生虫的虫种不同临床上可表现为囊型包虫病(单房型包虫病)、泡型包虫病(多房型包虫病)、混合型包虫病。在我国包虫病有囊型包虫病(细粒棘球蚴病)和泡型包虫病(多房棘球蚴病)两种，其中泡型包虫病，有“寄生虫肿瘤”和“第二癌症”之称，死亡率高，故亟需对包虫病进行防治。
包虫病的防治方法主要分为手术治疗和药物治疗。早期的包虫病的主要治疗方法为外科手术切除，但存在手术后复发、手术时大量原头节溢漏引起棘球蚴广泛播散、及部分病例不适于手术等问题。苯并咪唑类化合物是近年来国内外重点研究的抗包虫药物，在动物实验的基础上试用于临床并取得了一定的疗效。按照WHO意见，阿苯达唑和甲苯咪唑均列为抗包虫的首选药物。阿苯达唑，1976年美国S&B公司研发，广泛应用于钩、蛲、蛔、鞭、绦虫等寄生虫感染的临床治疗，已被列入世界卫生组织基本药物标准清单。阿苯达唑(ALB)问世后，在治疗包虫病方面有取代甲苯咪唑的趋势，阿苯达唑吸收较好，其血清浓度比甲苯咪唑高100倍。阿苯达唑的经过肝脏代谢为阿苯达唑砜(ALBSP)和阿苯达唑亚砜(ALBSO)，其中阿苯达唑亚砜为有效代谢产物。测定感染细粒棘球蚴和正常沙鼠灌服阿苯达唑后其代谢产物的浓度水平发现，阿苯达唑砜和阿苯达唑亚砜的浓度不受感染情况的影响。体外药效试验表明，当细粒棘球蚴在含有20μg/ml的阿苯达唑培养基中培养3天后，生发层产生了一定程度的病变。14天后，生发层细胞的坏死率高达56.0％。阿苯达唑的活性代谢产物阿苯达唑亚砜在0.5mg/ml的浓度下，对体外培养的多房棘球蚴原头节有明显的抑制作用。同时，以1.0mg/ml的浓度作用体外培养的细粒棘球蚴囊10天，阿苯达唑亚砜可显著降低囊的活性。上述结果表明，阿苯达唑及其代谢物在体外对细粒棘球蚴和多房棘球蚴均有较优的作用效果。
用阿苯达唑以200mg/kg口服治疗小鼠的继发性细粒棘球蚴感染，疗程为14天时囊重抑制率为42.8％，28天为62.0％；当以300mg/kg连续给药6和8周后，囊重抑制率高达76.9％和82.5％。阿苯达唑造成的棘球蚴囊的超微结构变化包括生发层细胞的空泡形成、线粒体和自噬体数量的增加以及脂质沉积的增加。制备阿苯达唑油混悬剂连续灌服感染多房棘球蚴小鼠40天，阿苯达唑的囊抑制率为57.7％，而油剂提高到83.3％。包虫囊液中浓度比甲苯咪唑高60倍。在治疗囊型包虫病时，分2次服，30天为1个疗程，可视病情连续数个疗程，其疗程优于甲苯咪唑，尤以肺包虫病为佳。对泡型包虫病国内有人建议长期较大剂量的阿苯达唑治疗，疗程可从17～66个月(平均为36个月)不等，经长期的随访，发现CT扫描显示明显进步，大部分病例原病变区域全部钙化而获痊愈，有效率达91.7％。一般病人对长期治疗均能耐受，未见严重的毒副作用，但治疗过程中宜随访肝、肾功能与骨髓。
但是由于阿苯达唑不溶于水和大多数有机溶剂，使得该药的现有剂型在胃肠道中的溶解度差，吸收率及生物利用度低，导致其抗包虫病作用不能充分的发挥。为达到疗效，患者需长期服用药物，这样不仅累积病人的肝肾功能，同时还将加大病人的经济负担。为提高其生物利用度，应从增加其溶解度以促进吸收着手。通常采用对化合物进行结构改造，如合成前药或成盐的形式以改进其理化性质，以增加其溶解度和口服生物利用度。然而，前药或盐通常会较大地改变药物的体内行为，其成药性的生物学和毒理学都需要重新评价。因此，可以通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。针对阿苯达唑临床用药过程中出现的不良反应以及本身的缺点，国内外目前已有的剂型研究涉及固体分散体、脂质体、环糊精包合物、纳米粒等，但是其制备工艺复杂、成本较高，效果显著性有待提高。
