CN102657827A - 治疗肝胆疾病的中药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝胆疾病的中药及其制备方法，采用如下组合的中药原料配方：酒大黄60-120g，绿豆260-340g，猪胆粉20-40g，栀子10-20g，郁金5-10g。将配方中酒大黄、绿豆、猪胆粉及50％的郁金同时粉碎为80-100目的药粉，备用；另取配方中栀子及剩余50％的郁金，加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮2小时，滤过；第二次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并两次滤液，滤液浓缩至成浸膏(60℃，比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材直接混合，干燥温度为：60℃，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。本发明与现有技术相比具有以下优点：成本低廉、使用方便、见效快，可达到根治不复发。对慢性肝炎，肋痛和急慢性胆囊炎，胆管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝有很好的疗效。

Description

治疗肝胆疾病的中药及其制备方法

技术领域：治疗肝胆疾病的中成药及其制备方法。

背景技术：胆囊炎是细菌性感染或化学性刺激(胆汁成分改变)引起的胆囊炎性病变，为胆囊的常见病。在腹部外科中其发病率仅次于阑尾炎，本病多见于35～55岁的中年人，女性发病较男性为多，尤多见于肥胖且多次妊娠的妇女

胆囊炎分慢性胆囊炎和急性胆囊炎，慢性胆囊炎是指胆囊的慢性炎症。是胆囊的一种最常见的疾病。一般多由急性胆囊炎未彻底治愈引起。慢性胆囊炎者，平时可以无任何表现，或只有轻微的类似胃病的一些表现，但常反复急性发作。发作时疼痛难忍，十分痛苦。目前，临床上一般系用手术切除，以求根治。

对于慢性胆囊炎，目前只能用消炎利胆药控制症状。但即使用消炎利胆药，症状改善也未必理想，急性发作也不可避免。

胆囊炎发现伴有胆结石实属常见，往往被建议手术摘除胆囊。可手术却不是理想的治疗方案。胆囊摘除手术并不复杂，但是没了胆囊对你来说却是一个隐患。胆囊并不象阑尾一样可有可无。胆囊摘除后，脂肪的消化能力受到很大影响，很多人由于腹泻等反应不敢吃生冷和有脂肪的食物，生活质量受到很大影响。

另外，大多数胆囊炎患者会合并肝胆结石。切除胆囊后，肝内结石依然存在，会引起手术残端结石的复发。如果继发胆总管结石，还可引发急性胰腺炎。肝胆本身具有很强的自我清洗能力，能按照生理节律将每天的代谢废弃物排出体外。但是，由于大气和水污染、农药残留、长期服药、快节奏生活、饮酒、应酬、高蛋白高脂肪摄如入过多，加上熬夜、工作和生活压力等因素，影响肝脏自我清洗的能力，现代社会90％以上成年人的肝胆内残留大量的代谢废弃物。胆囊炎患者由于胆囊收缩能力下降，就更加重了废弃物的残留。

慢性肝炎指的是多是由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超过半年，而转为慢性的肝炎。也有很慢性肝炎多人感染肝炎病毒后，起病隐匿，发现时已经成为慢性肝炎，慢性肝炎传染性较强。

慢性肝炎多是从急性病毒性肝炎转变而来，机体自身免疫功能紊乱，长期应用损害肝脏药物及机体对药物过敏，酗酒以及某种酶的缺乏，代谢紊乱等均可导致本病的发生。

 不同肝炎病毒的急性感染，转变为慢性肝炎的可能性显然不同。甲型和戊型肝炎病毒感染，在急性期过后，疾病自限，预后良好，不发生病毒持续携带状态，亦不转变为慢性肝炎或肝硬化；急性乙型肝炎约15％左右转变为慢性肝炎，约20％发展为肝硬化，约0.6％发生肝癌；丙型肝炎亦约有36％(26％～55％)转变为慢性肝炎。

目前治疗胆囊炎的药物主要为消炎利胆片，治愈率较低，且均需其它长期服用；见文献“氟哌酸与消炎利胆片联用治疗慢性胆囊炎95例临康观察”中报道；治疗肝病的中药主要为护肝片：需长期服用，并且对病症无法治愈。见文献“医学专家称国内目前尚无清除乙肝病毒药”中报道。

发明内容：本发明的目的是提供一种采用口服方式、疗效显著的治疗肝胆疾病的中药及其制备方法。本发明技术方案为：治疗肝胆疾病的中药，采用如下组合的中药原料配方：采用如下组合的中药原料配方：酒大黄60-120g，绿豆260-340g，猪胆粉20-40g，栀子10-20g，郁金5-10g。

