CN107998122A - 线叶旋覆花内酯a在制备预防/治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用 - Google Patents

线叶旋覆花内酯a在制备预防/治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了线叶旋覆花内酯A在制备预防/治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。线叶旋覆花内酯A的结构式如下：

Description

线叶旋覆花内酯A在制备预防/治疗慢性阻塞性肺疾病药物中 的应用
技术领域
本发明涉及中药，具体涉及线叶旋覆花内酯A在制备预防/治疗慢性阻塞性肺病药物中的应用。
背景技术
慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。该疾病与有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9％～10％。COPD的确切病因不清楚，一般认为与慢性支气管炎和阻塞性肺气肿发生有关的因素都可能引起COPD的发病。已经发现的危险因素大致可以分为外因(即环境因素)与内因(即个体易患因素)两类。外因包括吸烟、粉尘和化学物质的吸入、空气污染、呼吸道感染及其他因素。内因包括遗传因素、气道反应性增高、在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。迄今为止，COPD的确切发病机制仍不清楚，但随着对COPD发病机制认识的深入，发现COPD主要与肺部的炎性反应、蛋白酶系统失衡、氧化应激反应有关。
目前临床上用于治疗COPD的药物有支气管舒张药，常用的短效β2肾上腺素受体激动剂为沙丁胺醇和特布他林，常用的长效β2肾上腺素受体激动剂有沙美特罗和福莫特罗，另外还有抗胆碱类药物和茶碱类药物。支气管扩张药可以改善COPD的症状，稳定肺功能，但对肺部的炎性症状无治疗作用。针对COPD病因的药物有抗炎类，如糖皮质激素，目前临床常用的有布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松和环索奈德等，联合支气管扩张药，吸入治疗COPD和支气管哮喘，但效果不及治疗哮喘理想。另外选择性的磷酸二酯酶抑制剂西洛司特能有效减轻患者气道炎症，改善肺功能和提高生命质量，延缓COPD恶化的发生。其他还有抗氧化类药物N乙酰半胱氨酸、辛伐他汀和蛋白酶抑制剂类药物，对COPD都有一定的作用。COPD是不可逆的慢性进行性疾病，药物治疗是必须的，在COPD发展过程中可能存在激素抵抗现象，因此开发新的抗炎药物成为发展的必然。
线叶旋覆花[Inula lineariifolia Turcz.(syn.Inula linariaefolia)]是菊科旋覆花属植物，多年生草本，俗名窄叶旋覆花、条叶旋覆花、小朵旋覆花。广产于中国东北部、北部、中部和东部，如河南、河北等省。也分布于蒙古、朝鲜、俄罗斯(远东地区)和日本。极常见生于山坡、荒地、路旁、河岸等。中药旋覆花即为旋覆花或大花旋覆花等的头状花序，而植物全草(金沸草)亦供药用。线叶旋覆花在中国华东等部分地区也作旋覆花使用，并且作为下气、行水、消炎、软坚之药，曾被收载于1963年版中国药典(一部)，但由于病人服后有恶心、呕吐等反应，目前已停止使用。
本发明人已经发现线叶旋覆花的提取物有较多的药物用途，并申请了发明专利，如：线叶旋覆花内酯A在制备抗炎药物中的应用(申请号：201010200697.9)、线叶旋覆花内酯A在制备治疗多发性硬化症药物中的应用(申请号：201210208157.4)、线叶旋覆花内酯A在制备治疗心肌炎药物中的应用(申请号：20120208172.9)。现本发明人进一步研究发现线叶旋覆花内酯A具有治疗慢性阻塞性肺疾病的功效，有望继续开发它的新用途。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计线叶旋覆花的提取物线叶旋覆花内酯A在制备治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
本发明提供了线叶旋覆花内酯A在制备预防/治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用。
线叶旋覆花内酯A的结构式如下：
本发明所述线叶旋覆花内酯A是通过下列方法制备得到的：
