CN102698254B - 一种增加骨密度的组合物，含其制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种增加骨密度的组合物，含其制剂及其制备方法，该组合物由以下重量份的原料制成：碳酸钙0.5-35份，硫酸氨基葡萄糖0.5-30份，硫酸软骨素0.05-2份，胶原蛋白0.1-10份，姜黄提取物0.08-5份。本组合物中除了补钙剂、促钙吸收剂外，还包括营养剂、抗炎止痛剂，从多角度，多途径预防、治疗骨质疏松症。

Description

一种增加骨密度的组合物,含其制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物组合物，具体涉及一种增加骨密度的组合物，含其制剂及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症(osteoporosis)是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。

CN201110074629.7涉及一种硫酸软骨素氨糖片。本发明的硫酸软骨素氨糖片，每片总剂量为700mg，其中含有140mg的硫酸软骨素，280mg的氨基葡萄糖硫酸钾盐，280mg的辅料。

CN201010602158.8公开了一种氨糖多肽软胶囊，由下述重量份的原料制成：氨基葡萄糖盐酸盐：90～110份，硫酸软骨素：60～80份，胶原蛋白肽：60～80份，碳酸钙：20～30份，玉米油500～650份。

CN200810104117.9提供了一种防治运动劳损引起的慢性损伤以及关节、软组织急性损伤的药物。该药物的主要组分为氨基葡萄糖、硫酸软骨素和姜黄。

目前，市场上有产品骨之肽胶囊，是以碳酸钙、酪蛋白磷酸肽、D-氨基葡萄糖、胶原蛋白、硫酸软骨素、乳糖、聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、甘油、二氧化钛为原料制成的保健食品，经功能试验证明，具有增加骨密度的保健功能。除了上述成分外，骨之肽胶囊还含有苗药成分：淫羊藿、黄芪，均采自贵州苗岭。该药限制了骨之肽原料的收集。

为了不限定增加骨密度的原料的来源，发明人进行大量的实验，最终确定了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种增加骨密度的组合物。

本发明提供的一种增加骨密度的组合物，由以下重量份的原料制成：碳酸钙0.5-35份，硫酸氨基葡萄糖0.5-30份，硫酸软骨素0.05-3份，胶原蛋白0.1-10份，姜黄提取物0.08-5份。

优选地，所述组合物由以下重量份的原料制成：碳酸钙2-25份，硫酸氨基葡萄糖2-20份，硫酸软骨素0.2-2份，胶原蛋白0.5-6份，姜黄提取物0.3-4份。

进一步优选，所述组合物由以下重量份的原料制成：碳酸钙5.5-18份，硫酸氨基葡萄糖5-15份，硫酸软骨素0.5-1.5份，胶原蛋白1.5-5份，姜黄提取物0.8-2.5份。

上述组合物中：

碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素和胶原蛋白可以从市场上购买。

姜黄提取物可通过市售购买获得，为姜科植物姜黄的干燥根茎的醇提物，姜黄素含量大于60％。

本发明还提供了含上述组合物的制剂，所述制剂由上述组合物和药学上可接受的载体或稀释剂组成。

所述制剂优选为片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。

所述制剂进一步优选为片剂，该片剂由所述组合物与以下辅料中的一种或几种组成：微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、糊精、羟甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮。

本发明还提供了上述片剂的制备方法，该方法包括以下步骤：将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与辅料混合均匀，加入8-15％淀粉浆搅拌均匀后制粒，干燥，整粒，加入姜黄提取物和剩余辅料，混合均匀后压片，即得。

优选地，本发明提供的片剂的制备方法包括以下步骤：将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与辅料混合20-40分钟，加入8-15％淀粉浆搅拌10-30分钟，18目筛制粒，45-55℃干燥20-40分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物和剩余辅料，混合均匀后压片，即得。