本发明所述的制备方法为：将中药原料配方中的酒大黄、绿豆、猪胆粉按照质量比例准备好后粉碎为80-100目的药粉备用；在配方含量中取得质量百分比为50％的郁金粉碎为80-100目的药粉备用；取配方中栀子及剩余质量百分比50％的郁金，加水煎煮两次，第一次加水8倍量煎煮2小时，滤过，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并两次滤液，将滤液浓缩成浸膏(60℃测定比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材直接搅拌混合，对搅拌混合后的药物采用干燥箱进行干燥处理，干燥温度为：60℃，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。

本发明的特点：在最大限度提取功效成分基础上又能制成制剂综合开发的。具体为：处方中郁金主要功效成份为挥发油及多糖，其挥发油含量较多，但若将其全部粉碎后入药，由于郁金中挥发油成份使药粉不易混合，但若全部水提，则又不能保留郁金中的挥发油成分，因此采用一部分用水提取一部分直接粉碎入药，这样可最大限度地保留治疗肝胆疾病的功效成份。处方中酒大黄主要功效成分为大黄酸、绿豆主要功效成分为氨基酸，两者均不耐高温，因此不能提取；猪胆粉中的胆酸也不溶于水，溶于高浓度的乙醇，而高浓度的乙醇在生产中危险性非常高，不易应用，因此确定将上述三种成分直接粉碎后入药，最大程度的保证药品的疗效。综上所述，本发明的制备方法优势在于即保留处方中各味药的功效成分，又能结合现代的中药提取工艺将其制成最适宜的制剂。

本发明所治病症由郁热蕴结于肝胃，使肝失调达，胆失疏泄，胃失和降，故方中重用绿豆甘凉入胃经，清热解毒为君药，《本草汇言》言其能“清暑热，静烦热，润燥热，解毒热”。猪胆粉苦寒入肝胆经，清解肝胆郁热，《本草纲目》谓其有“明目，清心脏，凉肝脾”之功；酒制大黄苦寒入肝胃经，清热泻火，凉血解毒，《本经》言其能“下瘀血，血闭，寒热，破症瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”，共为臣药，助君药清热解毒之力。郁金性寒入肝胆经，能清利肝胆湿热，《本草汇言》其能散郁滞。栀子味苦，气寒，入于肝、肺，亦能入心，《本草新编》其可升可降，阴中阳也，无毒。专泻肝中之火。郁金和栀子同为佐之药，五药合用共奏清肝胃郁热之功，故本方能治疗慢性肝炎，肋痛和急慢性胆囊炎，胆管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等功效。

依据临床效果实验说明：本发明与现有技术相比具有以下优点：成本低廉、使用方便、见效快，不需长期服用，可达到根治不复发。对治疗慢性肝炎，肋痛和急慢性胆囊炎，胆管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等有良好的功效。

一、主要药效学

(一)、试验目的：通过实验，验证本发明产品胶囊的药理作用，为临床用药提供参考依据。

(二)、受试药物：本发明产品临床用量：每粒0.42g，5粒/次；2-3次/日。使用前称取一定量本发明产品胶囊的胶囊内容物，再加入一定量的水，搅拌均匀，配成相应浓度的溶液备用。

阳性对照：消炎利胆片(H9D006)

护肝片(20090428)。

(三)、本发明产品胶囊对小鼠热板痛的影响

实验方法雌性昆明种小白鼠若干只，供试验筛选用。将恒温水浴调节至55±0.5℃，将小鼠放到热板上，测定小鼠的正常痛阈反应(舔后足，踢后腿或跳跃)时间(以平均值不超过30s为合格)。取筛选合格小白鼠50只，将其随机分为5组，每组10只。即高剂量组2.6g/kg，中剂量组1.3g/kg，低剂量组0.65g/kg，空白组给予等体积水，阳性对照组给予消炎利胆片0.91g/kg。灌胃给药，每天一次，连续七天。第七天末次灌胃给药后15，30，60min，同上述方法测定痛阈反应。如小鼠在热板上60s仍无痛阈反应，取出按60s计算，将所测得的痛阈反应时间值按下式计算各组不同时间痛阈值提高百分率。

