CN102727485B - 线叶旋覆花内酯a在制备治疗多发性硬化症药物中的应用 - Google Patents

线叶旋覆花内酯a在制备治疗多发性硬化症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了线叶旋覆花内酯A在制备防治类风湿关节炎的药物中的应用。线叶旋覆花内酯A的结构式如下：

Description

线叶旋覆花内酯A在制备治疗多发性硬化症药物中的应用
技术领域
本发明涉及中药，具体涉及线叶旋覆花内酯A在制备治疗多发性硬化症药物中的应用。
背景技术
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）于1868年由法国医生Charcot首次提出，至今仍是整个医学界未解的难题之一。该病是一种慢性、自身免疫性疾病，通过破坏脑、脊髓以及视神经的神经纤维保护层髓磷脂，影响正常的神经传递而导致身体残疾。由于该病具有极高的复发率和致残率、呈慢性病程和倾向于年轻人罹患，已成为常见的、重要的神经系统疾病之一。由于该病的发病高峰在30岁左右，因此，严重危害青壮年人口的生产力和生活质量，也给国家和政府造成极大负担，制约社会和经济发展。
目前临床上对该病无特效治疗方法，缺乏令人满意的治疗药物。急性期主要给予糖皮质激素，复发-缓解期主要治疗药物包括：干扰素-γ，醋酸格拉替雷和单克隆抗体那他珠单抗。重度患者还可以考虑自体干细胞移植。西医的激素疗法虽然能够缓解急性期症状，但毒副作用明显，故不推荐长期使用；免疫调节剂干扰素IFN-β、GA和那他珠单抗等不仅费用昂贵，且长期使用针对单一靶点药物容易出现耐受。且上述药物均需经静脉、或注射给药，不能有效改善MS反复复发和髓鞘脱失的根本问题。因此，积极研制能够有效控制MS的复发、改善髓鞘脱失的口服药物具有十分重要的意义。传统中医药具有多靶点、系统调节的作用特点，针对MS的复杂性、难治性疾病有一定优势。
线叶旋覆花[Inula lineariifolia Turcz.(syn.Inula linariaefolia)]是菊科旋覆花属植物，多年生草本，俗名窄叶旋覆花、条叶旋覆花、小朵旋覆花。广产于中国东北部、北部、中部和东部，如河南、河北等省。也分布于蒙古、朝鲜、俄罗斯（远东地区）和日本。极常见生于山坡、荒地、路旁、河岸等。中药旋覆花即为旋覆花或大花旋覆花等的头状花序，而植物全草(金沸草)亦供药用。线叶旋覆花在中国华东等部分地区也作旋覆花使用，并且作为下气、行水、消炎、软坚之药，曾被收载于1963年版中国药典（一部），但由于病人服后有恶心、呕吐等反应，目前已停止使用。
本发明人对线叶旋覆花进行了系统的化学成分研究，分离得到大量倍半萜类化合物，相关研究结果发表了学术论文[Li-Yue Nie，Jiang-Jiang Qin，Lan Yan，Yu-Bo Liu，Yue-Xing Pan，Hui-Zi Jin and Wei-Dong Zhang.Sesquiterpenoids fromInula lineariifolia inhibit nitric Oxide production.Journal of Natural Products，2010,73：1117-1120]。本发明人公开了线叶旋覆花内酯A在制备抗炎药物中的应用，（抗炎化合物线叶旋覆花内酯A及其制备方法和应用申请号：201010200697.9）。现进一步研究发现线叶旋覆花内酯A具有治疗多发性硬化症的功效，可以开发新的用途。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计线叶旋覆花的提取物线叶旋覆花内酯A在制备治疗多发性硬化症药物中的应用。
本发明提供了线叶旋覆花内酯A在制备防治类风湿关节炎的药物中的应用。
线叶旋覆花内酯A的结构式如下：
本发明所述线叶旋覆花内酯A是通过下列方法制备得到的：
将线叶旋覆花干燥全草粉碎，以8～20倍重量的80～95％乙醇回流提取1～3次，每次2～3小时，合并提取液，提取液减压浓缩成流浸膏，流浸膏相当于1ml含线叶旋覆花0.8-1.2g，流浸膏加1～3倍重量的水稀释后，以石油醚0.5～2倍量V/V萃取3～5次，得到石油醚部位。将上述石油醚部位应用硅胶柱层析，以体积比为100：0～1：1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，再经C18反相柱层析，以重量比为50：100-70：100的甲醇/水进行洗脱，薄层层析检测，得线叶旋覆花内酯A纯品。
本发明将制备的线叶旋覆花内酯A进行动物药效试验，结果表明线叶旋覆花内酯A对小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型有较好的治疗作用，而EAE模型是人类多发性硬化（MS）的理想动物模型，常用于免疫激活和免疫抑制方面的机制研究。因此，线叶旋覆花内酯A可用于制备治疗多发性硬化症的药物。
本发明所述线叶旋覆花内酯A在制备治疗多发性硬化症的药物为由线叶旋覆花内酯A作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。本发明为治疗多发性硬化症提供了新的药物，有较大的临床应用价值。
附图说明