发明内容
为解决上述问题，本申请的发明人在深入的研究中采用不同液状油脂对溶解性和生物利用度极低的抗棘球蚴药物阿苯达唑进行充分分散，制备成油性混悬液，并进行了溶解度、生物利用度、药效学等研究，从而提供了一种治疗包虫病的新剂型，以提高患者顺应性从而提高疗效。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种治疗包虫病的新剂型，包括囊壳和内容物，所述内容物包含以下组分：
阿苯达唑4-500g
辅料0-200g
液状油脂总体积加至1000ml。
优选的，所述辅料的含量不为0。
根据本发明，所述囊壳采用明胶为包衣。
根据本发明，所述辅料选自乙二醇单乙基醚，PEG400，1,2-丙二醇，吐温，司盘，亚油酸单甘油酯，聚氧乙烯(35)蓖麻油，肉豆蔻酸异丙酯和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。胶囊内容物的配方中如果选择恰当的辅料，将可以提高阿苯达唑的生物利用度。优选的，所述辅料还包括山梨酸、苯甲酸及其盐类，对羟基苯甲酸酯类、山梨醇脂肪酸酯和聚山梨酯中的一种或多种。
根据本发明，所述液状油脂选自大豆油、花生油、甘油三油酸酯、油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油酸油醇酯、辛酸/葵酸三甘油酯，葵花籽油和橄榄油中的一种或多种。优选的，所述液状油脂选自大豆油和油酸中的一种或两种。
根据本发明，所述内容物包含如下组分：
阿苯达唑1-50g
司盘0-2g和/或山梨酸0-0.4g
大豆油60-100ml和/或油酸10-100ml，
优选的，所述司盘和/或山梨酸的含量不为0。
优选的，所述内容物由以下组分组成：阿苯达唑：大豆油：司盘＝(1-50)g：(60-100)ml：(0-2)g，更优选的，所述司盘的含量不为0。
更优选的，所述内容物由以下组分组成：阿苯达唑：大豆油：司盘＝4.2g：100ml：1g。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了所述的治疗包虫病的新剂型的内容物的制备方法如下：
按上述配方比例，分别称(量)取所述阿苯达唑、所述液状油脂和所述辅料在球磨机中搅拌1-6小时即成；或
按上述配方比例，分别称(量)取所述阿苯达唑和所述辅料在研钵中磨匀，加入液状油脂研磨后用高剪切匀浆机分散。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了所述的治疗包虫病的新剂型用于制备治疗包虫病的药物的用途。优选的，所述包虫病包括囊型包虫病和泡型包虫病。
将本发明的软胶囊剂用于治疗包虫病，按照阿苯达唑给药剂量10-12.5mg/kg，成年人体重60kg计算，一天需要服用600-750mg阿苯达唑；按照使用本发明的软胶囊每粒含阿苯达唑100mg的含量推算，每天服用6-8粒胶囊，一天3次服药的话，每次服药2-3粒胶囊。
