CN102690303A - 1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，本发明的依次按照下述步骤制备而成：(1)向反应釜中加入部分N，N-二甲基甲酰胺及氢化钠；(2)将双丙酮-D-葡萄糖完全溶解于剩余的N，N-二甲基甲酰胺中，制得混合液；(3)将步骤(2)中制得的混合液，于50℃以下缓慢滴加到反应釜中，混合均匀；(4)向反应釜中缓慢滴加苄基氯，反应5～24小时；(5)对反应产物萃取、清洗、干燥、减压蒸馏，制得1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。本发明的制备方法，可使反应充分彻底，无原料残留，且操作方法简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，尤其涉及一种1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法。
背景技术
目前工业上大多以双丙酮葡萄糖及苄基氯为原料，在氢化钠作用下对3号位羟基进行苄基化，制备1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。WO2011/014793A2公开了一种α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，制备方法中首先是将溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到反应釜中，然后依次加入氢化钠及苄基氯，最后将双丙酮葡萄糖的DMF溶液加入到上述混合溶液中，但如果按照上述加料次序，反应不完全，并有一部分原料反应不充分彻底，即使是增加反应时间和反应温度都不能完全彻底反应，存在着后处理工序繁杂、经济损失严重等缺陷。专利CN101555226A公开了一种N-苄基-9，10-二氢吖啶类化合物及其制备方法，所用有机溶剂为二乙二醇二甲醚或者四氢呋喃，溶剂毒性大，价格贵，并且其反应温度90-100℃，温度高，不易操作。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供一种反应充分彻底、操作简单的1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法。
本发明的1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，依次按照下述步骤制备而成：
(1)向反应釜中加入部分N，N-二甲基甲酰胺及氢化钠；
(2)将双丙酮-D-葡萄糖完全溶解于剩余的N，N-二甲基甲酰胺中，制得混合液；
(3)将步骤(2)中制得的混合液，于50℃以下滴加到反应釜中，混合均匀；
(4)向反应釜中滴加苄基氯，反应5～24小时；
(5)对反应产物萃取、清洗、干燥、减压蒸馏，制得1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
其中，所述部分N，N-二甲基甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺总重量的50～55％。
另外，所述氢化钠为以重量百分含量为20％～60％分散在矿物油中的氢化钠。
另外，在步骤(4)中，所述反应的温度为45℃～50℃。
另外，在步骤(1)中，所述反应釜内为惰性气体气氛；所述惰性气体气氛为氮气气氛或氩气气氛。
另外，在步骤(5)中，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯；所述清洗为以10％～20％的氯化钠溶液反复清洗反应产物。
另外，在步骤(5)中，以硫酸钠粉末，于室温下干燥反应产物。
另外，在步骤(5)中，所述减压蒸馏的温度为45～50℃、压力为-0.095MPa～-0.090MPa。
本发明的制备方法中，所述1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷由下述重量份的各成分制备而成：
其中，各成分的重量比优选为：
另外，在步骤(3)及步骤(4)中，加入混合液及苄基氯后，会放出热量，需控制反应釜温度不超过50℃，但为了确保反应的进行，温度不应低于40℃。即，在步骤(3)及步骤(4)中，优选于40℃～50℃环境中进行。
本发明以双丙酮-D-葡萄糖及苄基氯为原料，在氢化钠作用下对3号位羟基进行苄基化，制备1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷，即：
上述反应首先是双丙酮-D-葡萄糖和氢化钠进行反应，脱掉羟基上面的氢，然后生成的中间体与氯化苄反应，生成产物1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。传统方法是先将原料和氯化苄溶于DMF中，然后加入氢化钠，使之反应，两者均为放热反应，第一个反应产生的热量可以同时引发第二个反应的进行，但是这样就使得产生的热量过多，一方面要控制温度，防止出现喷料，导致反应失败，同时温度过低就要影响反应的彻底转化。而本发明的制备方法是首先将溶剂DMF加入到反应釜中，然后加入氢化钠，在一定温度范围内，将双丙酮葡萄糖的DMF溶液加入到上述混合溶液中，可以使双丙酮-D-葡萄糖与氢化钠完全彻底反应。然后再接着向反应体系中滴加苄基氯，使上述反应的中间体接着与氯化苄反应，不用开冰浴降温，同时放出的热量可以促进反应的进行，使之能完全转化，进而使反应更加充分彻底。
附图说明
图1为实施例制得的1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡 萄糖苷的核磁共振氢谱图。
图2为实施例制得的1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1.投料前确定反应釜干净并干燥。
2.首先向反应釜中通入氩气，打开搅拌，加入55Kg DMF，之后加入8Kg氢化钠(以40％的重量百分含量分散在矿物油中)，搅拌20分钟。
3.将50Kg双丙酮-D-葡萄糖完全溶解于50Kg DMF中，然后将此溶液慢慢滴加入反应釜中，整个滴加过程要通过开冷凝水等降温措施保证反应液温度低于50℃，滴加完毕后搅拌半小时。
4.向反应釜中慢慢滴加38.5Kg苄基氯，滴加时要通过开冷凝水等降温措施确保反应液的温度低于50℃。滴加完毕后，通过蒸汽和冷凝水等保温措施确保反应液保持在45℃～50℃范围内，搅拌反应5小时。
5.待反应完全，开冷凝水将反应液降温至15℃，加入500Kg冰水淬灭反应，反应液保持在15℃搅拌1小时。以乙酸乙酯∶异己烷＝1∶1为展开剂进行点板检测，只有产物点，未发现原料点。且GC检测(气相色谱)双丙酮-D-葡萄糖含量0.9％。
6.用乙酸乙酯对反应液萃取3次，每次用量为500Kg。使用展开剂为乙酸乙酯∶异己烷＝1∶1的点板检测水相中没有产物。合并有机相，用重量百分含量为20％的氯化钠溶液清洗有机相，最后用16KgNa2SO4干燥。减压蒸馏(温度为45℃、压力为-0.095MPa)，制得1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
由图1及图2可知：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.31(s，3H)；1.37(s，3H)；1.43(s，3H)；1.49(s，3H)；3.98-4.09(m，2H)；4.11(ddd，J＝3.76，7.19，8.55Hz，2H)；4.36(d，J＝6.01，7.71Hz，1H)；4.58(d，J＝3.72Hz，1H)；4.65-4.67(m，2H)；5.89(d，J＝3.76，13.33Hz，1H)；7.26-7.35(m，5H)ppm.