痛阈值提高百分率＝(用药后平均反应时间-用药前平均反应时间)÷用药前平均反应时间×100％。

实验结果：本发明产品胶囊各剂量组和阳性药组与空白对照组组间比较差异有显著性意义p＜0.05，且在给药后60min与空白组比较有极显著性差异p＜0.01，阳性对照组在给药后60min与空白组比较p＜0.05，且各给药组小鼠给药后与空白组比较其痛阈明显提高，痛阈提高率明显增大。

实验结论：本发明产品胶囊各剂量组和阳性药组与空白对照组组间比较差异有显著性意义p＜0.05，且在给药后60min与空白组比较有极显著性差异p＜0.01，阳性对照组在给药后60min与空白组比较p＜0.05，且各给药组小鼠给药后与空白组比较其痛阈明显提高，痛阈提高率明显增大。

(四)本发明产品胶囊对小鼠醋酸扭体痛的影响

实验方法：昆明种小白鼠50只，雌雄兼用，将其随机分为5组，每组10只。即高剂量组2.6g/kg，中剂量组1.3g/kg，低剂量组0.65g/kg，空白组给予等体积水，阳性对照组给予消炎利胆片0.91g/kg。灌胃给药，每天一次，连续七天。第七天末次灌胃给药后30min，给予各组小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只，观察注射醋酸后20分钟内，各组小鼠首次扭体的时间及各鼠出现扭体反应次数，比较各给药组与空白组扭体反应差异性。

实验结果：本发明产品胶囊各剂量组和阳性药组与空白对照组组间比较差异无显著性意义，p＞0.05，但受试物高剂量组、低剂量组及阳性对照组能明显减少受试动物的扭体次数，在一定程度上起到镇痛作用。

实验结论：分析表明，各给药组对醋酸刺激所致小鼠疼痛具有一定的缓解作用。

(五)、本发明产品胶囊对二甲苯致小鼠耳廓炎症的影响

取合格小白鼠50只，雌雄兼用，将其随机分为5组，每组10只。即高剂量组2.6g/kg，中剂量组1.3g/kg，低剂量组0.65g/kg，空白组给予等体积蒸馏水，阳性对照组给予消炎利胆片0.91g/kg。灌胃给药，每天一次，连续七天。第七天末次灌胃给药后30min，各鼠右耳滴二甲苯50ul/只致炎，15min后处死动物，以直径6mm的打孔器取左右耳相同部位耳片称重，以左右耳片重量差为炎症肿胀度，

实验结果：本发明产品胶囊各剂量组及阳性对照药组与空白组组间炎性肿胀度比较，空白组肿胀度高于各给药组，且本发明产品胶囊高剂量组与空白组比较，差异有显著性意义，p＜0.05，其余各组差异均无显著性意义。

实验结论：实验结果分析表明，本发明产品胶囊各剂量组及阳性对照药对二甲苯致小鼠耳廓炎症有一定的抑制作用，其中本发明产品胶囊高剂量组对于耳肿具有明显抑制作用，提示本发明产品胶囊对于耳肿的抑制作用呈剂量依赖性。

(六)、本发明产品胶囊对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

实验方法：昆明种小白鼠50只，雌雄兼用，将其随机分为5组，每组10只。即高剂量组2.6g/kg，中剂量组1.3g/kg，低剂量组0.65g/kg，空白组给予等体积水，阳性对照组给予消炎利胆片0.91g/kg。灌胃给药，每天一次，连续七天。第七天末次灌胃给药后30min，各鼠静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水液0.1ml/10g，随即注射0.6％醋酸0.2ml/只，20min后脱颈椎处死动物，剪开腹部皮肤，以生理盐水分数次洗涤腹腔，取洗出液合并，加生理盐水至10ml，3000rpm/min离心15min，取上清液于590nm处比色，以吸光度为炎性渗出指标。

实验结果：本发明产品胶囊各剂量组及阳性对照药组与空白组组间吸光度比较，空白组高于给药组，且各给药组与空白组比较差异均具有显著性意义。

实验结论：实验结果分析表明，各给药组能明显抑制醋酸诱导的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，各给药组药物具有一定的抗炎作用。

(七)、本发明产品胶囊对胆汁流量的影响

按文献法，取体重200g以上SD大鼠50只，雌雄各半，分为5组，即本发明产品胶囊高、中、低剂量组，阳性药物消炎利胆片组，空白对照组，给药剂量分别为受试药高剂量组1.8g/kg、中剂量组0.9g/kg、低剂量组0.45g/kg、阳性对照药消炎利胆片组0.63g/kg、空白组给予等体积生理盐水。试验前12小时禁食不禁水，试验时以水合氯醛麻醉，仰位固定，沿腹正切2-5cm开腹，找出胃幽门部，翻转十二指肠，找到胆管，在其下方穿线，结扎乳头部，向肝脏方向作v形切口，插入引流导管，固定，收集胆汁，手术后以止血钳夹闭腹壁，纱布覆盖保温。稳定20min后，先收集胆汁30min，作为给药前正常值，然后经十二指肠注射给药，给药后每30min收集胆汁1次，共3次。