本发明还提供了上述组合物或含其制剂在制备预防或治疗骨质疏松症的药物、保健品或保健食品中的应用。

本发明提供的组合物及其制剂具有以下优点：

1、本发明提供的组合物中：

碳酸钙作为补钙剂，吸收率可达39％，仅次于果酸钙。用于预防和治疗钙缺乏症，如骨质疏松，手足抽搐症，骨发育不全，佝偻症，以及妊娠和哺乳期妇女、绝经期妇女钙的补充。

硫酸氨基葡萄糖为天然的氨基单糖，是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。用于预防和治疗各种类型的骨性关节炎，如膝关节、髋关节、脊柱、肩、手、手腕和踝关节等部位的及全身性的骨性关节炎，可缓解骨关节的疼痛症状，改善关节功能，并可阻止骨关节炎病程的发展。

硫酸软骨素是从动物组织中提取制备的酸性粘多糖，对角膜胶原纤维具有保护作用，能促进基质中纤维的增长，增强通透性，改善血液循环，加速新陈代谢，促进渗透液的吸收及炎症的消除。主要的应用途径是作为治疗关节疾病的药品常与氨基葡萄糖配合使用，具有止痛，促进软骨再生的功效，可以从根本改善关节问题。

胶原蛋白是一种细胞外蛋白质，富含人体需要的甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸等氨基酸，提供软骨健康营养及功能保护的作用。胶原蛋白的特征氨基酸羟基脯氨酸是血浆中运输钙到骨细胞的运载工具，因此，只要摄入足够的胶原蛋白，就能保证正常机体钙质的摄入量。

姜黄提取物是姜科植物姜黄的干燥根茎经醇提得到的以姜黄素为主的有效部位。味辛、苦，性温，入肝、脾经。具有破血行气，通经止痛之功效，用于血阏气滞、胸胁刺痛、经闭腹痛、跌打肿痛、风湿疼痛。

补钙并不能治疗骨质疏松，而只能预防骨质疏松，一旦患上骨质疏松，就不能光靠补钙了。本组合物中除了补钙剂、促钙吸收剂外，还包括营养剂、抗炎止痛剂，从多角度，多途径预防、治疗骨质疏松症。

2、常规治疗骨质疏松症，成分一般为补钙剂+促钙吸收剂；也有添加葛根提取物的，同时调节免疫力。

本发明添加姜黄提取物，具有抗炎、止痛作用，可显著缓解骨质疏松症患者的关节疼痛、肿胀等症状。

3、经过实验显示，本发明可以补钙，效果优于现有技术。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

姜黄提取物为姜科植物姜黄的干燥根茎的醇提物，姜黄素含量大于60％，购自四川鑫蜀创科技发展有限公司，仅用来说明姜黄提取物的可得性，不应构成对姜黄提取物的限制。

实施例1：增加骨密度的片剂(0.5克/片)

1、原、辅料：碳酸钙0.5kg、硫酸氨基葡萄糖0.5kg、硫酸软骨素0.05kg、胶原蛋白0.1kg、姜黄提取物0.08kg、微晶纤维素0.4kg、玉米淀粉0.32kg、硬脂酸镁0.01kg。

2、制备方法：

将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与微晶纤维素混合20分钟，加入8％淀粉浆搅拌10分钟，18目筛制粒，45℃干燥20分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物和硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得。

实施例2：增加骨密度的片剂(0.5克/片)

1、原、辅料：碳酸钙35g、硫酸氨基葡萄糖30g、硫酸软骨素3g、胶原蛋白10g、姜黄提取物5g、糊精25.3g、玉米淀粉22.5g、硬脂酸镁0.7g、羧甲基淀粉钠2.8g。

2、制备方法：

将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与糊精混合20分钟，加入15％淀粉浆搅拌30分钟，18目筛制粒，55℃干燥40分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物、硬脂酸镁和羟甲基淀粉钠，混合均匀后压片，即得。

实施例3：增加骨密度的片剂(0.5克/片)

1、原、辅料：碳酸钙2kg、硫酸氨基葡萄糖2kg、硫酸软骨素0.2kg、胶原蛋白0.5kg、姜黄提取物0.3kg、糊精2.4kg、硬脂酸镁0.04kg、羧甲基淀粉钠0.2kg。