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝25.40；26.20；26.75；26.80；67.36；72.32；72.48；81.29；81.66；82.62；105.26；108.93；111.73；127.60；127.79；128.36；137.61ppm.
由核磁共振氢谱图及核磁共振碳谱图可以确认，制得的产物为1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
实施例2
1.投料前确定反应釜干净并干燥。
2.氮气充分置换反应釜中的空气，打开搅拌，加入50Kg DMF，之后加入10Kg氢化钠(以20％的重量百分含量分散在矿物油中)，搅拌20分钟。
3.将55Kg双丙酮-D-葡萄糖完全溶解于50Kg DMF中，然后将此溶液慢慢滴加入反应釜中，整个滴加过程要通过开冷凝水等降温措施保证反应液温度低于50℃，滴加完毕后搅拌半小时。
4.向反应釜中慢慢滴加35Kg苄基氯，滴加时要通过开冷凝水等降温措施确保反应液的温度低于50℃。滴加完毕后，通过蒸汽和冷凝水等保温措施确保反应液保持在45℃～50℃范围内搅拌24小时。
5.待反应完全，开冷凝水将反应液降温至20℃，加入500Kg冰水淬灭反应，反应液保持在20℃搅拌1小时。以乙酸乙酯∶异己烷＝1∶1为展开剂进行点板检测，只有产物点，未发现原料点。且GC检测双丙酮-D-葡萄糖含量0.8％。
6.用乙酸乙酯对反应液萃取3次，每次用量为500Kg，展开剂为乙酸乙酯∶异己烷＝1∶1的点板检测水相中没有产物。合并有机相，用重量百分含量为10％的氯化钠溶液清洗有机相，最后用20Kg Na2SO4 干燥。减压蒸馏(温度为50℃、压力为-0.090MPa)，制得1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
与实施例1相同，进行氢谱及碳谱谱图测试，结果可以验证产物为1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
实施例3
1.投料前确定反应釜干净并干燥。
2.首先向反应釜中通入氩气，打开搅拌，加入66Kg DMF，之后加入6Kg氢化钠(以60％的重量百分含量分散在矿物油中)，搅拌20分钟。
3.将45Kg双丙酮-D-葡萄糖完全溶解于54Kg DMF中，然后将此溶液慢慢滴加入反应釜中，整个滴加过程要通过开冷凝水等降温措施保证反应液温度为50℃，滴加完毕后搅拌半小时。
4.向反应釜中慢慢滴加50Kg苄基氯，滴加时要通过开冷凝水等降温措施确保反应液的温度低于50℃。滴加完毕后，通过蒸汽和冷凝水等保温措施确保反应液保持在45℃～50℃范围内搅拌15小时。
5.待反应完全，开冷凝水将反应液降温至15℃，加入500Kg冰水淬灭反应，反应液保持在15℃搅拌1小时。以乙酸乙酯∶异己烷＝1∶1为展开剂进行点板检测，只有产物点，未发现原料点。且GC检测双丙酮-D-葡萄糖含量1％。
6.用乙酸乙酯对反应液萃取3次，每次用量为500Kg，展开剂为乙酸乙酯∶异己烷＝1∶1的点板检测水相中没有产物。合并有机相，重量百分含量为15％的氯化钠溶液清洗有机相，最后用16Kg Na2SO4干燥。减压蒸馏(温度为45℃、压力为-0.095MPa)，制得1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
与实施例1相同，进行氢谱及碳谱谱图测试，结果可以验证产物为1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
Claims (10)
1.2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷的制备方法，其特征在于，依次按照下述步骤制备而成：
(1)向反应釜中加入部分N，N-二甲基甲酰胺及氢化钠；
(2)将双丙酮-D-葡萄糖完全溶解于剩余的N，N-二甲基甲酰胺中，制得混合液；
(3)将步骤(2)中制得的混合液，于50℃以下滴加到反应釜中，混合均匀；
(4)向反应釜中滴加苄基氯，反应5～24小时；
(5)对反应产物萃取、清洗、干燥、减压蒸馏，制得1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述部分N，N-二甲基甲酰胺为N，N-二甲基甲酰胺总重量的50～55％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢化钠为以重量百分含量为20％～60％分散在矿物油中的氢化钠。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述反应的温度为45℃～50℃。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应釜内为惰性气体气氛；所述惰性气体气氛为氮气气氛或氩气气氛。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述萃取的萃取剂为乙酸乙酯；所述清洗为以10％～20％的氯化钠溶液反复清洗反应产物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，以硫酸钠粉末，于室温下干燥反应产物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，所述减压蒸馏的温度为45～50℃、压力为-0.095MPa～-0.090MPa。
9.根据权利要求1～8任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷由下述重量份的各成分制备而成：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述1，2，5，6-二-异亚丙基-3-O-苄基-α-D-呋喃葡萄糖苷由下述重量份的各成分制备而成：
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