CN102727486B - 线叶旋覆花内酯a在制备治疗心肌炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了线叶旋覆花内酯A在制备治疗心肌炎药物中的应用。线叶旋覆花内酯A的结构式如下：
Figure DDA00001795513100011
本发明线叶旋覆花内酯A进行动物药效试验，结果提示线叶旋覆花内酯A具有一定的抗柯萨奇病毒的活性，且有显著的量效关系。线叶旋覆花内酯A腹腔注射给药20mg/kg·d-1能较好的阻止小鼠自身免疫性心肌炎模型的发病过程；灌胃给药100mg/kg·d-1对EAM也具有一定的疗效。因此，线叶旋覆花内酯A可用于制备治疗心肌炎的药物。所述药物为由线叶旋覆花内酯A作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。本发明为治疗心肌炎提供了新的药物，有较大的临床应用价值。

Description

线叶旋覆花内酯A在制备治疗心肌炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及中药，具体涉及线叶旋覆花内酯A在制备治疗心肌炎药物中的应用。
背景技术
心肌炎是心肌发生的局限或弥漫性炎症，可原发于心肌，也可是全身性疾病的一部分。病因有感染、理化因素、药物等，最常见的是病毒性心肌炎。近年来，由于抗生素的广泛应用，因链球菌感染引起的风湿热逐渐减少，风湿性心肌炎发病明显减少，而病毒性心肌炎发病却日益增多。病毒性心肌炎可由多种病毒感染引起，其中以柯萨基病毒B最常见，水痘、EB病毒也可引起。据研究，约有5%病毒感染者感染后可累及心脏发生心肌炎。可为病毒感染后的直接侵袭心肌，也可为病毒感染后的自身免疫反应所致。病毒性心肌炎的病变轻重不一。轻度、局限性病变者可毫无症状，心电图无异常表现，血沉、心肌酶也无升高。重者则有明显症状，出现心脏弥漫性扩大，心力衰竭，以致有显著气急，不能平卧；有的严重心率失常，以致发生反复晕厥，甚至猝死。目前，西医对心肌炎及心肌病的治疗效果还不理想.对病毒性心肌炎患者来说,没有特效的抗病毒药物.对慢性心肌炎患者的心律失常疗效欠佳.中医中药在心肌炎的防治中积累了丰富的经验，对降低死亡率、减少后遗症有明显的优势。
线叶旋覆花[Inula lineariifolia Turcz.(syn.Inula linariaefolia)]是菊科旋覆花属植物，多年生草本，俗名窄叶旋覆花、条叶旋覆花、小朵旋覆花。广产于我国东北部、北部、中部和东部，如河南、河北等省。也分布于蒙古、朝鲜、俄罗斯（远东地区）和日本。生于山坡、荒地、路旁、河岸，极常见。中药旋覆花即为旋覆花或大花旋覆花等的头状花序，而植物全草(金沸草)亦供药用。线叶旋覆花过去在华东等部分地区也作旋覆花使用，并且作为下气、行水、消炎、软坚之药，曾被收载于1963年版中国药典（一部），但病人服后有恶心、呕吐等反应，目前已停止使用。
本发明人对线叶旋覆花进行了系统的化学成分研究，分离得到大量倍半萜类化合物，相关研究结果发表了学术论文[Journal of Natural Products（Li-Yue Nie,Hui-Zi Jin,,et al,J Nat Prod,2010,73（6）:1117-1120）。经进一步研究发现线叶旋覆花内酯A具有治疗心肌炎的功效，宜研究开发新药。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计线叶旋覆花的提取物线叶旋覆花内酯A用于制备治疗心肌炎药物。
本发明提供了线叶旋覆花内酯A在制备治疗心肌炎药物中的应用。
线叶旋覆花内酯A的结构式如下：
本发明所述线叶旋覆花内酯A是通过下列方法制备得到的：
将线叶旋覆花干燥全草粉碎，以8~20倍重量的80~95%乙醇回流提取1~3次，每次2~3小时，合并提取液，提取液减压浓缩成流浸膏，流浸膏相当于1ml含线叶旋覆花0.8-1.2g，流浸膏加1~3倍重量的水稀释后，以石油醚0.5~2倍量V/V萃取3~5次，得到石油醚部位。将上述石油醚部位应用硅胶柱层析，以体积比为100：0~1：1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，再经C18反相柱层析，以重量比为50：100-70：100的甲醇/水进行洗脱，薄层层析检测，得线叶旋覆花内酯A纯品。