有益效果：本发明的治疗包虫病的新剂型简化了市售阿苯达唑乳剂的处方，特别的，其中使用液状油脂分散且添加司盘为辅料的内容物的阿苯达唑及其代谢产物的生物利用度、抗小鼠细粒棘球蚴和多房棘球蚴的疗效显著优于市售阿苯达唑乳剂，并且高溶解度与优异的治疗效果相结合，使得单次给药总体积量降低了15倍以上，市售乳剂每天服药48ml-60ml，且无法用软胶囊的形式给药；而采用本发明的软胶囊仅需3ml-4ml。从而使用本发明的软胶囊剂可减少患者的服用剂量和疗程，进一步提高患者的依从性，降低治疗成本。且本发明的治疗包虫病的新剂型内容的油混悬液制备方法简单，稳定性好，易于推广，具有广阔的市场应用前景。
附图说明
图1为小鼠1次口服200mg/kg本发明的阿苯达唑大豆油混悬剂和市售阿苯达唑乳剂的药-时曲线。
图2为小鼠1次口服200mg/kg本发明的阿苯达唑20％油酸大豆油混悬剂和市售阿苯达唑乳剂的药-时曲线。
图3为小鼠1次口服200mg/kg本发明的阿苯达唑大豆油0.18％山梨酸混悬剂和市售阿苯达唑乳剂的药-时曲线。
图4为小鼠1次口服200mg/kg本发明的阿苯达唑大豆油1％司盘混悬剂和市售阿苯达唑乳剂的药-时曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
以下实施例中使用的阿苯达唑原料购自汉江制药厂，含量大于99.0％。批号：20130414。
以下实施例中使用的市售阿苯达唑乳剂，生产单位：陕西汉王药业有限公司，1.25％，250ml/瓶，阿苯达唑含量12.5mg/ml。其配方组分及制备方法参见中国专利CN1262099A(申请号：99113446.X，公开日2000年8月9日，申请人:中国预防医学科学院寄生虫病研究所)。
实施例1阿苯达唑软胶囊内容物——大豆油-司盘混悬液的制备
称取1g阿苯达唑，分别加入0.25g司盘80、大豆油24ml，在球磨机中搅拌一小时，配制成阿苯达唑大豆油混悬液，通过体积换算计算阿苯达唑的浓度约为42mg/ml。计算公式为1g/24ml＝0.04167g/ml。
实施例2阿苯达唑软胶囊内容物——大豆油-山梨酸混悬液的制备
称取1g阿苯达唑至球磨罐中，加入24ml大豆油，45mg山梨酸于玛瑙球磨罐中，放入8个大玛瑙球和48个小玛瑙球，配平后放置球磨机上，运行转速为230rpm。运行方式为每5分钟交替进行，总时长为60分钟。配制成阿苯达唑大豆油-山梨酸混悬液，阿苯达唑的含量约为41.7mg/ml。
实施例3阿苯达唑软胶囊内容物——大豆油-油酸混悬液的制备
称取10g阿苯达唑，加入50ml油酸，200ml大豆油，于玛瑙球磨罐中，放入8个大玛瑙球和48个小玛瑙球，配平后放置球磨机上，运行转速为230rpm。运行方式为每5分钟交替进行，总时长为60分钟。配制成阿苯达唑大豆油-油酸混悬液，阿苯达唑的含量为40mg/ml。
实施例4阿苯达唑软胶囊内容物——大豆油混悬液的制备
称取10g阿苯达唑至球磨罐中，加入240ml大豆油于玛瑙球磨罐中，放入8个大玛瑙球和48个小玛瑙球，配平后放置球磨机上，运行转速为230rpm。运行方式为每5分钟交替进行，总时长为60分钟。配制成阿苯达唑大豆油混悬液，阿苯达唑的含量为41.7mg/ml。
实施例5阿苯达唑软胶囊内容物——高浓度大豆油-司盘混悬液的制备
称取20g阿苯达唑，分别加入8g司盘80，15ml大豆油，放入8个大玛瑙球和48个小玛瑙球，配平后放置球磨机上，运行转速为230rpm。运行方式为每5分钟交替进行，在物料充分混合之后，再次加入大豆油使总体积达到40ml，并重新启动球磨机再次充分混合，配制成高浓度大豆油-司盘混悬液。