将线叶旋覆花的头状花序，用其8倍重量的90％乙醇，20℃～25℃冷浸，分别提取2次，每次12小时，合并提取液，提取液于60℃～70℃，0.07MPa～0.1MPa下浓缩成流浸膏(每1mL流浸膏含8g线叶旋覆花药材)。将流浸膏与正相硅胶拌样，25℃～30℃晾干，应用硅胶柱层析，以体积比为1:1的石油醚/二氯甲烷洗脱约4-6个柱体积；再以二氯甲烷洗脱约4-6个柱体积；最后以体积比为50:1的二氯甲烷/乙醇洗脱约4-6个柱体积。高效液相检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，将流分于50℃～60℃，0.07MPa～0.1MPa下浓缩减压浓缩至原来体积的10％-15％，加入无水乙醇，静置，析出结晶，过滤收集得到线叶旋覆花内酯A纯品。
本发明将制备的线叶旋覆花内酯A进行动物药效试验，结果表明线叶旋覆花内酯A对大鼠慢性阻塞性肺疾病模型有较好的治疗作用，因此，线叶旋覆花内酯A可用于制备治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。
本发明所述线叶旋覆花内酯A用于制备预防/治疗多发性硬化症的药物为由线叶旋覆花内酯A作为活性成分与常规药用载体制成的药物组合物。
所述药物组合物为口服剂、注射剂或气雾剂。
所述口服剂为片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸或颗粒剂。所述注射剂为注射液或粉针剂。
本发明证实了线叶旋覆花内酯A在预防/治疗多发性硬化症疾病方面的药效，为治疗慢性阻塞性肺疾病提供了新的中药提取物作为活性成分的药物，有较大的临床应用价值。
附图说明
图1：A、B、C、D均为×200显微镜下观察得到的肺组织及支气管HE染色病理切片，其中A为对照组、B为模型组、C为低剂组(15mg/kg)、D为高剂组(30mg/kg)。
具体实施方式
实施例1线叶旋覆花内酯A的制备
将线叶旋覆花的头状花序10kg，用90％的乙醇100L，20～25℃冷浸，分别提取2次，每次24小时，合并提取液，提取液于60～70℃，0.07～0.1MPa下浓缩成1.25L流浸膏(每1mL流浸膏含8g线叶旋覆花药材)。将流浸膏与600g的正相硅胶拌样，25～30℃晾干，应用硅胶柱层析，柱体积约10L，装填硅胶600g，以体积比为1:1的石油醚/二氯甲烷洗脱60L(6个柱体积)；以二氯甲烷洗脱40L(4个柱体积)；再以体积比为50:1的二氯甲烷/乙醇洗脱40L(4个柱体积)。高效液相检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，将流分于50～60℃，0.07～0.1MPa下浓缩减压浓缩至原来体积的10％，加入1.6L的无水乙醇，静置8小时，析出结晶，过滤收集得到线叶旋覆花内酯A25g(纯度>98.5％)，得率0.25％。
上述制备得到的线叶旋覆花内酯A化合物先采用质谱测定分子量366，分子式C19H26O7，再进行核磁共振分析得到碳谱、氢谱以及二维谱数据，进行结构解析，与已知化合物线叶旋覆花内酯A的数据一致得到确证。
实施例2线叶旋覆花内酯A动物药效试验
2.1COPD大鼠模型的建立
2.1.1烟熏箱
自制，由纸箱密封而成，容积为48L(60cm×40cm×20cm)，箱体分为上下两层，中间以小孔径铁网相隔，上层放置大鼠，下层放置点燃香烟，同时上层箱体前后两侧各有一直径为3cm的通风孔，下层箱体前侧有一直径为6cm的放烟孔。
2.2.2建模
将32只Wistar雄鼠随机均分为4组：正常组、模型组、低剂量组及高剂量组。第1及14天，除对照组外，其余组大鼠均采用10％水合氯醛溶液(3-4mL/kg)腹腔注射麻醉，待麻醉后暴露气管，并使用1mL注射器向气管中快速注入200ul LPS(脂多糖)(1mg/mL)，完成后迅速将大鼠直立旋转10-20s，使LPS溶液均匀分布于两肺中，为避免感染，在切口处涂抹少量青霉素钠并缝合；进行第2-13天和第15-28天，除对照组外，其余组大鼠均置于自制烟熏箱中持续熏香烟烟雾，香烟12支/次、30min/次、2次/d，中间间隔2h，为减少香烟燃烧所产生的水蒸气对大鼠的影响，在箱底放置适量变色硅胶干燥剂。
2.2给药方式
线叶旋覆花内酯A 1g(实施例1制得)，研磨、用0.5％的CMC-Na(羧甲基纤维素钠)配制成10mg/mL的混悬溶液，从第1天开始，每天灌胃给药1次，连续给药28天。其中低剂量组为15mg/kg，高剂量组则为30mg/kg。
2.3大鼠肺功能相关指标检测
第29天，采用10％水合氯醛溶液腹腔麻醉大鼠，然后暴露气管，将一Y形管插入气管中，并将肺功能测定仪的微气压传感器连接在Y形管一端，流量传感器则连接在另一端，同时将压力传感器插入大鼠食道中，当食道压显示为负值时即可测定大鼠的每分钟通气量(Ve)、呼气峰值流速(PEF)、肺动态顺应性(CL)、气道阻力(RL)。