本发明将制备得到的线叶旋覆花内酯A进行动物药效试验，观察该化合物对结果小鼠生命的保护、生命延长、体重、心指数、病理形态学等的影响，以及对心功能、血清中和抗体滴度、心肌组织病毒滴度的检测，结果提示线叶旋覆花内酯A具有一定的抗柯萨奇病毒的活性，且有显著的量效关系。线叶旋覆花内酯A腹腔注射给药20mg/kg·d-1能较好的阻止小鼠自身免疫性心肌炎（EAM）模型的发病过程；灌胃给药100mg/kg·d-1对EAM也具有一定的疗效。因此，线叶旋覆花内酯A可用于制备治疗心肌炎的药物。
本发明所述线叶旋覆花内酯A在制备治疗心肌炎的药物为由线叶旋覆花内酯A作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。所述药物组合物可以是片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。有较大的临床应用价值。
附图说明
图1腹腔注射线叶旋覆花内酯A后小鼠HW/BW变化
图2腹腔注射线叶旋覆花内酯A后小鼠心脏形态学
图3腹腔注射线叶旋覆花内酯A后小鼠心脏形态学
图4腹腔注射XX-3后TNF-a变化
图5腹腔注射线叶旋覆花内酯A后心肌HE染色
具体实施方式
实施例1线叶旋覆花内酯A的制备
将线叶旋覆花干燥全草50Kg粉碎，以90%乙醇750L回流提取2次，每次2小时，合并提取液，提取液减压浓缩成流浸膏，流浸膏相当于1ml含线叶旋覆花1.0g，流浸膏加水50L稀释后，以石油醚每次50L萃取5次，得到石油醚部分。将石油醚部分应用硅胶柱层析，以体积比为100：0~1：1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，再经C18反相柱层析，以重量比为50：100-70：100的甲醇/水进行洗脱，薄层层析检测，得线叶旋覆花内酯A纯品45.3g。
（得到的化合物先采用质谱测定分子量366，分子式C19H28O7，再进行核磁共振分析得到碳谱、氢谱以及二维谱数据，进行结构解析，与已知化合物线叶旋覆花内酯A的数据一致而确证）。
实施例2线叶旋覆花内酯A抗柯萨奇病毒小鼠体内药效试验
一，材料和方法
受试样品：线叶旋覆花内酯A化合物（实施例1制得）。
病毒：柯萨奇B组病毒B3型Nancy株（CVB3）。
病毒感染剂量：10LD50病毒0.2ml经腹腔感染小鼠。
动物：Balb/c,雄性小鼠，13-15g。上海西普尔-比克实验动物有限公司，动物合格证号：SCXX(沪)2008-0016。
阳性对照药：重组人干扰素α-2a，因特芬，沈阳三生制药有限责任公司，产品批号20090708。
药液配制和给药途径：称取受试样品：线叶旋覆花内酯A化合物，研磨后悬浮于0.5%CMC（羧甲基纤维素）溶液配制成10mg/ml的溶液。
口服给药。一日一次，每次0.5ml，共给药7天。
实验分组：病毒感染组，每组10只，给予0.5%CMC溶液。
正常对照组，每组10只，给予0.5%CMC溶液。
阳性药物对照组，每组10只，皮下注射重组人干扰素α-2a悬浮于0.5%CMC溶液，每只小鼠1.5万单位，每2天注射一次，共注射4次。
药物治疗高剂量组100mg/kg，每组10只，口服给予线叶旋覆花内酯A
药物治疗中剂量组50mg/kg，每组10只，口服给予线叶旋覆花内酯A
药物治疗低剂量组10mg/kg，每组10只，口服给予线叶旋覆花内酯A
观测指标：生命保护、体重、中和抗体、病毒滴度，心肌组织病理切片，心脏超声。
试验过程：小鼠病毒感染后（除正常对照组外）2小时内给药，共给药连续7天，观察至14天。每天记录其发病率、死亡数。计算平均生存天数、延长生命率，以p值计算差别。
另设组，每组10只，感染给药，第7天时称重，取4只检测心功能，并杀剖小鼠，采血检测中和抗体、取心脏称重计算心指数，并研磨心脏，用含10%三抗的MEM液以1:10稀释，在细胞模型上检测小鼠柯萨奇病毒滴度（观察心肌分离的病毒感染的细胞病变）。
二、实验结果
表1线叶旋覆花内酯A对CVB3感染小鼠生命的保护
  组别   动物数 生存时间M（天)   SD   P
  病毒对照   10   7.3   0.48
  干扰素   10   8.4   2.11   0.12
  线叶旋覆花内酯A 100mg／kg   10   9.4   2.5   0.018*
  线叶旋覆花内酯A 50mg／kg   10   9   1.89   0.013*
  线叶旋覆花内酯A 10mg／kg   10   8.9   1.85   0.017*
与病毒组比较，*：P≤0.05，**：P≤0.01
结果显示用药组100mg/kg，50mg/kg，10mg/kg，都能延长生存时间，延长百分率分别达到28.77%，23.29%，21.92%。干扰素也能延长生存时间，但是与病毒对照组相比均未见显著性差异。
表2线叶旋覆花内酯A对CVB3感染小鼠第7天时小鼠心肌病毒滴度测定.