2、制备方法：

将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与糊精混合30分钟，加入12％淀粉浆搅拌2分钟，18目筛制粒，50℃干燥30分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物和硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得。

实施例4：增加骨密度的片剂(0.5克/片)

1、原、辅料：碳酸钙25g、硫酸氨基葡萄糖20g、硫酸软骨素2g、胶原蛋白6g、姜黄提取物4g、糊精24g、玉米淀粉14g、硬脂酸镁0.5g、羧甲基淀粉钠2g。

2、制备方法：

将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与糊精混合25分钟，加入10％淀粉浆搅拌15分钟，18目筛制粒，48℃干燥25分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，混合均匀后压片，即得。

实施例5：增加骨密度的片剂(0.5克/片)

1、原、辅料：碳酸钙5.5kg、硫酸氨基葡萄糖5kg、硫酸软骨素0.5kg、胶原蛋白1.5kg、姜黄提取物0.8kg、糊精4.4kg、玉米淀粉2.95kg、硬脂酸镁0.1kg、羧甲基淀粉钠0.4kg。

2、制备方法：

将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与糊精混合35分钟，加入14％淀粉浆搅拌25分钟，18目筛制粒，52℃干燥35分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，混合均匀后压片，即得。

实施例6：增加骨密度的片剂(0.5克/片)

1、原、辅料：碳酸钙18g、硫酸氨基葡萄糖15g、硫酸软骨素1.5g、胶原蛋白5g、姜黄提取物2.5g、糊精17.3g、玉米淀粉8.1g、硬脂酸镁0.4g、聚乙烯吡咯烷酮2.2g。

制备方法：将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与糊精混合30分钟，加入12％淀粉浆搅拌20分钟，18目筛制粒，50℃干燥35分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物、硬脂酸镁和聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀后压片，即得。

对比例1：增加骨密度的软胶囊

参考CN201010602158.8的实施例2(或者说是权利要求中最优选的配比)，由以下成分组成：氨基葡萄糖盐酸盐102g，硫酸软骨素68g，胶原蛋白肽68g份，碳酸钙25.5g，玉米油586.5g，参考该专利申请的实施例1的制备方法制成软胶囊1000粒。

对比例2：增加骨密度的胶囊

参考CN200810104117.9的实施例1，氨基葡萄糖7000mg、硫酸软骨素4000mg和姜黄2000mg、锰32mg、维生素C 1300mg、淀粉280mg。制备方法同该实施例的方法制备成胶囊。

实验例：药效实验

1、实验动物：清洁级健康Wistar大鼠100只，体重65-75g。

2、实验分组：

110只健康Wistar大鼠随机分为11组，低钙对照组、高剂量碳酸钙对照组、阳性对照组(骨之肽胶囊，购自北京平京生物技术有限公司)、对比例1-2组和实施例1-6组，每组动物10只。

实施例1-6样品，分别碾碎，用去离子水溶解成含钙离子50mg/ml的溶液。

对比例1样品内容物用玉米油溶解成含钙离子50mg/ml的溶液。

对比例2样品内容物用去离子水溶解成含硫酸软骨素75mg/ml的溶液。

碳酸钙碾碎后用去离子水溶解成含钙离子50mg/ml的溶液。

采取灌胃方式给药，低钙对照组每日灌胃给予1ml去离子水；高剂量碳酸钙对照组每日灌胃给予1ml碳酸钙水溶液；各给药组每日分别灌胃给予1ml相应样品溶液。

3、实验方法：

各组大鼠均以低钙饲料喂养，连续饲养3周后，对给药组大鼠进行3天钙代谢实验，测定钙吸收率，之后继续喂养至13周。

实验结束时检测各组大鼠股骨密度及骨钙含量。

其中：

1)代谢实验：记录大鼠3天进食量，收集72小时粪便，测定饲料及粪便中钙含量。饲料及粪便中钙用原子吸收分光光度法测定。测定液、标准溶液和空白均用氧化镧溶液稀释。

摄入钙(g/天)＝饲料钙含量(mg/g)×饲料消费量(g/天)+受试物钙含量

粪钙(g/天)＝粪便钙含量(mg/g)×粪便排出量(g/天)