2.4收集肺泡灌洗液(BALF)并测定TNF-α、IL-6(TNF-α肿瘤坏死因子和白介素6)水平
肺功能测定完成后打开大鼠胸腔，充分暴露气管及肺组织，并将右支气管夹闭，然后抽取2mL生理盐水对左肺进行灌洗，反复抽吸5次后回收肺泡灌洗液(BALF)，重复3次，总回收率应为80％-90％。将BALF存入离心管内并在3000r/min、4℃下离心5min，取上清液，并使用ELISA试剂盒测定上清液中的TNF-α、IL-6水平。
2.5肺组织及支气管病理切片
取右肺上叶于4％中性多聚甲醛溶液中固定，48h后进行石蜡包埋、切片(4μm)及苏木素-伊红(H&E)染色，然后在光镜(普通显微镜)下观察各组大鼠肺组织及支气管病理学形态变化。剩余肺组织则于-80℃下保存备用。
2.6肺组织形态定量分析
每只大鼠随机选取1张切片中的上、中、下、左和右5个视野(避开大血管及支气管)，×200电子显微镜下观察，并摄像。采用Image J图像分析软件在每个视野正中心划十字交叉线，计算与交叉线相交的肺泡间隔数(Ns)和每个视野内肺泡数(Na)，同时测量十字线总长(L)和每个视野面积(S)，然后分别计算肺组织平均内衬间隔(mLI)及平均肺泡数(MAN)，其中mLI＝L/Ns(其数值反映肺泡平均直径)、MAN＝Na/S(其数值反映肺泡密度)。
2.7肺组织总抗氧化能力及脂质过氧化物丙二醛(MDA)水平检测
取适量肺组织，按照总抗氧化能力(Total Antioxidant Capacity)及脂质过氧化物丙二醛(MDA)水平检测试剂盒的相关说明进行操作以测定各组大鼠肺组织中的总抗氧化能力及MDA水平。
2.8实验结果
2.8.1一般状态及体重变化
正常组活泼好动，状态良好；模型组活动量明显减少，精神懈怠，且出现明显气喘；低、高剂量组活动量有所增加，精神状态好转，且气喘程度减轻。第0d，各组大鼠体重无显著性差异(P<0.05)；第4week，低剂组、高剂组体重均大于模型组，且两给药组与模型组间均具有显著性差异(P<0.05)，但低剂组、高剂组间无显著性差异(P>0.05)。上述观察结果表明，线叶旋覆花内酯A给药组能够改善COPD大鼠一般状态，增加其体重。各组大鼠体重变化情况如表1所示。
表1各组大鼠体重变化情况(g)
*,P<0.05vs对照组；#,P<0.05vs模型组
2.8.2肺功能相关指标
模型组每分钟通气量(Ve)、呼气峰值流速(PEF)、肺动态顺应性(CL)均低于对照组，气道阻力(RL)则高于对照组，且两给组间具有显著性差异(P<0.05)，表明模型组通气量减小，气道阻力增大，肺功能出现明显降低；低、高剂量组Ve、PEF、CL均高于模型组，RL则低于模型组，且两给药组与模型组间均具有显著性差异(P<0.05)，表明线叶旋覆花内酯A给药组均能改善大鼠肺功能，但低剂组、高剂组间无显著性差异(P>0.05)。各组大鼠肺功能相关指标结果如表2所示。
表2各组大鼠肺功能相关指标
*,P<0.05vs对照组；#,P<0.05vs模型组
2.8.3BALF中TNF-α、IL-6水平
模型组BALF中TNF-α、IL-6水平均高于对照组，且两组间具有显著性差异(P<0.05)，表明模型组肺组织出现了明显炎症；低剂组、高剂组BALF中TNF-α、IL-6水平均低于模型组，且两给药组与模型组间均具有显著性差异(P<0.05)，表明线叶旋覆花内酯A给药组能够减轻肺组织炎症水平，但低剂组、高剂组间无显著性差异(P>0.05)。各组大鼠BALF中TNF-α、IL-6水平检测结果如表3所示。
表3各组大鼠TNF-α、IL-6水平
*,P<0.05vs对照组；#,P<0.05vs模型组
2.8.4肺组织及支气管H&E染色切片分析
对照组肺泡及支气管平滑肌结构正常，未见明显损伤及增生；模型组肺间质及支气管平滑肌出现明显增生，导致肺泡间隔变宽，气道变窄，同时肺泡壁变薄，断裂，导致多个肺泡融合为肺大疱，肺泡数减小，且肺间质及支气管出现明显的炎性细胞浸润；低剂组、高剂组则均能使肺间质及支气管增生程度减轻，肺泡增多，炎性细胞减少，表明线叶旋覆花内酯A给药组能减轻肺组织损伤程度。各组大鼠肺组织及支气管病理切片如图1所示。
2.8.5肺组织形态定量分析结果
模型组mLI明显高于对照组，MAN则明显低于对照组，且两组间具有显著性差异(P<0.05)，表明模型组大鼠肺泡平均直径增大，肺泡密度减小，肺组织受到明显损伤，肺泡结构被破坏，出现融合；低剂组、高剂组mLI均低于模型组，MAN则均高于模型组，且两给药组与模型组间均具有显著性差异(P<0.05)，表明线叶旋覆花内酯A两个剂量均能够减小肺泡平均直径，增大平均肺泡密度，改善肺泡损伤情况，但低剂组、高剂组间无显著性差异(P>0.05)。各组大鼠mLI、MAN结果如表4所示。