实验结果：本发明产品胶囊各剂量组及阳性对照药组与空白组组间进行给药前及给药后累计胆汁流量比较，给药前30min内各给药组与空白组胆汁流量比较差异均无显著性意义，给药后给药组与空白组累计胆汁流量比较差异有显著性意义，除本发明产品胶囊中剂量组外(p＜0.05)，其余各给药组与空白组比较差异均具有极显著性意义(p＜0.01)。

实验结论：实验结果分析表明，三种剂量的受试药物及阳性药物均能显著增加大鼠胆汁排泌量。空白对照组在给予生理盐水后的90min内，胆汁排泌量呈缓慢增加趋势，而受试药物及阳性药物皆使胆汁流量较给药前的本底值增加，提示受试药物及阳性药均具有促进胆汁分泌的作用。

(八)、本发明产品胶囊对CCL₄所致小鼠急性肝损伤的影响

昆明种健康小鼠60只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为6组，每组10只。分别为正常组，模型组，低、中、高剂量给药组及阳性对照组。给药组小鼠灌胃给予本发明产品胶囊，低剂量组为0.65g/kg，中剂量组1.30g/kg，高剂量组2.60g/kg，阳性对照药组给予护肝片2.19mg/kg，每天一次，连续7d。正常组和模型组小鼠灌胃给予蒸馏水，0.4ml/只。最后一次给药24h后，模型组小鼠和给药组小鼠腹腔注射1％CCl₄大豆油溶液(v∶v)0.1ml/10g体重，空白对照组给予同等剂量的大豆油溶液，禁食不禁水。16h后，小鼠眼眶取血，测定血清中ALT、AST，颈椎脱臼处死小鼠，取肝组织，称重.计算肝脏指数，肝脏指数＝肝脏重量÷体重×100％，切取0.5g肝脏做组织病理学检查，同时取部分肝脏制备10％肝组织匀浆，-80℃保存备用，测定肝组织SOD、MDA含量。

实验结果：

1.肝组织肉眼观察

实验结束时，取肝脏进行肉眼观察，空白对照组被膜光滑，呈红褐色，质地柔软；模型对照组肝脏与膈肌及肝小叶间粘连严重，色淡，质地偏硬，边缘较钝，胞膜表面粗糙，部分呈结节样并附有白色脓状物，其肝脏指数高于空白对照组。各治疗组肝小叶间也有粘连，但程度较模型对照组轻，色暗红，质地中等，肝脏指数略高于空白对照组而明显低于模型组。

2.生化指标检测结果

本发明产品胶囊各剂量组及阳性对照药组与空白组组间进行生化指标比较，模型组小鼠血清ALT、AST的水平均极显著地高于空白对照组(p＜0.01)，其组织SOD含量明显低于空白组(p＜0.01)、而组织MDA含量显著高于空白组(p＜0.01)。各给药组小鼠血清ALT、AST的水平显著低于模型组(p＜0.01)，组织SOD含量明显高于模型组(p＜0.05)，组织MDA含量低于模型组且高剂量组具有显著性差异(p＜0.05)。

实验结论：各给药组小鼠肝脏指数与模型组比较未见显著性差异，但模型组小鼠的肝脏指数明显高于各给药组，综合各生化指标的结果分析，可以认为本发明产品胶囊各剂量组对于小鼠急性实验性肝损伤具有一定的保护作用，且这种作用呈剂量相关性。

(九)、本发明产品胶囊对CCL₄所致大鼠慢性肝损伤的影响

实验方法：取SD大鼠50只，随机分成5组，分别为空白对照组，模型对照组，本发明产品胶囊低、高剂量组，阳性对照组。每组10只动物，除空白对照组外，其它各组均给予腹腔注射10％的四氯化碳大豆油溶液(V/V)，0.1ml/100g，每周二次，连续10周，而空白对照组则按0.1ml/100g给予不含四氯化碳的大豆油溶液。造模的同时给药，本发明产品胶囊低、高剂量组灌胃给药剂量分别为0.45g/kg、1.8g/kg，阳性对照组灌胃给药剂量为1.61mg/kg，模型对照组和空白对照组灌胃给予等容量蒸馏水，每日给药一次，连续10周。实验中观察各组大鼠的精神状态、活动情况、毛发光泽度、进食以及排泄情况，每周称重一次。第10周末，大鼠禁食禁水12小时，称体重，全部动物取血及肝脏组织备用。