以体积百分比计算，阿苯达唑的含量为500mg/ml。
实施例6阿苯达唑软胶囊内容物——司盘-乙二醇单乙基醚-大豆油混悬液的制备
称取20g阿苯达唑，分别加入2g司盘，6ml乙二醇单乙基醚，15ml大豆油，放入8个大玛瑙球和48个小玛瑙球，配平后放置球磨机上，运行转速为230rpm。运行方式为每5分钟交替进行，在物料充分混合之后，再次加入大豆油使总体积达到40ml，并重新启动球磨机再次充分混合，配制成阿苯达唑司盘-乙二醇单乙基醚-大豆油混悬液。
实施例7阿苯达唑软胶囊内容物——司盘-辛酸/葵酸三甘油酯-油酸混悬液的制备
称取20g阿苯达唑，分别加入3g司盘，6ml辛酸/葵酸三甘油酯，18ml油酸，放入8个大玛瑙球和48个小玛瑙球，配平后放置球磨机上，运行转速为230rpm。运行方式为每5分钟交替进行，在物料充分混合之后，再次加入油酸使总体积达到40ml，并重新启动球磨机再次充分混合，配制成司盘-辛酸/葵酸三甘油酯-油酸混悬液。
实施例8阿苯达唑油酸溶解液的制备
取过量阿苯达唑原药于10ml具塞刻度试管中，加入10ml油酸作为油相溶剂，密封，涡旋混合，于25±1℃恒温水浴中机械振荡，于24h后取出样品，4000r/min离心10分钟，取部分上清液分别用乙醇、乙酸乙酯和甲醇倍比稀释，用HPLC记录色谱峰面积，带入标准曲线，计算油相溶剂中的阿苯达唑含量，最高为3414±38μg/ml。
实施例9阿苯达唑大豆油溶解液的制备
取过量阿苯达唑原药于10ml具塞刻度试管中，加入10ml大豆油作为油相溶剂，密封，涡旋混合，于25±1℃恒温水浴中机械振荡，于24h后取出样品，4000r/min离心10分钟，取部分上清液分别用乙醇、乙酸乙酯和甲醇倍比稀释，用HPLC记录色谱峰面积，带入标准曲线，计算油相溶剂中的阿苯达唑含量，最高为139±8μg/ml。
试验例1阿苯达唑在各种液体油脂中的溶解度对比
取过量阿苯达唑原药于10ml具塞刻度试管中，分别加入等体积的各种油相溶剂中，密封，涡旋混合，于25±1℃恒温水浴中机械振荡，于24h后取出样品，4000r/min离心10分钟，取部分上清液分别用乙醇、乙酸乙酯和甲醇倍比稀释，用HPLC记录色谱峰面积，带入标准曲线，计算各种油相溶剂中的阿苯达唑含量。
色谱条件：
色谱柱：XbridgeTM C18(5μm,250×4.6mm，Waters)；保护柱：XbridgeTM C18(5μm，20×4.6mm，Waters)：流动相：25mM磷酸钾(磷酸调节pH至6.10)-乙腈(55：45，v/v)，内标(IS)：1μg·ml-1，检测波长：309nm，柱温：25℃，流速：1.0mL·min-1；进样量：20μl。
结果发现，阿苯达唑在不同油相中的溶解度有很大差异，其中在油酸中的溶解度最好，达到3414±38μg/ml，而在大豆油中溶解度为139±8μg/ml，其他油相(如油酸油醇脂、油酸乙酯)中的溶解度没有太大差别，在57.2±4.4μg/ml～72.5±2.9μg/ml范围内。
试验例2阿苯达唑的大豆油混悬液与市售阿苯达唑乳剂的生物利用度比较
将实验例1-4中制备的阿苯达唑的大豆油混悬液与市售阿苯达唑乳剂的的生物利用度进行比较。
实验步骤：