Figure BDA00001795512900051
-:0%,±:25%,+:50%,++100%
结果显示病毒感染后的心肌可感染宿主细胞造成细胞病变，病毒组心肌中的病毒诱导的细胞病变达到90%。线叶旋覆花内酯A对柯萨奇病毒在心肌中的复制有一定的抑制作用，100mg/kg治疗组将细胞病变降低到40%。
表3线叶旋覆花内酯A对CVB3病毒感染存活小鼠体重的影响。
  组别   用药前   4天   8天   14天
  M±SD   P   M±SD   P   M±SD   P   M±SD   P
  病毒组   14.65±0.59   1   12.84±0.92   0**
  100mg/Kg   14.57±0.55   0.75   15.13±0.88   0.00021**   16.1±1.05   0**   18.21±0.86   0**
  50mg/Kg   14.58±0.49   0.77   15.14±0.68   0**   16.03±0.96   0**   18.33±0.80   0**
  10mg/Kg   14.59±0.71   0.84   15.23±1.01   0**   15.59±0.89   0**   17.92±1.10   0**
  干扰素   14.53±0.59   0.65   14.80±1.50   0.0016**   15.82±0.47   0**   18.07±0.88   0**
  正常组   14.65±0.56   16.77±0.75   19.06±0.77   22.65±1.03
所有组别都与正常组相比，**：P≤0.01，*：P≤0.05
结果显示：病毒感染后4天，小鼠体重明显下降，在第8天时病毒组小鼠全部死亡，给药组小鼠体重有所增加，但与正常组相比仍有显著差异。
表4：线叶旋覆花内酯A对CVB3感染鼠血清中和抗体的作用
 组别（n=4） 1：X（7天)   1:X（14天)
  100mg/kg   1：169   1：250
  50mg/kg   1：139   1：250
  10mg/kg   1：74   1：250
  干扰素   1：1250   1：1250
  病毒对照组   1：96
  正常对照组   1：50   1：50
表中的1:X表示血清稀释倍数，稀释倍数越高表明抗体中和能力越强，结果显示：线叶旋覆花内酯A提高CVB3感染小鼠中和抗体，7天时有一定的量效关系。
实施例3线叶旋覆花内酯A对小鼠自身免疫性心肌炎（EAM）模型的治疗作用
3.1EAM造模方法
猪心肌肌球蛋白(PCM,1mg/ml;Sigma,St.Louis,MO)(SIGMA)，与等体积弗氏完全佐剂(FCA，Sigma St.Louis,MO)，充分乳化均匀，混合成均质乳化液，且其中人结核分枝杆菌H37Ra珠(Difco,Detroit,MI)终浓度为5mg/ml。于第0天取乳化液0.2ml(含抗原200μg)于每只小鼠双侧腹股沟和腋下多点皮下注射，初次免疫后第7天按相同方法加强免疫1次。动物分组，每组6只。
3.2给药方式
时间：从免疫的当天开始即每天给于小鼠线叶旋覆花内酯A，连续给药21天。
方式：采取了两种给药方式
①腹腔注射。线叶旋覆花内酯A（实施例1制得）溶于PBS（磷酸盐缓冲液）（含有5%DMSO（二甲基亚砜））。设4个浓度梯度：
●2.5mg/kg·d-1（每次2.5mg/kg每天一次）
●5mg/kg·d-1
●10mg/kg·d-1
●20mg/kg·d-1
②灌胃给药。线叶旋覆花内酯A悬于0.5%的CMC-Na（羧甲基纤维素钠）中。设3个浓度梯度：
●10mg/kg·d-1
●50mg/kg·d-1
●100mg/kg·d-1
3.3实验结果
小鼠于第21天脱颈处死，剪取心脏，称重、拍照、病理切片（HE（苏木精-伊红）染色）、细胞因子TNF-a的变化。
（1）心脏与体重比（HW/BW）
小鼠心肌炎发病后心脏/体重的比值应比模型组偏大，若药物有效，则比重小，与正常组近似。实验结果发现，XX-3腹腔注射20mg/kg·d-1后HW/BW变化明显，如图1所示。
（2）心脏形态学
小鼠EAM发病后，心脏由于炎症细胞的浸润，而在形态上上表现为肿大、苍白。腹腔注射XX-3后各剂量给药组的动物心脏形态上，均仍能观察到心脏的不痛程度的肿大等病变，但与模型组和溶媒对照组同病变比较，其病变程度和波及范围均已呈现不同程度的改善，提示受试药对靶小鼠心肌炎症具有一定疗效，其中以20mg/kg·d-1药效最佳。灌胃给药实验结果也显示线叶旋覆花内酯A对小鼠EAM模型具有一定疗效，最佳药效剂量为20mg/kg·d-1。见图2、3。