生化指标检测方法：大鼠以20％水合氯醛溶液腹腔注射麻醉后，沿腹正中线暴露其腹腔脏器。暴露腹主动脉，并用取血针刺入，而后以负压真空管取血5ml。37℃水浴10min，3000rpm/min离心10min，取上清。半自动生化分析仪测定血清生化指标AST、ALT、Tp和ALB。

取肝脏组织、测定羟脯氨酸：大鼠腹主动脉取血后，迅速取其肝脏，置冰冷的生理盐水中反复冲洗，剔除脂肪及结缔组织，称重，计算肝脏指数，方法同4，取部分肝脏置于10％甲醛溶液中，待做组织病理学检查，同时切取部分肝脏约0.5g左右，置于Ep管内，迅速转移至-80℃冰箱保存备用，羟脯氨酸测定采用碱水解法，按试剂盒操作。

实验结果：

1.动物一般情况

实验过程中，模型对照组的大鼠在腹腔注射CCL₄后均有趴伏，体态呆板，精神萎靡，食欲减退，行动迟缓等现象，一般经12-24小时后可恢复，并表现为毛发光泽度差，多数大鼠出现腹泻等症状。而各药物组的大鼠在初期情况好于模型对照组，行为活动基本正常，注射CCL₄2周后雌性大鼠陆续出现扭体、精神萎靡，食欲减退，行动迟缓等现象，一般次日可恢复，但毛色光泽度差，出现腹泻症状，注射CCL₄4周后雄性大鼠也出现类似雌性大鼠的症状，但状态与模型组比较为佳。空白对照组大鼠精神状态好，食欲佳，大便正常、体重增长明显。

2.肝组织肉眼观察

实验结束时，取肝脏进行肉眼观察，空白对照组被膜光滑，呈红褐色，质地柔软；模型对照组肝脏与膈肌及肝小叶间粘连严重，呈土黄色，质地偏硬，边缘较钝，胞膜表面粗糙，部分呈结节样并附有白色脓状物，其肝脏指数明显高于空白对照组(p＜0.01)。各治疗组肝小叶间也有粘连，但程度较模型对照组轻，色暗红，质地中等，肝脏指数略高于空白对照组而明显低于模型组(p＜0.05)。

3.生化指标检测结果

各组生化指标检测结果表明，模型组大鼠血清ALT、AST的水平均极显著地高于空白对照组(p＜0.01)，TP、ALB均明显下降(p＜0.01)，且组织中羟脯氨酸含量明显上升高于空白对照组(p＜0.01)。各给药组大鼠血清ALT、AST的水平均显著低于模型组(p＜0.01)；TP、ALB水平均明显高于模型组且高剂量组ALB与模型组比较有显著性差异(p＜0.05)；各给药组肝组织中羟脯氨酸含量明显低于模型组(p＜0.01)。

实验结论：实验结果分析表明，本发明产品胶囊及阳性对照药可以通过减轻肝组织损伤的形态学变化，降低血清ALT、AST及肝脏组织Hyp的水平，提高TP、ALB的含量，从而有效地缓解CCL₄诱导的大鼠慢性肝损伤。

实验总结：综上所述，供试药本发明产品胶囊具有抗炎、镇痛作用，可以明显增加大鼠胆汁流量，具有利胆作用，对实验性肝损伤具有一定的保护作用，临床上可以将其用于治疗慢性肝炎，肋痛和急慢性胆囊炎，胆管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等功效。

二、本发明急性毒性：

(halflethaldose，LD₅₀)为临床安全用药提供参考依据。方法：取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌雄各半。先在实验室饲养2日，以适应实验室环境。实验前禁食，不禁水，以50％浓度的本发明产品胶囊溶液，0.8ml/20g/次，1天给小鼠灌胃1次，给药后正常喂养，观察7日内小鼠有无行为活动异常及死亡，各鼠皮毛、二便、饮食状态等有无异常改变。药后24h以及7d内小鼠行为活动自如，饮食正常，皮毛光泽，二便未见异常变化，7d内未见小鼠死亡。最大耐受量测定结果为20g/kg，相当于临床成人用药量的222倍，实验结果显示本发明产品胶囊毒性低微。