钙的表观消化率(％)＝(摄入钙-粪钙)/摄入钙×100％；

2)股骨密度测定：股骨样品采用单光子骨密度仪(SD-1000)测定中点及远心端的骨密度；

3)钙吸收实验和骨钙含量测定：取烘干至恒重的右侧股骨称重、经混和酸(硝酸∶高氯酸＝4∶1)湿消化后，以0.5％的氧化镧溶液定容，采用原子吸收分光光度计测定其含钙量。

4、统计处理：数据采用SPSS11.0软件包进行方差分析。

5、实验结果：

5.1对大鼠身长和体重的影响

实验结束后，各给药组大鼠的体重和体重增加值与低钙对照组比较，差异没有显著性(P＞0.05)，碳酸钙对照组及各给药组大鼠实验末期身长和身长净增加值显著高于低钙对照组(P＜0.05或P＜0.01)，且各实施例组大鼠的身长净增长值高于对比例1-2组、阳性对照组(P＜0.05)。

5.2股骨重量、骨钙含量及骨密度的测定

表1：对股骨重量、骨钙含量及骨密度的影响

注：与低钙对照组和碳酸钙对照组比较，^**P＜0.01；与对比例1-2组比较，^#P＜0.05；与阳性对照组相比，^&P＜0.05。

表1结果显示：实施例1-6组动物右侧股骨重量和骨钙含量增加，与低钙对照组和碳酸钙对照组比较，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，表明骨钙结果阳性；与对比例1-2组及阳性对照组比较，有显著性差异(P＜0.05)。实施例1-6组动物左侧股骨中点及远端骨密度与低钙对照组和碳酸钙对照组比较有显著性增加，经统计学检验，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，表明骨密度结果阳性；与对比例1-2组及阳性对照组比较，有显著性差异(P＜0.05)。

5.3钙表观吸收率的测定

表2：对钙表观吸收率的影响

注：^*表示与碳酸钙对照组比较，P＜0.05。

表2结果显示：实施例1-6组、对比例1组和阳性对照组动物钙的表观吸收率与相同水平的碳酸钙对照组比较有增加，经统计学检验，差异有显著性意义(P＜0.05)，表明本发明样品可以作为补钙剂。

实验小结：本发明提供的组合物可以补充钙，效果优于现有技术。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种增加骨密度的组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的原料制成：碳酸钙0.5-35份，硫酸氨基葡萄糖0.5-30份，硫酸软骨素0.05-3份，胶原蛋白0.1-10份，姜黄提取物0.08-5份；所述姜黄提取物为姜科植物姜黄的干燥根茎的醇提物，姜黄素含量大于60%。 

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的原料制成：碳酸钙2-25份，硫酸氨基葡萄糖2-20份，硫酸软骨素0.2-2份，胶原蛋白0.5-6份，姜黄提取物0.3-4份。 

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物由以下重量份的原料制成：碳酸钙5.5-18份，硫酸氨基葡萄糖5-15份，硫酸软骨素0.5-1.5份，胶原蛋白1.5-5份，姜黄提取物0.8-2.5份。 

4.含权利要求1-3任一项所述组合物的制剂，其特征在于，该制剂由组合物和药学上可接受的载体或稀释剂组成。 

5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液。 

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂。 

7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述片剂由组合物和以下辅料中的一种或几种组成：微晶纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、糊精、羟甲基淀粉钠或聚乙烯吡咯烷酮。 

8.一种制备权利要求7所述制剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与辅料混合均匀，加入8-15%淀粉浆搅拌均匀后制粒，干燥，整粒，加入姜黄提取物和剩余辅料，混合均匀后压片，即得。 

9.权利要求1-3任一项所述的组合物或权利要求4-7任一项所述的制剂在制备预防或治疗骨质疏松症的药物、保健品或保健食品中的应用。