表4各组大鼠mLI、MAN
*,P<0.05vs对照组；#,P<0.05vs模型组
2.8.6肺组织总抗氧化能力及脂质氧化物丙二醛(MDA)水平
模型组总抗氧化能力明显低于对照组，MDA水平则明显高于对照组，表明模型组大鼠肺组织受到明显氧化损伤，总抗氧化能力降低，并出现了脂质过氧化，且两组间具有显著性差异(P<0.05)；低剂组、高剂组总抗氧化能力均高于模型组，MDA水平则均低于模型组，且两给药组与模型组间均具有显著性差异(P<0.05)，表明线叶旋覆花内酯A给药组均能提高大鼠肺组织总抗氧化能力，减轻脂质过氧化，改善肺组织氧化损伤程度，降低氧化应激水平，但低剂组、高剂组间无显著性差异(P>0.05)。各组大鼠总抗氧化能力、MDA水平结果如表5所示。
表5肺组织总抗氧化能力及脂质氧化物MDA水平
*,P<0.05vs对照组；#,P<0.05vs模型组
2.9结论
线叶旋覆花内酯A 15mg/kg、30mg/kg能够改善COPD大鼠模型的一般状态、肺功能，同时能够减轻肺组织炎症及氧化损伤程度，对COPD具有治疗作用。
实施例3片剂制备
制备方法：将线叶旋覆花内酯A、乳糖和玉米淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片制成50000片，每片重300mg，线叶旋覆花内酯A含量为15mg。
实施例4：气雾剂制备
制备方法：将处方量的线叶旋覆花内酯A、薄荷脑、溶于处方量的无水乙醇和HFA134a中，搅拌均匀，将该溶液通过加压灌装到抓封好的气雾剂瓶中制成1000瓶，每瓶500μg*200揿。
实施例5：注射液的制备
线叶旋覆花内酯A 10g
葡萄糖 50g
制备方法：将线叶旋覆花内酯A和葡萄糖溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入输液瓶(每瓶100mL)中制成1000瓶，每瓶含线叶旋覆花内酯A 10mg。
实施例6：注射用冻干粉针剂的制备
线叶旋覆花内酯A 50g
甘露醇 200g
制备方法：将线叶旋覆花内酯A和甘露醇溶解于适量的注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入西林瓶(10mL西林瓶，每瓶2mL)中制成5000瓶，冻干，每支含线叶旋覆花内酯A 50mg。

Claims (6)

1.线叶旋覆花内酯A在制备预防/治疗慢性阻塞性肺疾病药物中的应用，其特征在于，所述线叶旋覆花内酯A的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述线叶旋覆花内酯A通过下列方法制备得到：
将线叶旋覆花的头状花序，用其8倍重量90％的乙醇，20℃～25℃冷浸，分别提取2次，每次12小时，合并提取液，提取液于60℃～70℃，0.07MPa～0.1MPa下浓缩成流浸膏，每1mL流浸膏含8g线叶旋覆花药材；将流浸膏与正相硅胶拌样，25℃～30℃晾干，应用硅胶柱层析，以体积比为1:1的石油醚/二氯甲烷洗脱约4-6个柱体积；再以二氯甲烷洗脱约4-6个柱体积；最后以体积比为50:1的二氯甲烷/乙醇洗脱约4-6个柱体积。高效液相检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，将流分于50℃～60℃，0.07MPa～0.1MPa下浓缩减压浓缩至原来体积的10-15％，加入无水乙醇，静置，析出结晶，过滤收集得到线叶旋覆花内酯A纯品。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为由线叶旋覆花内酯A作为唯一活性成分与药用载体制成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为口服剂、注射剂或气雾剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述口服剂为片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸或颗粒剂。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述注射剂为注射液或粉针剂。
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