1.各组小鼠分别灌服(ig)实验例1-4中制备的阿苯达唑的大豆油混悬液与市售阿苯达唑乳剂，剂量为200mg/kg，并于给药后0.5、1、2、4、8、16及24h依次用眼球摘除法采集各鼠的血液，每次3鼠。
2.上法采集的血液用肝素抗凝，离心后分离血浆，置-20℃中备用。
3.精密量取血浆样品0.5ml，加入0.5ml H2O稀释，在涡旋振荡仪上涡旋混合1min后，置冰箱-4℃放置24h。
4.依次在血浆内加入20μl 0.1M NaOH和10μl甲酸，在涡旋振荡仪上涡旋混合1min。
5.采用C18柱对各试验剂型的血浆试样进行固相萃取，萃取液置氮吹仪上干燥，用1ml甲醇溶解残余物，0.22μm微孔滤膜过滤备用。
6.高效液相色谱法测定阿苯达唑含量。各组动物的血药浓度数据用DAS 2.0药代动力学软件处理，采用统计矩模型，计算0-t时间的AUC值。
色谱条件：
色谱柱为XterraTM C18柱(4.6mm×250mm，5μm)及SunFireTM C18预柱(4.6mm×20mm，5μm)；流动相为水(v/v，含HClO4 0.72ml·l-1)-甲醇(60：40，v/v)，流速为1.0ml·min-1，检测波长292nm，柱温40℃和进样量20μl。用甲苯达唑作为内标(IS，1μg·ml-1)。
实验结果：
表1小鼠口服本发明的阿苯达唑大豆油混悬剂或市售阿苯达唑乳剂的药代动力学参数
如表1和图1-4所示，对药代动力学的参数AUC、MRT和Cmax进行ANOVA分析的结果(表1)表明，实施例4制备的阿苯达唑大豆油混悬剂与市售乳剂相比较，ALB、ALBSO和ALBSP的AUC分别为对照的85％、83％和55％倍，实施例2制备的阿苯达唑20％油酸大豆油混悬剂与市售乳剂相比较，ALB、ALBSO和ALBSP的AUC分别为对照的158％、70％和58％，实施例3制备的阿苯达唑0.18％山梨酸大豆油混悬剂与市售乳剂相比较，ALB、ALBSO和ALBSP的AUC分别为对照的65％、82％和103％。以上三种配方组分与市售阿苯达唑乳剂生物利用度等效。而实施例1制备的阿苯达唑1％司盘大豆油混悬剂与市售乳剂相比较，ALB、ALBSO和ALBSP的AUC分别为对照的505％、135％和106％，生物利用度显著优于阳性对照。
如图4所示，阿苯达唑的大豆油-司盘混悬液与市售阿苯达唑乳剂灌服小鼠后，阿苯达唑及其代谢物血药浓度均在服药后5h之内达峰值(Cmax)。与市售阿苯达唑乳剂相比，其中阿苯达唑在大豆油-司盘混悬液中的血药浓度达峰时间较慢，AUC提高了405％；阿苯达唑亚砜在大豆油-司盘混悬液中的血药浓度达峰后缓慢下降，AUC提高了35％；阿苯达唑砜在大豆油-司盘混悬液中的血药浓度达峰较慢，后下降平稳，AUC提高了6％。以上结果说明将阿苯达唑制成大豆油-司盘混悬液后，药物的作用更加稳定并且作用时间延长。
试验例3泡型包虫病药效试验
以市售阿苯达唑乳剂为参比制剂，用本发明中治疗包虫病的新剂型对感染多房棘球蚴的小鼠进行实验治疗。
实验材料：
1.受试药物名称：阿苯达唑大豆油-司盘混悬剂软胶囊，以明胶为胶囊材料，将实施例1制备的阿苯达唑大豆油-司盘混悬剂制成软胶囊，每粒胶囊含阿苯达唑大豆油-司盘混悬剂0.25ml，含阿苯达唑有效成分10mg±5％。
2.动物：
来源和种属品系：昆明系小鼠
提供单位：上海中国科学院实验动物中心
小鼠性别：雌性
3.分组与动物数：
随机分组，每组观察鼠为10只。
实验方法和步骤：