（3）TNF-a变化
TNF-a作为前炎症因子，在EAM发病过程中起了较为重要的作用。于初次免疫后21天后眼眶后静脉丛取血，采集血液放置抗凝试管中，于3000r/min离心后留取血清标本，冻存于-20℃备用。
测试结果如图4所示，模型组在初次免疫21天后，血清中TNF-a的表达与对照组相比显著性提高(**P<0.01)。腹腔注射给予线叶旋覆花内酯A与模型组比较，血清中TNF-a的水平均下降，在20mg/kg组有显著性差异(#P<0.05)。
模型组于空白组比较，**P<0.01；20mg/kg组与模型组比较,#P<0.05。
（4）病理切片（常规HE染色）
脱颈处死小鼠，取出心脏，去除余血，将每个心脏用10％甲醛固定，石蜡包埋，间断切片，常规HE染色，显微镜下观察。模型组可见灶内心肌细胞变性坏死，胞质红染、核消失，伴部分肌溶解，间质增宽，内有多种炎症细胞弥散浸润；对照组未见明显异常。见图5
各剂量给药组的动物心脏组织切片中，均仍能观察到心肌细胞局灶性坏死、钙化或表现有不同程度的灶片状心肌炎症等病变，但与模型组和溶媒对照组同病变比较，其病变程度和波及范围均已呈现不同程度的改善，提示线叶旋覆花内酯A对小鼠心肌炎症具有一定疗效，其中以腹腔注射20mg/kg·d-1和灌胃口服100mg/kg·d-1药效最佳（均为本实验给药的最高剂量）。
实施例4
片剂：
Figure BDA00001795512900081
制备方法：将线叶旋覆花内酯A、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛（16目筛）并干燥（60°烘干30min），再过筛（14目），加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重400mg，线叶旋覆花内酯A含量为50mg。
实施例4：
注射液：线叶旋覆花内酯A    6g
        葡萄糖             50g
制备方法：将线叶旋覆花内酯A和葡萄糖溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入输液瓶（每瓶100ml）中，每瓶含线叶旋覆花内酯A 6mg。
实施例5：
注射用冻干粉针剂：线叶旋覆花内酯A       60g
                  甘露醇                240g
制备方法：将线叶旋覆花内酯A和甘露醇溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入西林瓶（10ml西林瓶，每瓶2ml）中，冻干，每支含线叶旋覆花内酯A 60mg。

Claims (5)

1.线叶旋覆花内酯A在制备治疗心肌炎药物中的应用，其特征在于所述线叶旋覆花内酯A的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述线叶旋覆花内酯A通过下列方法制备得到：
将线叶旋覆花干燥全草粉碎，以8～20倍重量的80～95%乙醇回流提取1～3次，每次2～3小时，合并提取液，提取液减压浓缩成流浸膏，流浸膏相当于1ml含线叶旋覆花0.8-1.2g，流浸膏加1～3倍重量的水稀释后，以石油醚0.5～2倍量V/V萃取3～5次，得到石油醚部分；将上述石油醚部分应用硅胶柱层析，以体积比为100：0～1：1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，再经C18反相柱层析，以重量比为50：100-70：100的甲醇/水进行洗脱，薄层层析检测，得线叶旋覆花内酯A纯品。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物为由线叶旋覆花内酯A作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物组合物为片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂或气雾剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述片剂为分散片、含片、口崩片或缓释片；所述胶囊剂为软胶囊剂；所述注射剂为粉针剂。
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