三、本发明长期毒性实验

本发明以0.45g/kg、2.25g/kg、4.5g/kg高、中、低三个剂量组灌胃给药，每天1次，连续用药3个月。停药后每组留10只动物(雌雄各半)，再饲喂3周进行恢复期观察。给药及恢复期间，观察实验大鼠体重、摄食量、行为活动、精神状况、毛色及二便等状况，

将80只SD大鼠，雌雄各半，随机分为4组，即本发明产品胶囊高、中、低剂量组及空白对照组，每组20只，按体重3ml/200g灌胃给药，剂量为高剂量组：4.5g/kg、中剂量组：2.25g/kg、低剂量组：0.45g/kg，空白对照组给予水，每天给药1次，连续给药3个月。三个月末取10只动物，从大鼠腹主动脉取血，部分至抗凝管中，用于血液学指标检测，部分至血液生化管内制备血清，用于血液生化指标检测检，取血后处死动物，取脏器包心、肝、脾、肺、肾，称其重量计算脏器指数，并切下部分脏器置10％甲醛溶液中，备用。其余动物停药后继续观察3周，三周末同上述操作进行各指标检测。

体重实验结果：给药期间除高剂量组、中剂量组动物在给药后第九周，低剂量组给药后第十周开始出现腹泻症状且高剂量组伴有轻度嗜睡外，各用药组的动物在给药期间的摄食量、行为活动、精神状况及毛色均未见异常。虽在此期间用药组动物出现了体重增长缓慢甚至体重减轻的症状且与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，但实际观察中并未见实验动物体重急剧下降以至影响其正常行为的现象，且上述腹泻及轻度嗜睡症状在停药恢复期间并未出现，各给药组与空白组动物在恢复期间体重均增加，差异无显著性意义。

血液学指标实验结果：由表2给药期间，用药组与空白对照组间各血液学指标比较，虽个别组的个别指标(低剂量组的LYMPH％、HGB、RBC、高剂量组的RBC)出现显著性差异(P＜0.05)，但这些数值也均处于正常值范围内，属正常波动，且恢复期结束后，给药组与空白对照组各指标间比较无显著性差异(P＞0.05)。

血液生化学指标检测结果：由表3知，给药期间及恢复期末，各给药组与空白对照组各生化指标间比较无显著性差异(P＞0.05)。

系统尸解及组织病理学检查结果：由表4知，给药期间，用药组与空白对照组间脏器指数比较，各给药组脾、肺脏器指数高于对照组且差异具有显著性意义(P＜0.01)，但在进行系统尸解时各给药组除脾、肺略微增大外(个别动物)，其余主要脏器被膜光滑、外观圆整、质地与色泽与空白对照组比较均未见明显改变，且恢复期结束后，用药组与空白对照组间脏器指数比较，未见显著性差异(P＞0.05)，系统尸解时各给药组主要脏器与空白组比较未见明显改变。

实验结论：本发明产品胶囊连续用药3个月，用药后期给药动物出现腹泻体重减轻的症状，且给药组动物肺脏、脾脏有增大趋向，但停药后上述症状在恢复期内均恢复至正常，分析出现上述症状的原因可能是本品处方中含有大黄所致，故建议将上述可能出现的症状列为本品的副作用。

综上所述，连续用药3个月，各用药组动物一般观察指标、血液学指标、血液生化学指标、脏器系数以及重要组织脏器形态学与空白对照组比较，均未见明显毒性病理性改变。

给药三个月和恢复期结束后检测实验大鼠的血液学指标、血液生化学指标、病理形态学及各脏器系数的变化情况，均未见明显异常改变。

结论：本发明产品胶囊3个月长期毒性实验结果，未发现明显毒性反应。

四、临床

本发明具有清热解毒，疏肝利胆。用于慢性肝炎，肋痛和急慢性胆囊炎，胆管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝。

(一)诊断标准：

慢性肝炎诊断标准：

慢性肝炎西医诊断标准(参照2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》制订)

a.急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HbsAg携带史。

b.具有肝炎症状、体征及肝功能异常。

c.同一病原检验阳性。

发病日期不明，或虽无肝炎病史，但影像学、腹腔镜或肝活体组织病理检查符合慢性肝炎改变，或根据症状、体征、化验综合分析亦可作出诊断。

中医慢性肝炎肝胆郁热证候诊断标准(参照中药新药临床研究指导原则(试行版)制定)。

主症：身目俱黄，黄色鲜明，胁肋疼痛，胃脘疼痛，口干而苦，情绪抑郁或烦躁易怒。

次症：食少，呃逆喛气，喜太息，吞酸嘈杂。

舌质红，苔黄，脉弦数。

具有2个主症以上或1个主症、2个次症以上，结合舌脉即可确诊。

胆囊炎诊断标准：

诊断标准(根据卫生部“中药新药临床研究指志原则”1993版、《实用中医胆病学》人民卫生学出版社1999年版)