(1)虫源
多房棘球蚴原头节及组织：由多房棘球蚴保种的实验室提供保种动物(小鼠、大鼠或长爪沙鼠等)。用碘酒和75％乙醇对种鼠的皮肤进行消毒，剖开腹腔后，用无菌法剥离多房棘球蚴囊。若有干酪样团块或呈无菌性囊肿者应剔除。将采集的多房棘球蚴囊称重，并放置在培养皿内，用眼科弯头剪刀将囊组织尽量剪得细碎，然后用抗生素(含青霉素、链霉素50万U/L和两性霉素B 0.25mg/L)的HBSS洗涤囊组织，每次10min、共5～8次，然后再用含抗生素的HBSS稀释至含囊组织80～100mg/ml备用。
(2)接种
在盛有多房棘球蚴囊组织悬液的烧杯内加入磁搅拌子，置于磁力搅拌器上，调节转速以保持原头节和囊组织混悬。用1ml注射器吸取多房棘球蚴囊组织0.5ml(约40～50mg囊组织)，再用75％酒精擦涂小鼠皮肤，然后将囊组织注入小鼠腹腔内
(3)药物筛选和实验治疗
治疗开始时间：多房棘球蚴的生长发育较好，感染2～3个月后，囊肿已经较为明显。
随机分成三组：大豆油-司盘混悬液组、阳性对照组(市售乳剂)和阴性对照组(不予治疗)。阴性对照组不给药，阳性对照组每天灌服剂量相当于为10mg阿苯达唑的市售乳剂，大豆油-司盘混悬液组每天喂服含10mg阿苯达唑的软胶囊1粒。连续给药14天。
小鼠停药14d后剖检。用断颈法处死，剖开腹腔，仔细剥离和摘取多房棘球蚴组织，并称取每只小鼠的囊重。
疗效计算：计算药物组与对照组的平均囊重，按下式计算囊重抑制率。
囊重抑制率＝(对照组囊重-药物组囊重)/对照组囊重*100
表2、感染多房棘球蚴小鼠用阿苯达唑大豆油-司盘混悬液治疗的效果(重量单位：克)
由表2的结果可见，感染多房棘球蚴的小鼠用本发明的阿苯达唑大豆油-司盘混悬液治疗的效果显著优于相同剂量的市售阿苯达唑乳剂，囊重抑制率提高了32.1％。
试验例4囊型包虫病药效试验
实验材料同试验例3。
(1)虫源：细粒棘球蚴原头节取自青海省。采集绵羊棘球蚴囊，吸取含有原头节的囊液，将此囊液倾至容量为50ml的圆底离心管中，自然沉淀10min后，去上清液，随后用生理盐水将含原头节的沉淀物洗涤5-8次，每次10min。将一定量的含青霉素钠盐50万u/L的生理盐水加至洗涤完毕的原头节中，混悬均匀后吸取10-20μl，在倒置显微镜下计数，并观察原头节存活状况，若存活数占95％以上时可用于接种。接种时将原头节稀释至4000只/ml备用。
(2)接种：在盛有准备接种的细粒棘球蚴原头节悬液的烧杯内加入搅拌子，将烧杯放置在磁性搅拌器的平台上，调节转速，以保持原头节和囊组织混悬。用1ml注射器吸取原头节悬液0.5ml(2000只原头节)，用75％酒精擦涂小鼠皮肤，将原头节注入小鼠腹腔内。
(3)实验治疗：
随机分成三组：大豆油-司盘混悬液组、阳性对照组(市售乳剂)和阴性对照组(不予治疗)。阴性对照组不给药，阳性对照组每天灌服剂量相当于为10mg阿苯达唑的市售乳剂，大豆油-司盘混悬液组每天喂服含10mg阿苯达唑的软胶囊1粒。连续给药14天。停药14d后剖检。
感染细粒棘球蚴的小鼠于治毕后2周用断颈法处死，剖开腹腔，仔细剥离和摘取细粒棘球蚴囊蚴，并称取每只小鼠的囊重。
疗效计算：计算药物组与对照组的平均囊重，按下式计算囊重抑制率。
囊重抑制率＝(对照组囊重-药物组囊重)/对照组囊重*100
表3、感染单房棘球蚴小鼠用阿苯达唑油混悬液治疗的效果(重量单位：克)