图1灌胃给予线叶旋覆花内酯A后小鼠EAE发病评分变化（剂量：50mg/kg）（三条线从上到下依次为：空白组、模型组、线叶旋覆花内酯A组）。
图2灌胃给予线叶旋覆花内酯A后小鼠脑组织切片HE染色（剂量：50mg/kg）。
具体实施方式
实施例1线叶旋覆花内酯A的制备
将线叶旋覆花干燥全草50Kg粉碎，以90%乙醇750L回流提取2次，每次2小时，合并提取液，提取液减压浓缩成流浸膏，流浸膏相当于1ml含线叶旋覆花1.0g，流浸膏加水50L稀释后，以石油醚每次50L萃取5次，得到石油醚部分。将石油醚部分应用硅胶柱层析，以体积比为100：0~1：1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，再经C18反相柱层析，以重量比为50：100-70：100的甲醇/水进行洗脱，薄层层析检测，得线叶旋覆花内酯A纯品45.3g。
（得到的化合物先采用质谱测定分子量366，分子式C 19H28O7，再进行核磁共振分析得到碳谱、氢谱以及二维谱数据，进行结构解析，与已知化合物线叶旋覆花内酯A的数据一致得到确证）。
实施例2线叶旋覆花内酯A动物药效试验
小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型是人类多发性硬化（MS）的理想动物模型，常用于免疫激活和免疫抑制方面的机制研究。
2.1EAE造模方法
C57BL/6小鼠，MOG35-55300μg/只，结核分支杆菌H37Ra 400μg/只，乳化，100μl，皮下注射；百日咳毒素PT 500ng/只，第0天和第2天腹腔注射200μl。动物分组，每组6只。
2.2给药方式
线叶旋覆花内酯A45.3g（实施例1制得）悬于0.5%的CMC-Na（羧甲基纤维素钠）配制成10mg/ml的溶液中，设4个浓度梯度，从免疫第0天开始每天给药1次，连续给药30天。
（1）25mg/kg每天
（2）50mg/kg每天
（3）100mg/kg每天
（4）200mg/kg每天
2.3实验结果
50mg/kg·d-1（50mg/kg每天1次）及更高剂量的线叶旋覆花内酯A灌胃给药，可明显延迟EAE发病时间，并且降低发病严重程度（见图1）。模型组EAE小鼠脑组织炎症细胞浸润，血管、组织排列松散，边缘不清晰；50mg/kg·d-1及更高剂量的线叶旋覆花内酯A灌胃给药，线叶旋覆花内酯A处理后，炎症细胞减少，血管、组织基本恢复正常状态（见图2）。
上述实验重复进行3次。效果同上所述。
2.4毒性
小鼠200mg/kg·d-1灌胃给药，未观察到明显毒性反应。
2.5结论
线叶旋覆花内酯A灌胃给药50-200mg/kg·d-1能较好的阻止EAE的发病过程。提示线叶旋覆花内酯A对多发性硬化症有较好的治疗作用。说明线叶旋覆花内酯A可用于制备治疗多发性硬化症的药物。
实施例3片剂制备
制备方法：将线叶旋覆花内酯A、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重300mg，线叶旋覆花内酯A含量为25mg。
实施例4：注射液制备
线叶旋覆花内酯A    5g
葡萄糖             50g
制备方法：将线叶旋覆花内酯A和葡萄糖溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入输液瓶（每瓶100ml）中，每瓶含线叶旋覆花内酯A 5mg。
实施例5：注射用冻干粉针剂制备
线叶旋覆花内酯A    10g
甘露醇             30g
制备方法：将线叶旋覆花内酯A和甘露醇溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入西林瓶（10ml西林瓶，每瓶2ml）中，冻干，每支含线叶旋覆花内酯A 10mg。

Claims (5)

1.线叶旋覆花内酯A在制备治疗多发性硬化症药物中的应用，其特征在于，所述线叶旋覆花内酯A的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述线叶旋覆花内酯A通过下列方法制备得到：
将线叶旋覆花干燥全草粉碎，以8～20倍重量的80～95%乙醇回流提取1～3次，每次2～3小时，合并提取液，提取液减压浓缩成流浸膏，流浸膏相当于1ml含线叶旋覆花0.8‐1.2g，流浸膏加1～3倍重量的水稀释后，以石油醚0.5～2倍量V/V萃取3～5次，得到石油醚部位；将石油醚部位应用硅胶柱层析，以体积比为100：0～1：1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，再经C18反相柱层析，以重量比为50：100‐70：100的甲醇/水进行洗脱，薄层层析检测，得线叶旋覆花内酯A纯品。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为由线叶旋覆花内酯A作为唯一活性成分与药用载体制成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂或气雾剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述片剂为分散片、含片、口崩片或缓释片；胶囊剂为软胶囊剂；注射剂为粉针剂。
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