慢性胆囊炎西医诊断标准：

①持续右上腹钝痛或不适感，或肩胛区疼痛。

②有恶心、喛气、泛酸、腹胀和胃部灼热等消化不良症状，进食油腻食物后加重。

③病程长，病程经过有急性发作和缓解交替的特点。

④胆囊区有轻度压痛或叩击痛。

⑤B超可见胆囊壁毛糙增厚，胆囊缩小或变形，或伴有胆囊结石。

⑥胆囊造影可见胆囊缩小或变形，胆囊收缩功能不良，或胆囊显影淡薄，或可见胆囊结石。

凡具备⑤、⑥两项中之一，加①-④项中之二项者，即可诊断

急性胆囊炎西医诊断标准：

1.白细胞总数＞10X10的9次方/L核左移。

2.腹部X线胆囊区可见阳性结石。

3.B超检查示胆囊增大，壁厚大于3.5mm，内有强光团伴声影。

4.静脉胆道造影胆囊不显影。

5.CT或MR显示胆囊结石。

中医胆囊炎肝胆郁热证候诊断标准(参照中药新药临床研究指导原则(试行版)制定)。

主症：右上腹钝痛，有轻度压痛或叩击痛，喛气吞酸。

次症：上腹饱胀，进油腻加重，恶心呕吐，口苦咽干。

舌质红，苔黄，脉弦数。

具有2个主症以上或1个主症、2个次症以上，结合舌脉即可确诊。

(二)治疗方法

1、治疗组：肝胆莉宁胶囊，口服，一次5粒，一日2～3次。

2、对照组：慢性肝炎：护肝片。口服，一次4片，一日3次。

慢性胆囊炎：消炎利胆片：口服，一次6片，一日3次

上述药物：慢性肝炎疗程：12周。随访3-6个月。

慢性胆囊炎疗程：4周。

(三)疗效观察性指标

慢性肝炎疗效观察性指标

相关症状、体征

肝、脾脏B超检查

肝功能检查

肝炎病毒标志物检查

胆囊炎疗效观察性指标

主要相关症状

食入作胀，胃纳不馨，喛气，口苦，口干，胁脘胀痛，恶心，便秘，头目眩晕，腰痛，妇女经少、经淡，烘热，心烦等，每周观察其变化。

相关体征

舌，苔，脉，体温，脉搏，中上腹及右上腹压痛及叩击痛，巩膜、皮肤黄染等。

相关理化检查

血白细胞计数及分类。

肝功能检查。

血脂检查。

(四)疗效判定

慢性肝炎疗效评定标准

1、慢性乙型肝炎

显效：症状消失，肝脾恢复正常或回缩，无压痛及叩痛，肝功能复常，HBV DNA、HbeAg、HbsAg均阴转。以上各项指标稳定6个月以上。

有效：症状明显减轻或消失，肝脾肿大稳定不变，无明显压痛及叩痛，肝功能检查恢复正常或较治疗前异常值下降50％以上，HBV DNA、HbeAg、HbsAg有1项阴转。以上各项指标稳定3个月以上。

无效：未达到上述标准者。

2、慢性丙型肝炎

显效：症状消失，肝脾恢复正常或回缩，无压痛及叩痛，ALT复常及HCV RNA阴转。以上各项指标稳定6个月以上。

有效：症状明显减轻或消失，肝脾肿大稳定不变，无明显压痛及叩痛，ALT复常或HCV RNA阴转。以上各项指标稳定3个月以上。

无效：未达到上述标准者。

3、证候疗效判定标准

临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％。

显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％。

有效：症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％。

无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。

注：计算公式(尼莫地平法)：证候积分减少＝(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100％，以百分数表示。