由表3的结果可见，感染单房细粒棘球蚴的小鼠用本发明的阿苯达唑大豆油-司盘混悬液胶囊治疗的效果显著优于相同剂量的市售阿苯达唑乳剂，囊重抑制率提高了26.6％。
需要说明的是，由于高浓度的阿苯达唑混悬液难以制作出适合动物实验剂量要求的胶囊，因此在上述实施例中采用浓度为42mg/ml的阿苯达唑混悬液来制作胶囊。本领域的技术人员习知，当混悬液中阿苯达唑药物浓度进一步提升，例如提高到300mg/ml及以上时，其对病人的治疗顺应性将有进一步的提高。因此较高含量的阿苯达唑混悬液的治疗优势与市售阿苯达唑乳剂相比，将进一步扩大。

Claims (10)

1.一种治疗包虫病的新剂型，包括囊壳和内容物，其特征在于，所述内容物包含如下组分：
阿苯达唑4-500g
辅料0-200g
液状油脂总体积加至1000ml，
优选的，所述辅料的含量不为0。
2.如权利要求1所述的治疗包虫病的新剂型，其特征在于，所述辅料选自乙二醇单乙基醚，PEG400，吐温，司盘，1,2-丙二醇，亚油酸单甘油酯，聚氧乙烯(35)蓖麻油，肉豆蔻酸异丙酯和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的治疗包虫病的新剂型，其特征在于，所述辅料还包括山梨酸、苯甲酸及其盐类，对羟基苯甲酸酯类、山梨醇脂肪酸酯和聚山梨酯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的治疗包虫病的新剂型，其特征在于，所述液状油脂选自大豆油、花生油、甘油三油酸酯、辛酸/葵酸三甘油酯，油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油酸油醇酯、葵花籽油和橄榄油中的一种或多种。
5.如权利要求1-4中任一项所述的治疗包虫病的新剂型，其特征在于，所述内容物包含如下组分：
阿苯达唑1-50g
司盘0-2g和/或山梨酸0-0.4g
大豆油60-100ml和/或油酸10-100ml，
优选的，所述司盘和/或山梨酸的含量不为0。
6.如权利所要求5所述的治疗包虫病的新剂型，其特征在于，所述内容物由以下组分组成：阿苯达唑：大豆油：司盘＝(1-50)g：(60-100)ml：(0-2)g，优选的，所述司盘的含量不为0。
7.如权利所要求6所述的治疗包虫病的新剂型，其特征在于，所述内容物由以下组分组成：阿苯达唑：大豆油：司盘＝4.2g：100ml：1g。
8.如权利所要求1-7中任一项所述的治疗包虫病的新剂型，其特征在于，所述内容物的制备方法如下：
按上述配方比例，分别称(量)取所述阿苯达唑、所述液状油脂和所述辅料在球磨机中搅拌1-6小时即成；或
按上述配方比例，分别称(量)取所述阿苯达唑和所述辅料在研钵中磨匀，加入液状油脂研磨后用高剪切匀浆机分散。
9.如权利要求1-7中任一项所述的治疗包虫病的新剂型用于制备治疗包虫病的药物的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述包虫病包括囊型包虫病和泡型包虫病。
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张俊杰等主编: "《感染治疗的理论与实践》", 30 June 1996, 成都科技大学出版社 *

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