4、主要检测指标的疗效评价

a.降酶

显效：疗程结束后，且较已知药物恢复正常时间缩短，停药3个月以上无反跳者。

有效：疗程结束后，ALT、AST恢复正常，停药3个月以内有反跳现象，但再次用药仍有效者。

无效：达不到上述标准者。

b.退黄(降低血清胆红素)：

显效：SB降至正常时间比已知有效对照药显著缩短，停药3月后无复发。

有效：SB降至正常时间与已知有效对照药无显著性差异者。

无效：达不到上述标准者。

c.恢复血浆白蛋白、球蛋白或血清蛋白电泳比值

显效：疗程结束后，上述比值恢复正常，停药3月后无复发。

有效：疗程结束后，上述比值与对照组比较有显著改善。

无效：疗程结束后，上述比值无明显变化者。

胆囊炎疗效判定

(根据国家中医药管理局全国中医胆石病医疗中心全国协作网络会议制订标准1999)

1、疾病疗效判定标准

临床痊愈：症状体征积人减少≥95％，影像学检查正常。

显效：症状、体征积分减少≥70％，基本影像学检查符合显效标准。

有效：症状、体征积分减少≥30％，影像学检查达有效标准。

无效：症状、体征积分减少＜30％，影像学检查均无改善。

2、影像学疗效判定标准

痊愈：胆囊或胆管壁的壁厚、毛糙、透声三项恢复正常。

显效：以上2项或2项以上改善。

有效：以上1项或1项以上改善。

无效：以上3项都无改善。

(五)统计学处理方法

以t检验，X²检验为主要统计方法。

(六)疗效观察结果

治疗慢性胆囊炎30例。治疗组：慢性胆囊炎痊愈27例(90.0％)，显效1例(3.33％)，有效1例(3.33％)，无效1例(3.33％)。总显效率93.3％，总有效率96.7％。对照组：总显效率76％，总有效率86％。

治疗慢性乙型肝炎30例。显效24例(80.0％)，有效5例(16.7％)，无效1例(3.3％)。总有效率96.7％。对照组：总显效率73％，总有效率82％。

本发明可以显著提高肝胆精密患者的临床疗效，与同类药品文献数据相比疗效相当，口服安全值得在临床上推广使用。

具体实施方式：

一种治疗肝胆疾病的中药，采用如下组合的中药原料配方：酒大黄60-120g，绿豆260-340g，猪胆粉20-40g，栀子10-20g，郁金5-10g。

将中药原料配方中的酒大黄、绿豆、猪胆粉按照质量比例准备好后粉碎为80-100目的药粉备用；在配方含量中取得质量百分比为50％的郁金粉碎为80-100目的药粉备用；取配方中栀子及剩余质量百分比50％的郁金，加水煎煮两次，第一次加水8倍量煎煮2小时，滤过，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并两次滤液，将滤液浓缩成浸膏(60℃测定比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材直接搅拌混合，对搅拌混合后的药物采用干燥箱进行干燥处理，干燥温度为：60℃，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。

实施例1：酒大黄60g，绿豆280g，猪胆粉30g，栀子10g，郁金5g，适于急慢性胆囊炎，胆管炎的治疗。

实施例2：酒大黄80g，绿豆300g，猪胆粉40g，栀子15g，郁金7g，适于脂肪肝和酒精肝的治疗。

实施例3：酒大黄120g，绿豆260g，猪胆粉40g，栀子20g，郁金10g，，适于肝硬化的治疗。

将配方中酒大黄、绿豆、猪胆粉及50％郁金同时粉碎为80-100目的药粉，备用；另取配方中栀子及剩余50％郁金，加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮2小时，滤过，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并两次滤液，滤液浓缩至成浸膏(60℃，比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材直接混合，干燥温度为：60℃，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。

Claims (2)

1.一种治疗肝胆疾病的中药，其特征是：采用如下组合的中药原料配方：酒大黄60-120g，绿豆260-340g，猪胆粉20-40g，栀子10-20g，郁金5-10g。

2.按照权利要求1所述的一种治疗肝胆疾病中药的制备方法，其特征是：将中药原料配方中的酒大黄、绿豆、猪胆粉按照质量比例准备好后粉碎为80-100目的药粉备用；在配方含量中取得质量百分比为50％的郁金粉碎为80-100目的药粉备用；取配方中栀子及剩余质量百分比50％的郁金，加水煎煮两次，第一次加水8倍量煎煮2小时，滤过，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，滤过，合并两次滤液，将滤液浓缩成浸膏(60℃测定比重为1.20)，将浸膏与前述粉碎药材直接搅拌混合，对搅拌混合后的药物采用干燥箱进行干燥处理，干燥温度为：60℃，干燥后的药粉装胶囊既为成品药。